Analgésicos Opióides e seus antagonistas

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Analgésicos Opióides e seus antagonistas
· Aspetos Históricos 
· Opiáceos: são estraídos da Papaver somniferum (papoula), ou produto de semi-síntese, acesso de purificação,natural (morfina, codeína, papaverina, heroína). 
· Opióides: origem sintética (fentanil, meperidina, metadona, pentazocina, propoxifeno). 
· Theopharastus (300 a.C.) faz a primeira citação da seiva extraída da papoula com fins medicamentosos. 
· Médicos árabes utilizavam o ópio para tratamento da diarreia; medicamento de efeito central para tratar a diarréia. 
· Paracelsus (1493-1541) foi responsável pela introdução do ópio na Europa.
· Sydenhan (1680) escreve: “dentre os remédios que Deus quis dar ao homem para alívio de seus sofrimentos, nenhum é tão universal, tão eficaz quanto o ópio”. 
· A “Tintura de láudano” ocasionou o desenvolvimento de dependência em grande número de pessoas a Grã-Bretanha.
· Em 1898 a Bayer lança a Heroína como um novo analgésico. 
· Introdução 
· Fármacos utilizados para o controle da dor
· Divididos em 4 principais categorias:
· Analgésicos Opióides: Atuação no SNC. Mais eficaz para o controle da dor clínica. 
· Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES): Atuação central e periférica. Diclofenaco de sódio, diclofenaco de potássio, nimesulida. Inibem o metabolismo do ácido araquidônico pela cicloxigenase da produção das costoxiclinas e prostoglandinas pró-inflamatórias, mas também inibe a produção costoxiclinas que são fisiológicas, por exemplo, indução na produção de muco pelas células epiteliais do estômago (sem proteção). Ótimo para dores leves e moderadas. Pessoas que usa a longo prazo desenvolvem gastrite ou úlcera. 
· Anestésicos Locais: Atuação periférica. Bloqueador de canal de sódio, não tendo potencial de ação. Usados para controle da dor. Anestesia odontológica. Utilizado na aplicação de cirurgia maior.
· Diversos fármacos de ação central:
· Antidepressivos: Amitriptilina (enxaqueca e dor neuropática). Tricíclico: bloqueador da recapataçaõ de noradrenalina e serotonina, atua na via descendente da via modulatória da dor.
· Fármacos para dores específicas: 
· Carbamazepina (Neuralgia do Trigêmio), dor neuropática. 
· Ergotaminas (Enxaqueca)
· Outros fármacos: topiramato (anti convulsivante), rispiridona (anti pscicótico) – fármacos que são utilizados como analgésicos. Diversos medicamentos são utilizados como analgésicos mas não são da classe dos analgésicos, como: gabapentina(utilizado na cirurgia de coluna), tiagabina, pregabalina (agonistas gabaergic). 
· Vias Nociceptivas Mecanismo da Dor
· O estímulo da dor vai ativar receptores polimodais, que são ligadas as fibras C (que são do tipo de condução lenta, devido não possuírem bainha de mielina), a ativação dessas fibras vai produzir uma liberação de neuropeptídios produzindo um processo inflamatório com a liberação de mediadores pró inflamatórios, como: bradicininas, serotonina, prostaglandina, histamina, tromboxano, substância P; que vão produzir aqueles sinais cardinais da inflamação (rubor, calor, dor, tumor, perda de função).
· A bradicinina e a histamina produzem uma vasodilatação, calor devido ao aumento da permeabilidade vascular (aumenta a circulação no local para produzir calor); edema devido ao aumento da permeabilidade vascular; dor devido a liberação das prostaglandinas e serotonina e substância P que são noceptinas, ativam os receptores nociceptores provocando uma facilitação do estímulo da dor. 
· Aquele estímulo vai ganhar, ter uma maior magnitude, produzindo uma despolarização neuronal, no neurônio sensitivo secundário que vai decursar (cruzar) na medula espinhal do lado contralateral até chegar no córtex do lado sensorial. 
· Estratégias para bloquear a despolarização neuronal: 
· Utilização dos anestésicos locais, com função de bloquear o potencial de ação devido o bloqueio de canais de sódio. Ocorre despolarização devido a abertura dos canais de sódio para desencadear o potencial de ação, bloqueando o canal de sódio, bloqueia o potencial de ação do neurônio sensitivo secundário ou primário que vai bloquear a dor. 
· Os analgésicos opióides diminuem a despolarização neuronal porque atuam no neurônio sensitivo primário (quando faz sinapse com o neurônio sensitivo secundário) bloqueando canais de cálcio no neurônio pré-sináptico e abrindo canais de potássio; dessa forma bloqueia a liberação dos neurotransmissores glutamato e vai hiperpolarizar o neurônio sensitivo secundário dificultando a passagem do sinal da dor até chegar no córtex sensorial 
· As encefalinas são liberadas para o controle da dor. As beta endorfinas vão ativar receptores MI bloqueando a despolarização neuronal. 
· O GABA (antagonistas gabaergic) vão ativar receptores de GABA A que vão abrir canais de cloreto, hiperpolarizando o pós sináptico, ou GABA B que abre o canal de potássio que hiperpolariza a célula devido a saída da carga positiva. 
· Quando se tem uma lesão periférica, com um objeto pontiagudo fura sua pele, vai ter a liberação desses mediadores pró inflamatórios: prostaglandinas, prostaciclinas; que vai ativar as fibras C, liberando a ação de substância P e do (CGRP) peptídio relacionado ao gene da calcitonina que vão ativar os mastócitos, liberando a histamina, a serotonina, a heparina produzindo vasodilatação com efeito anticoagulante aumentando a permeabilidade vascular e as fibras C (fibra A delta) leva informação até o corno dorsal da medula espinhal. 
· Fibra C: dor crônica
· Fibra A delta: dor aguda 
· As fibras nociceptivas vai fazer sinapse com o neurônio sensitivo secundário que vai cruzar para o lado contralateral da medula espinhal fazendo sinapses em diversos níveis da formação reticular, estrutura de tronco, substância cinzenta, tálamo até chegar no córtex somático sensorial onde percebe a dor daquele local onde está representado o local da lesão. 
· Mecanismo da Dor – Nocicepção 
· Ativação dos receptores polimodais periféricos: conectadas as fibras C (nocicepção amielinizadas) conduz a informação em uma velocidade baixa (0,25 m/s a 0,5m/s); são sensíveis a diversos estímulos distintos, como receptores CISA (sensível ao pH baixo, ácido) receptores P2X e P2Y (sensível ao ADP) receptores B1 e B2 (sensível as cininas)
· Mecanosseptores: produz a transdução do impulso mecânico, mas aumentando a magnitude do estímulo percebe-se a dor; devido desencadeamento de potenciais receptores dos nociceptores.
· Estímulos térmicos: percebidos pelos TRPV1 e TRPV2 (especializados em perceber temperatura). Acima de 42º não se percebe temperatura, sente apenas na forma de dor. Estimulados e ligados a fibra C que leva dor crônica para o corno dorsal da medula espinhal junto com as fibras A delta mielinizadas que conduz dor aguda, fazendo com que se perceba a dor. 
· Mecanismo de percepção do sinal da dor: estímulo periférico no neurônio sensitivo primário que é despolarizado no neurônio pseudounipolar vai fazer sinapse com neurônio sensitivo secundário no corno dorsal da medula espinhal, cruzando para o lado contralateral passa pelo menisco medial fazendo sinapse com as estruturas de tronco, sobe faz sinapse com o tálamo indo para o córtex somátosensorial. 
· Sinapse do corno dorsal da medula espinhal (imagem 2): terminal central do neurônio sensitivo primário e o neurônio do dendrito sensitivo secundário. Chega potencial de ação, abre canais de cálcio de voltagem dependendo, entrando um pouco de cálcio nas células, o mesmo sinaliza para as vesículas se fundirem na membrana do axônio liberando os neurotransmissores. O glutamato vai ativar os receptores glutamatérgicos ligados diretamente a canais iônicos (receptores ionotróficos) que produz despolarização pós-sináptica levando o sinal da dor.
· Glutamato ativa receptor metabrotópico que produz resposta modulatória, lenta da dor, facilitação da percepção da dor. 
· Neuropeptídios CGRP e substância P ativa seus receptores (CGRP-R) e (NK1) que tem ação modulatória da percepção da dor. 
· Modulação da Dor – Vias Descendentes
· Ativa a dor forte, desinibe a via mesencefálica (modula a via dador), bloqueia o portal da dor na substancia gelatinosa, essa via fica inibida (normalmente), e quando tem ativação da liberação por encefalinas ou opioides endógenos, beta endorfina, ou liberação endorfina seterominérgica e dopaminérgica, vai inibir o neurônio inibitório que tem tônus ativo, interneurônio gabaergic, que inibe essa via. 
· Essa ativação vai desinibir a via modulatória da dor, liberando epitidios opioides endógenos na sinapse entre o neurônio sensitivo primário e secundário. 
· Quando ocorrer, a ativação dos receptores MI (neurônio pré-sináptico), ligado a proteína G inibitória, que inibe o canal de cálcio bloqueando-o.
· Liberação de encefalinas ativa o receptor gaba B que inibe o canal de cálcio. 
· Adrenalina se liga nos receptores alfa 2 (receptor inibitório), inibe o canal de cálcio. 
· Bloqueando o canal de cálcio, na hora que chegar o potencial de ação não entra cálcio, não tendo sinalização para as vesículas se fundirem consequentemente não tem liberação do neurônio transmissor na fenda sináptica, não tendo ativação dos receptores etamatergicos, e nem a despolarização da célula 
· O agonista MI, opioide endógeno ativa o receptor MI no neurônio pós-sináptico. 
· Gaba ativa receptor GABA B, e adrenalina ativa receptor Alfa 2 no neurônio pós-sináptico; que estão ligados a canais iônicos que conduz potássio (ativando-os), o potássio sai e fica difícil de ser estimulado. 
· Inibe o neurônio pré-sináptico, pois os neurotransmissores não são liberados, assim hiporpolarizando o neurônio pós-sináptico, assim o limiar da dor fica mais alto, não chegando no córtex. 
 
· A lesão dos tecidos vai liberar no local fatores ativos (PG,BK,K) assim vai ativar a sensibilização persistente das fibras alfa delta/C, depois ativa as vias ascendentes fazendo a facilitação espinal, depois ocorre uma ativação exagerada para determinado estímulo causando dor persistente + hiperalgesia. 
· A desinibição da via que modula a dor: os receptores opioides vão inibir os receptores gabaergic, que estava inibindo a via da dor, essa inibição do neurônio inibitório vai promover uma desinibição aumentando a saída descendente da via modulatória da dor de origem no mesencéfalo. Assim o neurônio faz sinapse com o neurônio associativo que vai inibir o portal da dor na substância gelatinosa. Devido a ativação dos receptores MI vai bloquear os canais de cálcio nos neurônios pré-sináptico e ativa canal de potássio no neurônio pós-sináptico (2ª ordem); não tendo desencadeamento no potencial de ação que iria levar o estimulo da dor para o córtex somático sensorial. 
· Conceitos importantes
· Hiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estimulo nocivo (Prostaglandinas, Histamina, Substância P, Bradicinina). Correção com a neuroplasticidades talâmica. “inflamação Neurogênica”.
· Alodinia: dor evocada por estímulos não-nocivos. Queimadura por exposição ao sol. 
· Há um componente emocional (“angústia da dor”) envolvido na sensibilidade dolorosa – há interações com o giro do cíngulo distinto do córtex somatossensorial.
· Dor neuropática: é caracterizada por uma sensação dolorosa contínua, crônica e intensa sem qualquer relação com lesões teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Múltipla. 
· Analgesia: supressão do dor por mecanismos intrínsecos ou extrínsecos (farmacológicos). Diminuição da suspensão da dor. 
· Analgésicos Opióides
· O termo opioide aplica-se a qualquer droga (intrínseca ou extrínseca) semelhante à Morfina; que estimula os receptores MI (principal receptor relacionado com efeito clínico dos opioides), assim como os efeitos adversos. 
· Receptores opioides
· Analgesia 
· Supramedular: receptor MI
· Medular: receptor MI, delta e kapa.
· Efeito adversos fortes
· Depressão respiratória: MI, delta. Principal: mata por esse efeito adverso. Fica cianótico, overdose por parada respiratória. 
· Redução da motilidade gastrointestinal: receptor MI, delta e kapa. Constipação, ingestão. Aumenta do tônus do esfíncter anal, aumentando a absorção do medicamento no duodeno
· Miose: receptor MI. Constrição capilar (pupila pequena)
· Moduladores da dopamina e ACh – gratificação. Maioria dos agonistas opioides utilizados clinicamentee descritos a seguir é relativamente seletiva para os receptores MORs. Esses fármacos produzem analgesia, alteram o humor e o comportamento de busca de gratificação e afetam as funções respiratórias, cardiovasculares, GI e neuroendócrinas.
· Fármacos opioides
· Análogos da Morfina
· Morfina: não é tão lipossolúvel, não é tão absorvida pelo trato gastrointestinal. Usada de forma parenteral (endovenosa ou outra forma). Efeito colateral: choque por diminuição da PA. Rubor no tórax e rosto. Liberação de Histamina pela morfina: vasodilatação arterial e periférica(venosa). Agrava o quadro de hipotensão. Edema agudo de pulmão (ajuda), devido diminuição do précardio.
· Hidromorfina: + lipossolúvel 
· Diamorfina (Heroína): + rápida absorvida, lipossolúvel, efeito mais rápido, causa dependência 
· Codeína: fraco, agonista parcial. Efeito bom na clínica, pois quando metabolizada (10%) vira morfina
· Derivados Sintéticos
· Meperidina ou Petidina (dor intensa – via IV): pouco utilizada na clínica, pois produz metabólico toxico, (normiperidina) ação que causa convulsão. Utilizada no trabalho de parto em grávidas. 
· Tramadol (bloqueio da recaptação da Ser e NE): analgésico fraco do receptor MI, mas produz efeito analgésico bom, controla a dor clínica. Atua na via descendente da modulação da dor, bloqueando a percepção da dor. Causa menos dependência. 
· Metadona (ação + prolongada): utilizada para pacientes dependentes de heroína e morfina, processo de desintoxicação. Pode causar dependência se não for controlada. 
· Fentanil (dor intensa – via IV): 100x mais potente que a morfina, mas efeito + rápido que a morfina. Absorção boa (regular), lipossolúvel. Utilizado intraoperatório mas tem que ser monitorado pelo anestesista, pois pode produzir depressão respiratória. 
· Etorfina (semelhante à morfina – Medicina veterinária)
· Antagonistas Opióides (intoxicação)
· Naloxona: 1 hora
· Naltrexona: 10-12 horas. utilizados para dependência de droga (álcool)
· Opióides Endógenos
· Peptídios Endógenos 
· Nosso organismo produz e libera eles, que ativa os receptores MI, em que cabe em diversos locais do nosso organismo. Receptores MI influência diversos sistemas nossos (respiratório, endócrino, via da dor, via modulatória da dor e de gratificação: sensação de bem estar) 
· Pré-pré-ópio melanocortina (POMC)
· Pré-pró-dinorfina: ativa receptores ORL
· Pré-pró-encefalina
· Beta-endorfina
· Opioides 
· Absorção 
· TGI – a codeína é bem absorvida (previsível), utilizada via oral; a morfina é erradica (não muito previsível), lipossolúvel, mais hidrossolúvel que a codeína, absorção varia muito de paciente, utilizar de forma parenteral, quase não utiliza via oral. Tem absorção lenta (pka: 9,85). Pico plasmático V.O, aproximadamente 2h. Doses toxicas (alta) de morfina podem produzir espasmo do piloro e diminuir o peristaltismo intestinal, aumentando a absorção e retardando o pico plasmático.
· Pela via intramuscular, subcutânea e transdérmica, são também absorvidos, tanto morfina como outras. 
· Distribuição
· Tecidos parenquimatosos (rim, pulmão, fígado e baço, por exemplo)
· Posteriormente depositado em musculatura esquelética; 
· Passa facilmente a barreira hemato-encefálica (HE) e placentária (pode acumular no bebê, devido maior porcentagem do fármaco que vai passar pela barreira HE)
· Em um indivíduo com 10mg/70kg de morfina possibilitam detecção por 48h no sangue. 
· Eliminação (Biotransformação e Excreção)
· Morfina
· Metabolizada pelo citocromo e450 52D6, conjugada, nas hidroxilas, com ácido glicurônico e na posição 3 e 6 com o sulfato.
· 90% excretados nas primeiras 24h. Frações observáveis na urina até 48h após administração. 7 a 10% nas fezes (metabolizada pelo fígado e eliminados na bile).
· Heroína
· Biotransformada 6-monoacetilmorfina e, posteriormente, metabolizada a morfina. Terá efeito prolongado emais potente quando se transforma em morfina, do que ingerir a morfina. Tempo 1/2 da 6-monoacetil morfina = 30-40min em dependentes. 
· Também excretada no leite materno (não pode usar opióde na fase de amamentação, pois pode intoxicar o recém-nascido).
· Efeitos da morfina
· Analgesia muito potente com redução do fator emocional da dor.
· Euforia e bem estar: causa dependência do paciente. 
· Sedação.
· “Orgasmo abdominal” se administrada dose alta via IV.
· Depressão respiratória: efeito tóxico principal.
· Supressão da tosse, juntamente com depressão respiratória pode causar o enfartamento dos alvéolos (atelectasia).
· Náuseas e Vômitos (Área postrema do assoalho do IV ventrículo). 
· Constrição pupilar: miose (importante para o diagnóstico de intoxicação por heroína/morfina).
· Constipação: efeito adverso 
· Outros: hipotensão, bronco constrição, urticárias e prurido – substância “histamina”, não utiliza em paciente que sofreu acidente e está com perda de sangue (volemia). 
· Efeitos de tolerância, Dependência Física-Psicológica e Adicção são devido a ativação da área do núcleo accumbens, aumento de liberação de dopamina no núcleo accumbens; acontece devido a ativação dos receptores opióides interneurônios gabaergic que constantemente inibe essa via do parado ventral, vão ser inibidos esse gabaergic aumentando a liberação de dopamina nessa região, tendo ativação no centro de gratificação que vai produzir euforia no paciente, causando dependência e efeitos de abstinência.
· Síndromes de Abstinência muito graves.
· Abstinência aos Opióides
· 8h a 12h = sudorese, lacrimejamento, rinorreia
· 13h a 20h = calafrios, pelos eriçados, sono intermitente, nervosismo e ansiedade, tremores
· Após 24h = intensificação dos efeitos anteriores, contrações musculares, midríase, náuseas e vômitos, cólica intestinal e diarréia, anorexia, insônia e aceleração do pulso.
· Morte por colapso cardíaco e/ou desidratação.
· Antagonistas Opióides
· Utilizados no quadro de intoxicação ao opioide. Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP
· Reverte depressão respiratória, mas aumenta a dor clínica do paciente 
· Naloxonareverte muito rapidamente a analgesia e depressão respiratória opióide.
· Na 2ª etapa utiliza-se, por exemplo, tilex (paracetamol + codeína): utilizado para pós-operatório, máximo 10 dias.
· Perguntas sobre Opióides
1. Quais são as indicações terapêuticas dos opioides/opiáceos? Principal efeito analgésico, paciente de dor moderada/grave de forma aguda, controle da diarreia, edema agudo de pulmão, infarto.
2. Os opioides/opiáceos têm eficácia no tratamento da dor crônica? Sim, mas depende, pois, pode causar dependência, efeito tóxico, assim teve que trocando os medicamentos, por exemplo, rotatividade dos medicamentos (morfina por metadona e depois por outro).
3. Como agem os opiáceos/opioides? Despolarização neuronal – ativando as vias descendentes das vias modulatórias da dor
4. Quais são os sinais e sintomas de intoxicação aguda/abuso por opioides e como manejá-los? Depressão respiratória, miose, sedação, tratamento: utiliza antagonista, naloxona.
5. Quais são os sinais e sintomas da síndrome de dependência e de abstinência de opioides e como iniciar o tratamento? Sudorese, midríase, diarreia, agitação excessiva, ansiedade, desregulação da respiração. Tratamento: utiliza a metadona (ação prolongada), bupremorfina (agonista parcial)
6. Quais são as complicações mais graves relacionadas ao uso de opioides? Explique: observar a depressão respiratória, e depois vasodilatação, diminuição da PA e contração do coração causando uma PCR (parada cardiorrespiratória) 
7. Existem repercussões do uso de opioides na gravidez e no recém-nascido? Sim, se a mãe utilizar opioides, heroína, o bebê nasce com intoxicação, e dependência, assim sofrendo um processo de desintoxicação.