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Artrite Reumatoide A AR é uma doença autoimune, sistêmica e crônica, caracterizada pela sinovite periférica e por diversas manifestações extra-articulares. Seu curso é tipicamente intermitente, marcado por períodos de remissão e atividade, mas sempre seguindo um processo contínuo de lesão tecidual e se não tratada adequadamente, pode evoluir com deformidades. Fatores de risco Parentes de 1º grau portador de AR Mutações nos alelos DR1 e DR4 do HLA Gêmeos monozigóticos e dizigóticos Sexo ♀ (Remissão espontânea na gestação) Tabagismo Epstein Barr, Parvovírus B19 e produtos bacterianos Fisiopatologia Trata-se de uma hipersensibilidade IV relacionada a citrulinação de peptídeos – gerados por fatores ambientais como o tabagismo e agentes infecciosos – causando a perda da tolerância por parte das células B e T; tal resposta imune aos peptídeos citrulinados pode preceder em anos o aparecimento dos sintomas da AR. Quando alcança a articulação, os linfócitos T produzem gama interferona que estimula os fibroblasto e macrófagos a produzir diversas citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-ALFA, IL-6, PGE2 e metaloproteinases). TNF-alfa→ Ativação de células inflamatórias e endoteliais Apresentação de antígenos Aumenta a toxicidade de linfócitos Produção de colegenase e metaloproteinas IL-1→ Coestimulação dos linfócitos e ativação dos macrófagos Produção de prostaglandinas Produção de colegenase e metaloproteinas IL-6→ Proliferação de linfócitos T e diferenciação de B Síntese de proteínas de fase aguda Gamainterferona→ Ativação de células inflamatórias Como resultado temos um processo inflamatório que pode se perpetuar formando congestão, edema, exudação e hiperplasia das células sinoviais. As metaloproteínas e colagenases inibem a síntese de novas moléculas da matriz e estimulam osteoclastos, promovendo a desmineralização óssea por reabsorção. A sinóvia, com o tempo, se espessa e avança para o espaço articular, invadindo a cartilagem e o osso, formando o pannus uma espécie de “manto” que recobre as estruturas intra-articulares e que, por estar cronicamente inflamado, lesa por contiguidade os tecidos vizinhos, no caso a cartilagem articular e o tecido ósseo subjacente. A destruição final da cartilagem, dos ossos, dos ligamentos e dos tendões resulta, entre outros fatores, da produção local de enzimas proteolíticas, como é o caso da colagenase secretada na interface entre o pannus e a cartilagem. Uma vez iniciada, a resposta autoimune não desaparece, devido a migração constante de T CD4+ para a articulação; tal dependência é tão simbólica que na AIDS, quando a depleção de linfócitos, temos a regressão da doença. Os linfócitos B começam a produzir uma série de autoanticorpos, dentre eles o fator reumatóide (que reconhece a porção Fc de anticorpos do tipo IgG, formando imunocomplexos) e o anti-CCP (se liga a peptídeos citrulinados cíclicos). O fator reumatóide não é patognomonico da AR e mesmo quando negativo, não exclui AR. Contudo, a positividade do FR em indivíduos com quadro clínico sugestivo fortalece o diagnóstico de AR, além de possuir valor prognóstico: existe correlação direta entre os títulos de fator reumatoide e a presença de manifestações extra-articulares (nódulos subcutâneos, vasculite necrosante, síndrome de Felty). De fato, a doença “soropositiva” tende a ser mais agressiva do que a “soronegativa”. Valores de referência do fator reumatóide Método: Prova do látex Título até 1/20 Método: Reação de Waaler-Rose Título até 1/16 Método: Nefelometria 0-29 Ul/ml→ não reagente 30-79 Ul/ml→ fracamente reagente >80 Ul/ml→ reagente O anti-CCP possui a mesma sensibilidade do FR, porém, uma elevada especificidade. Quadros iniciais de artrite indiferenciada têm chance maior de serem diagnosticados como AR na vigência de um anti-CCP+, principalmente se em altos títulos. Assim como o FR, o anti-CCP também se relaciona diretamente ao prognóstico: quanto maior seu nível sérico, mais elevada será a chance de doença agressiva, inclusive com manifestações extra-articulares. Manifestações Articulares A AR costuma se instalar de maneira insidiosa, com queixas intermitentes de dor e rigidez articular, muitas vezes acompanhadas de sintomas constitucionais, como fadiga, mal-estar, anorexia e mialgia. Com a evolução do quadro (semanas a meses), a doença geralmente assume a sua forma clássica, caracterizada por artrite simétrica de pequenas articulações das mãos e dos punhos. Podemos, então, elencar como sintomas articulares principais: ▪ Início insidioso ▪ Fadiga e fraqueza generalizada ▪ Acometimento simétrico de grandes e pequenas articulações ▪ Artralgia inflamatória ▪ Edema e espessamento articular ▪ Rigidez matinal >1 hora MMSS IFP→ Edema Desvios fixos (dedos em botoeira, pescoço de cisne e polegar em Z) Deformidades não fixas (articulações de Jaccoud) MCF→ Edema e dor na compressão (teste de squeeze) Desvio ulnar Atrofia de interósseos Punho→ Alargamento do punho Desvio radial e volar Punho em dorso de camelo Sinal de Tinel e Phallen Cotovelo→ Edema e contratura em flexão Desvio ulnar (mão em garra) e radial (mão caída) Ombros→ Cistos sinoviais MMII MTF→ Teste de squeeze com dor Subluxação plantar da cabeça dos metatarsos Alargamento do antepé Hálux em valgo Desvio lateral e subluxação dorsal dos dedos Ulceras plantares Dorsais nos dedos encurvados Tornozelo→ Eversão Joelho→ Derrame articular crônico (sinal da tecla) Frouxidão ligamentar Cisto de Baker Articulação Coxofemoral Coluna Cervical→ subluxação atlantoaxial (C1 sobre C2) ATM e Cricoaritenoides As articulações interfalangianas distais costumam ser poupadas, o que é um sinal útil para diferenciar a artrite reumatoide da osteoartrose e da artrite psoriásica Polegar em Z e Articulaçao de Jaccoud Desvio ulnar e deformidade em dorso de camelo Hálux valgo e ulceras plantares Sinal de Tecla para observação de edema por compressão patelar com percepção de flutuação patelar Teste de squeeze Mão caída (desvio radial) e mão em garra (desvio ulnar) Há subluxação atlantoaxial quando o espaço entre o processo odontoide e arco do atlas >3mm. Embora a rigidez cervical seja um sintoma comum na AR, os pct com subluxação não sentem dores no pescoço. Pode evoluir com: ▪ Tetraparesia ▪ Tetraplegia ▪ Paralisia diafragmática ▪ Compressão das arterias vertebrais ▪ Insuficiencia vertebrobasilar Manifestações cutâneas As manifestações extra-articulares são geralmente observadas em indivíduos que possuem altos títulos de fator reumatoide e anti-CCP. São manifestações cutaneas: Nódulos Subcutâneos→ Derivam de vasculites de pequenas veias, necrose fibrinoide e proliferação de fibroblastos Reflete maior atividade da doença Aparece em cotovelos, mãos, pés e calcaneo TTo com metotrexate piora a situação Nódulo + FR negativo (investigar gota tofosa) Eritema Palmar Infartos Acastanhados Distais Vasculite cutanea leucocitoclástica Vasculite Necrosante Manifestações oftalmológicas Síndrome de Sjögren→ lesão córnea+xerostomia + aumento parótida Episclerite→ Eritema e dor no olho (sem secreção) Escleromalácea Perfurante→ Dor+redução de acuidade visual Visualização da corazul da coroide Escleromalácea perfurante Manifestações pulmonares Derrame Pleural→ Mais comum entre, sendo pouco volumoso Exsudativo (aumento de LDH e proteínas) Complemento está baixo (embora normal no soro). A contagem de leucócitos <5.000. FR+ Níveis de glicose acentuadamente reduzidos. Nódulos Reumatoides no Parênquima→ Infectam formando cavidades Rompe para a cavidade pleural (pneumotorax ou fistula) Sofrem calcificações Cavitação e Pneumotórax Fibrose Intersticial Difusa com Pneumonite Bronquiolite Constrictiva BOOP (mau prognóstico) Síndrome de Caplan→ Nodulo pulmonares + pneumoconiose O encontro de um nódulo pulmonar isolado, no paciente com AR, sempre deve levar à suspeita de câncer de pulmão. Manifestações cardiacas Pericardite (Derrame/Tamponamento) → ↑ proteinas e LDH ↓ glicose e complemento FR + IAM por Vasculite das Coronárias Nódulos Reumatoides no Miocárdio Distúrbios de Condução Manifestações neurológicas Nódulos Reumatoides nas Meninges Síndrome do Túnel do Carpo/ Tarso Neuropatia Cervical (subluxação AA) Vasculite da Vasa Nervorum com Mononeurite Múltipla Vasculite Cerebral Manifestações renais Nefropatia Membranosa associada à AR Nefropatia associada a Medicamentos usados para a AR Glomerulonefrite (principalmente mesangial) Amiloidose Diagnóstico O diagnóstico é feito na associação da avaliação clínica, laboratoriais e radiograficos, utilizando os critérios classificatórios do AR 2010, quando o resultado de A-D é ≥ 6; no entanto, mesmo quando não cumpre com os critérios, o resultado pode ser de um falso negativo para uma doença ainda precoce. CRITÉRIOS ACR-EULAR PARA ARTRITE REUMATOIDE (2010) A) Envolvimento articular 1 grande articulação (quadril, ombro, joelho, cotovelo, tornozelo) 0 2-10 grandes articulações 1 1-3 pequenas articulações 2 4-10 pequenas articulações 3 >10 articulações (≥1 pequena) 5 B) Sorologia FR negativo + ACPA negativo 0 RF ou ACPA positivo (titulos baixos) 2 FR ou ACPA positivo titulos altos 3 C) Reagentes da fase aguda VSH e proteina C normais 0 VSH ou proteina C altos 1 D) Duração de sintomas <6 semanas 0 >6 semanas 1 VSH+PCR→ Quando altos indicam doença ativa Tendem a diminuir no tratamento Pior prognóstico se altos no início da doença Serve de prova de atividade inflamatória FR→ Não é patognomonico de AR Aumenta nas doenças agressivas e sintomas extra-articulares É um anticorpo do tipo IgA, IgG e IgM ANTI-CCP→ Anticorpo produzido na membrana sinovial inflamada Mais sensível do que FR Assinala doença agressiva Está positivo mesmo sob FR negativo Avaliação radiográfica A radiografia ajuda a estimar a extensão da doença, monitorar o efeito do tratamento e a avaliar a necessidade de cirurgia em casos selecionados. Perceba que o exame radiográfico não faz mais parte dos critérios de classificação. ▪ Aumento de partes moles e derrame articular. ▪ Osteopenia justarticular. ▪ Destruição da cartilagem, diminuição do espaço articular e cistos subcondrais. ▪ Erosões ósseas marginais. ▪ Anquiloses e subluxações. Tratamento DARMDs Convencionais Apresentam em comum a propriedade de atrasar ou evitar a progressão das lesões estruturais induzidas pela AR. A 1ª opção é o Metotrexate (MTX). ▪ Metotrexate ▪ Leflunomida. ▪ Cloroquina e Hidroxicloroquina. ▪ Sulfassalazina. ▪ Sais de ouro, D-penicilamina e minociclina. As DARMDs convencionais possuem efeitos anti-inflamatórios e analgésicos diretos mínimos, e demoram de 6-12 semanas para alcançar seu benefício terapêutico, justificando o uso concomitante de AINEs ou glicocorticoides para alívio imediato dos sintomas. A melhora clínica com essas drogas, observada em até 2/3 dos pacientes, geralmente se acompanhada de melhora sorológica e radiológica. DARMDs Biológicas São proteínas recombinantes (sintetizadas por engenharia genética), capazes de neutralizar citocinas solúveis específicas ou seus receptores. Os agentes anti-TNF-alfa foram os primeiros biológicos aprovados para uso clínico. Atualmente, também de bloqueadores do receptor de IL-1, bloqueadores do receptor de IL-6, análogos do CTLA-4 (inibidor de linfó citos T) e neutralizadores do CD 20 (marcador de superfície de linfócitos B). ▪ Infliximab (Remicade) anti-TNF-alfa ▪ Adalimumab (Humira) anti-TNF-alfa ▪ Golimumab (Simponi) anti-TNF-alfa ▪ Anakinra (Kineret) Bloqueador de IL-1 ▪ Tocilizumab (Actemra) Bloqueadro IL-6 ▪ Abatacept (Orencia) Inibidor CTLA4 ▪ Rituximab (Mabthera) Neutralizador CD2
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