Antihipertensivos na gravidez

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Anti-hipertensivos na gravidez
 HAS:
-Condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (sistólica e/ou diastólica) associado à alterações funcionais e/ou estruturais em órgãos-alvo
- Principais alterações que a HAS provoca: insuficiência cardíaca, hipertrofia, aneurisma, AVE, insuficiência renal
A PA depende do débito cardíaco(DC) e da resistência vascular periférica (RVP).
· RVP tem intervenção direta do SNS, reguladores circulantes (como catecolaminas) e reguladores locais (O2, NO, prostaciclina...)
· Débito cardíaco depende da FC e do volume sistólico
Regulação da pressão arterial
Função cardíaca hipertensão baseada na bomba (DC)
Função vascular hipertensão baseada na resistência vascular (RVP)
Função renal hipertensão baseada no volume (DC e RVP)
Função neuroendócrina regulação central
	*Fatores que levam nosso corpo a aumentar a PA:
- PA pode ser regulada através do volume sanguíneo através do SNA, provocando vasoconstrição ou vasodilatação (curto prazo), SRAA (longo prazo)
- Curto prazo: a queda da PA ativa o SNS aumenta a FC e força de contração (aumenta DC) e aumenta a vasoconstrição (aumenta a RVP)
- Intermediário: diminuição da qtd de sg que chega ao rim estimula a liberação de renina forma angiotensina II ativa o SNS e provoca vasoconstrição
- Longo prazo: secreta aldosterona que aumenta a reabsorção de sódio e água
- Fármacos que podem atuar: diuréticos (inibe a retenção de sódio e água), iECA e BRA (inibe a formação de angiotensina II), vasodilatadores (inibe vasoconstrição), beta-bloqueadores (inibe o aumento da FC e da força de contração), bloqueadores dos canais de cálcio (inibe vasoconstrição)
 Classificação:
Primária, essencial ou idiopática: 90% dos pacientes com HAS
· Não se caracteriza a etiologia, sendo dependentes de:
· Fator hereditário
· Fatores ambientais e dietéticos
· Obesidade
· Idade
Secundária: 10% dos pacientes com HAS
· Etiologia conhecida:
· Doenças renais (feocromocitoma), endócrinas (corticoterapia crônica, síndrome de Cushing, enfermidades da tireoide)
· Medicamentos (anticoncepcionais, AINES, anti-histamínicos, ADT, corticoides, vasoconstritores nasais, iMAO, anorexígenos, cafeína)
· Doença hipertensiva específica na gestação (DHEG)
	Doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG):
PAS > 140 mmHg (ou aumento acima de 30 mmHg)
PAD > 90 mmHg (acima de 15 mmHg)
· É a segunda causa de morte materna no mundo (20-25%)
· Brasil: incidência de 1,5% de PE e 0,6% de EC
· Países desenvolvidos: 0,2% de PE e 0,8% de EC
· Países subdesenvolvidos: 8,1% de PE e 22% de EC
Todo óbito feminino ocorrido durante a gravidez, ou até 42 dias do término da mesma, por causas relacionadas ou agravadas pela gravidez, porém não acarretada por causas acidentais ou incidentais considerado decorrente da DHEG
	*Classificação:
Hipertensão arterial crônica (HC): 
· diagnóstico de hipertensão antes da gravidez ou até 20ª semana de gestação
Pré-eclâmpsia (PE)/eclâmpsia (EC)
· PE hipertensão se desenvolve após a 20ª semana de gestação, acompanhada de presença de proteinúria
· Na ausência de proteinúria, o diagnóstico pode ser baseado na presença de cefaleia, turvação ou escotoma visuais, dor abdominal, plaquetopenia, elevação das enzimas hepáticas (HELLP)
· PE de início precoce: ocorre até a 34ª semana de gestação. 5-2-% dos casos. Pior prognóstico.
· PE tardia: ocorre após a 34ª semana de gestação.
· EC hipertensão acompanhada de convulsão, geralmente tônico-clônico.
· Sintomas premonitórios, cefaleia persistente, visão borrada, fotofobia, dor abdominal
HC + PE sobreposta
· Hipertensão agravada durante a gestação pela presença de proteinúria após a 20ª semana de gestação
Hipertensão arterial gestacional (HG)
· Hipertensão que se desenvolve após a 20ª semana de gravidez, mas não acompanhada de proteinúria.
· Classificada como transitória pois normaliza nas primeiras semanas de puerpério.
Se a mulher grávida está com PA > 140/90 mmHg e com mais de 20 semanas de gestação, avalia a presença de proteinúria. Quando não tem proteinúria, considera hipertensão gestacional e se tiver proteinúria, avalia a PA e a proteinúria.
Fatores de risco
· Hipertensão pré-gravídica: 25-50% das mulheres com nefropatia hipertensiva desenvolvem DHEG sobreposta
· Antecedentes familiares de pré-eclâmpsia (herdada através do genótipo materno) ou eclampsia na primeira gestação
· Diabetes (incidência 24-56% DHEG nas formas hipertensivas do diabetes)
· Obesidade
· Paridade (predominante em primigesta)
· Idade materna (<15 anos e >35 anos)
· Gravidez múltipla
· Mulheres negras
Complicações associadas
 Complicações maternas:
· Data provável do parto
· Coagulação intravascular disseminada
· Hemorragia cerebral
· Edema pulmonar
· Insuficiência hepática
· Insuficiência renal aguda
· Síndrome de HELLP: quadro composto por hemólise, plaquetopenia e elevação das enzimas hepáticas (hemolysis, elevated enzymes, low platelet count).
Condições neonatais:
· Prematuridade
· Restrição do crescimento fetal (RCF)
· Hipóxia com lesão neurológica
· Morte perinatal (devido à má perfusão placentária)
· Risco de desenvolver precoce síndrome metabólica.
Etiologia
· Teoria da isquemia renal: distensão uterina e aumento da pressão abdominal (pela presença do feto) provoca redução do fluxo sanguíneo e reflexo vasoconstritivo renal com consequente hipertensão
· Teoria genética: maior frequência em gestantes cujas mães apresentaram a DHEG.
· Teoria prostaciclínica: redução de PGs e aumento de TXs.
· Teoria ambiental: alimentação (dieta hipoprotéica, hipersódica), associada à influência do nível socioeconômico (nutrição deficiente, maior estresse).
· Teoria da redução da perfusão útero-placentária:
· Má adaptação placentária hipoperfusão do leito placentário
· Isquemia da circulação uteroplacentária liberação de vasoativas na circulação materna e lesão do endotélio placentário (agregação plaquetária, ativação do sistema de coagulação, aumento da permeabilidade da parede do vaso e aumento da reatividade e do tônus do músculo liso vascular)
· Vasoespasmo arteriolar generalizado.
	Terapia farmacológica na DHEG
- As gestantes são proibidas de realizarem testes com fármacos por ser anti-ético, então o que se sabe sobre os fármacos usados nas gestantes são a partir de dados e acontecimentos.
- O tto para HAS na gravidez é conduzido para reduzir o risco materno e a escolha do medicamento é mais direcionada para manter a segurança diante do feto.
- A falta de estudos randomizados que possam avaliar os riscos e benefícios dos anti-hipertensivos na gestação faz com que a escolha se baseie mais na experiência pessoal e no consenso de especialistas.
- Não existe uniformidade de conduta nas sociedades nacionais e internacionais.
Classificação das drogas durante o uso no período gestacional ou na lactação ...
Categoria A: estudos controlados em mulheres não demonstram risco para o feto no 1º trimestre, sem evidências de risco nos últimos trimestres e a possibilidade de prejuízo fetal parece remota.
Categoria B: estudos animais não mostram risco fetal, mas não há estudos controlados em humanos ou estudos de reprodução animal que mostram efeitos adversos que não foram confirmados em estudos controlados humanos no 1º trimestre e não há evidência de risco nos últimos trimestres.
Categoria C: estudos animais mostram risco fetal, porém não há estudos controlados em mulheres. São usadas se o benefício justificar o potencial risco para o feto.
Categoria D: há evidência de risco fetal humano, só devem ser usadas se o benefício terapêutico sobrepuja o potencial risco para o feto, por exemplo, em uma situação ameaçadora da vida ou em doenças sérias para as quais drogas seguras não podem ser usados ou não são efetivas.
Categoria X: estudos mostram anormalidades fetais em animais e humanos e o uso da droga claramente sobrepuja qualquer benefício. São contraindicados em mulheres que estão ou podem ficar grávidas.
Terapia anti-hipertensiva em DHEG
- Principal fármaco utilizado em gestantes é a METILDOPA.
- Pode-se usartambém NIFEDIPINA (2 escolha), VERAPAMIL, PINDOLOL, METROPOLOL, LABETALOL, HIDRALAZINA.
- Na crise hipertensiva (PA > 160/110 mmHg): Hidralazina é a primeira escolha e a Nifedipina é a segunda escolha.
SIMPATICOLÍTICOS DE AÇÃO CENTRAL – METILDOPA
Categoria C
Fármaco de primeira linha para o tratamento da DHEG
· Muitos estudos
· Mais utilizada na gravidez
· Não há relatos de incidência de restrição de crescimento fetal, prematuridade, cesarianas ou morte perinatal
Apresentação em comprimidos (250-500 mg)
Mecanismo de ação: são agonistas alfa-2. No SNC tem um receptor chamado alfa-2 que está acoplado a proteína G do tipo inibitória (inibe a fosforilação) reduz a atividade neuronal.
O alfa-2 é um auto-receptor (inibitório)
Como a metildopa é um agonista alfa-2, ela se liga a ele e inibe a liberação de NE.
São simpaticolíticos de ação central agonista alfa-2
Receptor alfa-2 central (autorreceptor – Gi) inibe a liberação de NE no tronco encefálico (redução do influxo simpático central) redução do DC e RVP (efeito anti-hipertensivo)
Tirosina dopa dopamina noradrenalina
Tirosina metildopa metildopamina metil-noradrenalina (armazenada nas vesículas secretadas em lugar da NA que, ao ser liberada, ativam os receptores alfa2-adrenérgicos centrais)
Metildopa é um análogo da dopa, sofre ação da dopa descarboxilase, forma metildopamina e, através da dopamina beta-hidroxilase, ela se transforma em metil-noradrenalina. 
Ela não tem o efeito vasoconstritor da NE, mas ela vai imitar o efeito da NE.
Efeitos adversos
Distúrbios do sono, com sonhos vívidos ou pesadelos; inquietação; depressão.
Efeito indireto no sistema cardiovascular: hipotensão postural, disfunção erétil, xerostomia (boca seca), ressecamento das mucosas.
· Em virtude dos efeitos colaterais observados no SNC, os fármacos desta classe não constituem a principal opção para a monoterapia da hipertensão
· Uso limitado para hipertensão na gravidez
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO – NIFEDIPINA E VERAPRAMIL
Categoria C
Segunda classe mais prescrita no tratamento da DHEG
Seguros no tratamento da HA moderada e em emergências hipertensivas da DHEG (2ª opção)
· Não apresentam efeitos teratogênicos no primeiro trimestre da gravidez.
Apresentação em comprimidos
Principais representantes:
· Diidropiridina (Nifedipino) vasodilatadores (maior efeito sobre os os canais de cálcio dos vasos sanguíneos)
· Não-diidropiridina (Verapramil) inotrópicos e cronotrópicos negativos (maior seletividade para os músculos cardíacos)
Nifedipina tende a ser mais específica para os canais de cálcio dos vasos sanguíneos (músculo liso) e o Verapramil tem maior afinidade pelo canal de cálcio do músculo cardíaco.
Mecanismo de ação: bloqueiam os canais de cálcio tanto no musculo liso quanto no cardíaco, vai depender do grau de afinidade. 
No músculo liso, quando ocorre o potencial de ação, ou seja, quando a NA ou adrenalina está se ligando ao receptor beta, tem-se a abertura dos canais de cálcio, o cálcio entra e, no caso do músculo liso, o cálcio se liga a calmodulina, ativando a quinase da cadeia leve de miosina, que vai fosforilar essa miosina e permitir que ela se ligue a actina, promovendo a contração. Bloqueando esse canal de cálcio, não permite que haja a vasoconstrição.
No músculo cardíaco, NA ou adrenalina se ligam aos receptores, abrem os canais de cálcio que vai permitir que haja a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático.
Nome dos receptores do músculo cardíaco em que esses fármacos vão se ligar para inibir a entrada de cálcio ???
Inibem o influxo de Ca2+ pelos canais nos miócitos do músculo liso arterial e cardíacos, bem como nas células dos nodos sinoatrial e atrioventricular
Músculo liso arterial relaxamento diminui RVP
Músculo cardíaco diminui efeito cronotrópico, ionotrópico e dromotrópico diminui DC
Efeitos adversos
Mais comuns: cefaleia, rubor, tonteira e edema periférico
Sistema cardiovascular: hipotensão, bloqueio da condução A-V (bradicardia), parada cardíaca
Ações sobre músculo liso não vascular: refluxo gastroesofágico, prisão de ventre, retenção urinária, tosse, sibilos e edema pulmonar.
SIMPATICOLÍTICOS DE AÇÃO PERIFÉRICA BETA-BLOQUEADORES
Terceira linha de escolha.
Mais seguros: Pindolol e Labetalol (categoria B)
Metroprolol (categoria C)
Atenolol é contraindicado na gravidez (categoria D)
Não são fármacos de primeira escolha (com exceção do Pindolol) alta relação entre o uso e restrição no crescimento fetal.
· No primeiro trimestre de gravidez pode levar a restrição do crescimento intrauterino e no último trimestre, bradicardia fetal e neonatal.
· Não há relatos de malformação fetal.
Bloqueiam o receptor beta1 no coração. Esses receptores são acoplados a proteína G estimulatória, que ativa a adenilato-ciclase, aumenta os níveis de AMP cíclico e aumenta a proteína quinase-A, que vai fosforilar uma proteína dentro do retículo sarcoplasmático (fosfolabam), que vai bloquear a entrada de cálcio no retículo sarcoplasmático, aumentando a quantidade de cálcio no citoplasma, ligando em maior quantidade a troponina C, desloca a tropomiosina e causa a contração. Como esses fármacos bloqueiam esses receptores beta, não tem proteínas quinase, não tem fosforilação da fosfolabam (desfosforilada), a bomba (SERCA) fica ativada e o cálcio é mandado de volta para o retículo sarcoplasmático, diminuindo cálcio no citoplasma, reduzindo a taxa de contração muscular.
Antagonizam as respostas das catecolaminas (NE e Epi) mediadas pelos receptores beta-adrenérgicos.
Efeito anti-hipertensivo: bloqueio das respostas catecolaminérgicas mediadas pelos receptores beta1-adrenérgicos redução da contratilidade do miocárdio, DC e secreção de renina (indiretamente – também tem receptores nos rins), reduzindo a síntese de angiotensina II e seus efeitos vasocontritores.
· Redução tardia da RVP.
· Alteração do controle do SNS ao nível de SNC
· Alteração da sensibilidade dos barorreceptores
· Aumento da biossíntese de prostaciclínas e NO periféricos
· Bloqueio de entrada de Ca2+ e abertura dos canais de potássio.
*não reduz a PA em pacientes normotensos
Ações farmacológicas:
· Receptor beta-1:
· No coração: diminui efeito ionotrópico, cronotrópico e dromotrópico
· Células justaglomerulares: diminui a secreção de renina
· Receptor beta-2:
· Musculo liso bronquial: diminui a broncodilatação (broncoconstrição)
· Fígado: diminui a gliconeogênese e glicogenólise (hipoglicemia)
· Receptor beta-3:
· Tecido adiposo: diminui a lipólise
· Músculo esquelético: diminui a termogênese (tremor muscular)
Efeitos adversos e contra-indicações: principais efeitos adversos são causar asma e hipoglicemia
· Receptor beta-1 cardíacos contraindicados para quem usa marca passo cardíaco pacientes com desregulação sinoatrial e atrioventricular
· Receptor beta-2 no músculo liso brônquico broncoconstrição pacientes asmáticos
· Receptor beta-2 hepático e muscular prejuízo na resposta reflexa à hipoglicemia diabéticos tipo 1
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SRA
Não podem ser usados na gravidez.
Categoria X.
Fármaco contraindicados:
· Suspensão imediata tão logo a mulher deseje engravidar ou após confirmação de gravidez
· Teratogênicos, restrição do crescimento intrauterino, hipoplasia pulmonar, insuficiência renal e morte fetal ou neonatal
· Pode retornar a mediação após o parto. É permitido no aleitamento
Classes:
iECA: captropil, enalapril.
BRA (bloqueadores do receptor de angiotensina): losartan, candesartan, temisartan.
Sistema renina-angiotensina
Redução da PA diminui a pressão que chega nos rins libera renina nos rins ela converte angiotensinogênio em angiotensina angiotensina I é convertida em angiotensina II no pulmão através da ECA
A angiotensina II estimula o sistema simpático, causando vasoconstrição e estimula a liberação de aldosterona, aumentando a retenção de sódio e água, aumenta volume sanguíneo e PA.
Obs: angiotensina (1-7) é um mediador vasodilatador do sistema.
Receptores da angiotensina
AT1 R: recebe ação da angiotensina II 
· Vasoconstrição
· Reabsorção de Na+/H2O (estímulo parasecreção de aldosterona)
· Proliferação celular
· Hipertrofia/hiperplasia
· Estresse oxidativo
· Fibrose cardíaca e vascular
AT2 R: recebe ação da angiotensina II e da angiotensina (1-7)
· Vasodilatação
· Anti-proliferativo
· Anti-hipertrófico
· Anti-estresse oxidativo
· Anti-fibrótico
· Apoptótico 
MasR: recebe ação da angiotensina (1-7)
· Vasodilatação
· Diurese e natriurese
· Anti-proliferativo
· Anti-hipertrófico
· Anti-fibrótico
· Liberação de BC e NO
O próprio sistema consegue se regular:
Mecanismo de ação: 
· inibe a renina (não são usados ainda pois são muito recentes)
· inibidores da ECA (enzima conversora da angiotensina diminui angiotensina II): captopril, enalapril, lisinopril, ramipril
· bloqueadores dos receptores AT1: losartana, candesartana, telmisartana
se bloquear a ECA, reduz angiotensina II, a sinalização angiotensina II com o receptor AT1 não está acontecendo. O corpo humano, como mecanismo de feedback, estimula a secreção de renina e isso leva a aumento da síntese de angiotensina I, mas como ela não pode ser convertida em angiotensina II, essa angiotensina I pode ser convertida em angiotensina (1-7), que é vasodilatadora
para os bloqueadores de AT1: reduz a ativação do AT1, aumento da ativação do receptor AT2 e aumento da ativação do receptor MasR pela angiotensina (1-7)
Mecanismo alternativo: a ECA também atua degradando a bradicinina do nosso corpo, que é um mediador que causa vasodilatação. Se bloquear essa ECA, além de bloquear a conversão de angiotensina I em angiotensina II, aumenta as concentrações de bradicinina, que é vasodilatadora. O iECA causa vasodilatação por reduzir angiotensina II, aumentar angiotensina (1-7) e aumentar a síntese de bradicinina, que é vasodilatadora.
Obs: a angiotensina (1-7) é produzida a partir da angiotensina I.
VASODILATADORES (EM CASOS DE CRISES HIPERTENSIVAS)
Hidralazina
Primeira escolha para crises hipertensivas de urgência.
Categoria C
Não há relatos de teratogenicidade
Reservada para urgências hipertensivas na gestação (administração e.v)
Reduz a concentração intracelular de cálcio no músculo liso vascular provoca relaxamento direto do músculo liso arteriolar diminui a RVP
Nitroprussiato de sódio
Categoria C
Acúmulo de cianeto no feto
Reservado quando não há droga mais segura e pelo menos tempo possível quando muito necessário
Mecanismo de ação: estimulantes/doadores de óxido nítrico. O óxido nítrico é vasodilatador, ajudando a reduzir a RVP.
Diazóxido
Categoria C
Hipotensão materna, hipoperfusão placentária, sofrimento fetal e inibição das contrações uterinas
Controle a curto prazo da hipertensão arterial
Induz a abertura dos canais de potássio hiperpolarização celular e relaxamento do músculo liso vascular diminui a RVP
Caso a mulher venha a desenvolver pré-eclâmpsia ou eclampsia (prevenção de convulsões)
Usa primeiramente o sulfato de magnésio e caso ocorra algum tipo de intoxicação usa-se o Gluconato de cálcio 10%, que vai sequestrar esse sulfato de magnésio.
Terapia anti-hipertensiva na lactação
Podem usar iECA, bloqueadores dos canais de cálcio, vasodilatadores, beta-bloqueadores, diuréticos (que são contraindicados na gestação). Os de primeira escolha para hipertensão em estágio 1, usa-se diuréticos tiazídicos ou inibidores da iECA. fármacos seguros
Diuréticos de alça, alguns beta-bloquadores, bloqueadores dos canais de cáldio, iECA e BRA moderadamente seguros
Inibidores adrenérgicos e BRA potencialmente perigosos (não podem usar na lactação)