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DESCRIÇÃO Aspectos históricos, estrutura, nomenclatura e propriedades do benzeno e aromaticidade. A regra de Hückel e energia de ressonância. O fenômeno da hiperconjugação. Reações de substituição eletrofílica aromática: sulfonação, halogenação, nitração e reação de Friedel-Crafts. Efeitos de orientação em SEAr e de múltiplos substituintes. PROPÓSITO Conhecer o benzeno e os compostos orgânicos aromáticos, suas propriedades físico-químicas, nomenclatura e reatividade para a compreensão das reações de substituição eletrofílica aromática, importantes processos em síntese orgânica, especialmente para síntese de fármacos e seus intermediários. PREPARAÇÃO Antes de iniciar o conteúdo deste tema, tenha em mãos uma tabela periódica para entender termos específicos da área. OBJETIVOS MÓDULO 1 Compreender o conceito de aromaticidade, bem como a estrutura, a estabilidade, as propriedades físicas e a nomenclatura de arenos, do benzeno e de seus derivados MÓDULO 2 Reconhecer os princípios mecanísticos das principais reações de substituição eletrofílica em aromáticos (SEAr) do benzeno: nitração, sulfonação e halogenação MÓDULO 3 Reconhecer os princípios mecanísticos da síntese de alquilbenzenos por acilação-redução e o efeito dos substituintes na reatividade de compostos aromáticos substituídos MÓDULO 4 Descrever o efeito dos substituintes na regiosseletividade das sínteses de compostos aromáticos com múltiplos substituintes INTRODUÇÃO O estudo da química orgânica e da reatividade dos compostos orgânicos é essencial para o entendimento dos processos da vida. Os compostos orgânicos estão presentes no nosso dia a dia e vão desde os combustíveis que utilizamos, como a gasolina e o etanol, a todos os alimentos e derivados, o plástico, a celulose do papel, o nosso DNA – que traz toda a nossa essência genética –, e o fármacos. A maioria dos fármacos que atuam em alguma etapa dos processos de diagnóstico, tratamento ou cura das patologias são compostos orgânicos. Os compostos aromáticos e suas reações são fundamentais na síntese de fármacos, e aqui destacamos desde moléculas simples, como o ácido acetilsalicílico (AAS), até estruturas mais complexas, como o taxol (paclitaxel), utilizado no tratamento contra o câncer. O estudo da síntese orgânica é bastante vasto e complexo, mas precisamos buscar o entendimento de reações altamente versáteis e funcionais, como as substituições eletrofílicas aromáticas, tão empregadas nos processos de obtenção de fármacos. Fonte: Shutterstock.com Ácido acetilsalicílico (AAS). Fonte: Shutterstock.com Taxol (paclitaxel). MÓDULO 1 Compreender o conceito de aromaticidade, bem como a estrutura, a estabilidade, as propriedades físicas e a nomenclatura de arenos, do benzeno e de seus derivados O BENZENO E A AROMATICIDADE Os compostos aromáticos participam de várias aplicações na área farmacêutica, alimentícia, química, entre outros, servindo como matéria-prima na fabricação de diversos produtos. Por exemplo, o tolueno é muito usado como solvente em vernizes, tintas, adesivos, borrachas e resinas. É muito comum, quando falamos em aromáticos, já pensarmos no benzeno, mas para um composto ser um aromático ele precisa, necessariamente, ter estrutura semelhante à do benzeno? DE FATO, O ESTUDO DOS AROMÁTICOS SE INICIOU COM A IDENTIFICAÇÃO DO BENZENO, UM RESÍDUO OLEOSO ENCONTRADO NOS TANQUES DE GÁS COMPRIMIDO DA ILUMINAÇÃO PÚBLICA DE LONDRES, DESCOBERTA REALIZADA EM 1825 POR MICHAEL FARADAY. (BARBOSA, 2006.) A classificação “aromáticos” vem, de longa data, do cheiro de substâncias isoladas de resinas de plantas. Hoje, no entanto, refere-se a um grupo de compostos que vão além do benzeno, trazendo determinadas características que estudaremos a seguir. O benzeno é um dos aromáticos mais simples, formado apenas por C e H, com fórmula molecular C6H6. A fórmula estrutural do benzeno foi proposta por Friedrich August Kekulé, em 1865, de forma que os seis átomos de carbono estivessem ligados formando um anel com ligações duplas e simples alternadas. Completando a valência, cada carbono estaria ligado a um hidrogênio. Kekulé, ao continuar os estudos sobre o benzeno, identificou que todas as ligações C–C tinham o mesmo comprimento (140 pm), comprimento intermediário entre uma ligação simples C–C (153 pm) e uma ligação dupla C=C (134 pm), além disso foi identificado que os elétrons no benzeno estavam deslocalizados, e não localizados na dupla ligação, como ocorre com os alcenos. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público O Químico, Friedrich August Kekulé. Dessa forma, a estrutura do benzeno (figura 1) pode ser representada com as duplas ligações entre diferentes posições (estruturas a e b) ou pela estrutura c, com o círculo representando os seis elétrons π deslocalizados. Fonte: EnsineMe Figura 1: As ligações do benzeno e estruturas de ressonância. A estrutura do benzeno é plana, isso porque os seis átomos de carbono apresentam hibridização sp2 , o que gera ângulos de 120° – exatamente a angulação de um hexágono planar. Cada um dos carbonos do benzeno utiliza os orbitais sp2 para a ligação C–C e o orbital s para a ligação com o hidrogênio, e ainda possui um orbital p em ângulo reto ao orbital sp2 . Os seis orbitais p dos carbonos estão próximos e se sobrepõem, formando duas nuvens contínuas de elétrons, acima e abaixo do plano do anel, como pode ser observado na figura 2. Fonte: Vladesigner/Wikipedia commons/CC BY-SA 3.0 Figura 2: As ligações do benzeno e estruturas de ressonância. Note que a estrutura do benzeno pode ser representada por duas moléculas que se diferenciam apenas pela posição dos elétrons π. Porém, nenhuma delas é a representação exata do benzeno e por isso são chamadas de estruturas ou contribuintes de ressonância (figura 3). Nesses casos, a melhor representação estrutural da molécula é por meio de um híbrido de ressonância. Fonte: EnsineMe Figura 3: Benzeno e suas estruturas de ressonância. No estudo das estruturas de ressonância, utilizamos as setas que demonstram o movimento dos elétrons e facilitam o entendimento do híbrido de ressonância com a deslocalização eletrônica. Isso pode ser evidenciado não só para o benzeno, mas para muitos outros compostos que possuem elétrons deslocalizados. ATENÇÃO Além das setas que indicam a movimentação dos elétrons precisamos ficar atentos para não confundirmos as setas que indicam ressonância com as que indicam o equilíbrio de uma reação: Fonte: EnsineMe Normalmente utilizamos a representação dos contribuintes de ressonância nos estudos de mecanismos de reação para tornar mais fácil o entendimento das quebras e formações de ligação. No entanto, as estruturas de ressonância não contribuem sempre igualmente. Observe os exemplos da figura 4. Fonte: EnsineMe Figura 4: Estruturas de ressonância do ânion acetato e do 1,3-butadieno. No caso do íon acetato as duas estruturas de ressonância são energeticamente equivalentes e contribuem igualmente para o híbrido de ressonância. Mas no caso do dieno, as estruturas de ressonância que geram cargas no carbono são energeticamente desfavoráveis. Isso porque nessas estruturas encontramos uma separação de cargas (um dos carbonos fica positivo e o outro, negativo), fazendo com que a estrutura central do dieno seja a mais favorecida (mais estável) e aquela que mais contribui para o híbrido de ressonância. Em outras palavras, podemos afirmar que a maior parte do tempo esse composto se apresentará na forma do 1,3-butadieno, com as duas duplas ligações gerando uma espécie neutra. Uma substância com elétrons deslocalizados é mais estável do que com os elétrons localizados. Para entendermos melhor a estabilidade e a reatividade do benzeno, precisamos, primeiramente, compreender que todos os carbonos são igualmente reativos. Vamos comparar o benzeno com o hipotético ciclohexatrieno, a diferença entre os dois compostos está exatamente no fato de que o primeiroapresenta todos os elétrons π deslocalizados, e o segundo, os elétrons teoricamente localizados. Estudos da energia potencial desses compostos frente a uma reação de hidrogenação total para a formação do ciclohexano demonstraram que o ciclohexatrieno necessitaria de 85,8kcal/mol, enquanto o benzeno, de 49,8 kcal/mol, ou seja, o benzeno necessita de menos energia para realizar a reação (menos 36 kcal/mol do que o ciclohexatrieno). Isso nos mostra que o benzeno tem uma estrutura mais estável do que a do ciclohexatrieno. Essa diferença entre a quantidade de energia realmente liberada e aquela que seria liberada com base na proposta estrutural de Kekulé é denominada energia de ressonância ou energia de deslocalização. A figura 5 mostra a energia de ressonância do benzeno. Fonte: EnsineMe Figura 5: Energia de ressonância do benzeno. COMENTÁRIO Podemos concluir que a energia de ressonância expressa a estabilidade extra que os compostos aromáticos apresentam. E o híbrido de ressonância – que expressa a deslocalização dos elétrons – é a estrutura que representa a forma mais estável do que qualquer uma das estruturas de ressonância isoladamente. Em geral, quanto maior o número de estruturas de ressonância para um composto, mais estável ele será, porém devemos considerar a existência de estruturas de ressonância estáveis. Volte a observar a figura 4, que representa a ressonância do ânion acetato e do 1,3-butadieno. O ânion acetato tem duas estruturas de ressonância, mas igualmente estáveis. Já o 1,3-butadieno possui três estruturas de ressonância, mas duas delas pouco estáveis devido à polarização gerada nos carbonos. javascript:void(0) FIGURA 4 Fonte: EnsineMe Figura 4: Estruturas de ressonância do ânion acetato e do 1,3-butadieno. A energia de ressonância é tanto maior quanto mais equivalente forem as estruturas de ressonância. Assim, apesar de o acetato ter apenas duas estruturas de ressonância, estas são equivalentes, tornando-o mais estável do que o 1,3-butadieno, que possui três estruturas de ressonância, mas não equivalentes. COMPOSTOS AROMÁTICOS E A REGRA DE HÜCKEL Agora que entendemos que a estabilidade do benzeno vem da sua energia de ressonância, vamos estudar melhor as características dos compostos aromáticos. O benzeno foi o primeiro composto dessa classe a ser identificado e estudado. Por isso estruturas que contêm o anel benzênico são classificadas como aromáticos, como os benzenoides policíclicos representados na figura 6. Vale destacar que existem compostos aromáticos não benzênicos. javascript:void(0) AROMÁTICOS Muitos derivados do benzeno foram obtidos a partir de bálsamos de origem vegetal. Por causa dos seus odores agradáveis, esses compostos foram denominados aromáticos. Mesmo com a descoberta de outras substâncias – inodoras –derivadas do benzeno, o termo “aromático” ainda é utilizado para descrever essa classe de compostos. Fonte: EnsineMe Figura 6: Benzenoides policíclicos. Compostos aromáticos, em geral, são cíclicos e possuem elétrons π deslocalizados, formando nuvens de elétrons ininterruptas (representadas na figura 2), o que lhes confere um grau maior de estabilidade, assim como já visto para o benzeno. Além dessas características, para ser considerado aromático, o composto deve seguir um padrão de número de elétrons π conjugados denominado regra de Hückel ou 4n + 2. Segundo a regra de Hückel, um composto só pode ser considerado aromático se: o número de elétrons π conjugados no anel for par (2 ou 6 ou 10 etc.). Podemos também pensar esse padrão em termos de pares de elétrons π conjugados. Nesse caso, um composto cíclico com ligações π alternadas é considerado aromático se tiver número ímpar de par de elétrons; na série numérica de elétrons π conjugados, expressa por 4n + 2, n for um número inteiro; ele for uma molécula planar, com nuvem ininterrupta de elétrons π deslocalizados. O benzeno, por exemplo, apresenta três ligações π (três pares de elétrons π) e, consequentemente, contém seis elétrons π conjugados. Se quisermos confirmar se o benzeno é realmente um composto aromático, podemos calcular n: se n for um número inteiro, então o composto é aromático. Para o benzeno Substituindo π da equação pelo número de elétrons π do benzeno, temos: Além disso, o benzeno é uma molécula planar com nuvem ininterrupta de elétrons π deslocalizados. Logo, podemos afirmar que o benzeno é um composto aromático. Mas e os sistemas monocíclicos, com ligações duplas conjugadas que não seguem os requisitos da regra de Hückel? Como podem ser classificados? Independentemente de serem aromáticos ou não, esses compostos são classificados como anulenos. Os anulenos que não apresentam aromaticidade podem ser denominados antiaromáticos ou não aromáticos. Entenda a diferença entre eles: ANULENOS São hidrocarbonetos monocíclicos que apresentam ligações duplas conjugadas. Não aromáticos javascript:void(0) São anulenos que não apresentam a estabilidade extra conferida pela aromaticidade. Isso quer dizer que, quando comparados a seus congêneres, não mostram diferenças significativas em relação à estabilidade – têm propriedades de alcenos. Antiaromáticos São menos estáveis que os seus análogos estruturais e por isso são mais reativos. OS ANULENOS E A REGRAS DE HÜCKEL PARA AROMATICIDADE Assista ao vídeo em que a especialista explica o que são os anulenos, sua nomenclatura e os critérios para que um anuleno seja considerado um composto aromático. Vamos analisar os compostos 1,3-ciclobutadieno e 1,3,5,7-ciclooctatetraeno. Fonte: EnsineMe Figura 7: Compostos antiaromáticos e não aromáticos. O 1,3-ciclobutadieno é um polieno simples, mas extremamente instável, sendo muito mais reativo do que os seus análogos ciclobuteno e 1,3-butadieno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público Estrutura química do ciclobuteno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público Estrutura química do 1,3-butadieno. O 1,3-ciclobutadieno não é simétrico e é formado por duas ligações simples C-C e duas ligações duplas C=C. SAIBA MAIS Dessa forma, o 1,3-ciclobutadieno não apresenta estruturas de ressonância, mas sim dois isômeros em estado de equilíbrio. Possui quatro elétrons π e, em vez de atender a regra de Hückel (4n + 2), o número de elétrons π é 4n, onde n é um número inteiro. Devido a sua instabilidade, é classificado como um composto antiaromático. O 1,3,5,7-ciclooctatetraeno é um polieno cíclico que também é 4n, possui oito elétrons π, mas apresenta as características físico-químicas de um alceno, ângulos de ligação próximos a 120° e estrutura não planar. Além disso, as ligações duplas não se conjugam e estão em posição quase perpendicular umas às outras, o que lhe fornece a classificação de composto não aromático (figura 7). Apenas os polienos cíclicos conjugados que atendem a fórmula 4n + 2 serão aromáticos. Eles podem ser hidrocarbonetos (formados apenas por átomos carbono e hidrogênio) ou podem possuir heteroátomos (como, por exemplo, átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre) na cadeia cíclica. Nos casos apresentados na figura 8, os pares de elétrons do heteroátomo podem completar os seis elétrons π em ressonância necessários para que esses compostos sejam considerados aromáticos. Além disso, mantêm as principais características estruturais dos aromáticos: energia de estabilização elevada pela ocorrência da ressonância, elétrons π deslocalizados e estrutura planar. Fonte: EnsineMe Figura 8: Heterociclos aromáticos. Nas moléculas do furano, pirrol e tiofeno o par de elétrons π do heteroátomo participa da ressonância da molécula, como exemplificado na figura 9. Fonte: EnsineMe Figura 9: Aromaticidade do furano. Porém, no caso da piridina, o par de elétrons isolados do nitrogênio está em um orbital fora do plano em que se encontram os elétrons π deslocalizados (figura 10). Por isso, eles não podem ser contabilizados no cálculo da regra de Hückel. Aindaassim, trata-se de um composto aromático, já que o anel possui seis elétrons π em ressonância. Fonte: EnsineMe Figura 10: Orbitais da piridina. Outros exemplos importantes de compostos aromáticos são: Moléculas com carga que seguem a regra de Hückel, como é o caso do ânion ciclopentadienila e do cátion cicloheptatrienila (íon tropílio). Observe nas estruturas de ressonância apresentadas na figura 11 que o ânion ciclopentadienila possui seis elétrons π deslocalizados, em ressonância, sendo uma molécula planar, estável e por isso classificada como aromática. Já o cátion cicloheptatrienila, devido ao orbital vazio presente no carbocátion, permite que os seis elétrons π também estejam em ressonância, deslocalizados, gerando estabilidade adicional à molécula e caracterizando, assim, a aromaticidade do composto. Fonte: EnsineMe Figura 11: Moléculas carregadas como compostos aromáticos. ATENÇÃO Ainda que os íons ciclopentadienila e cicloheptatrienila sejam aromáticos, seus análogos neutros, os compostos ciclopentadieno e cicloheptatrieno, não apresentam aromaticidade (figuras 12 e 13). Fonte: Wikipedia commons/Domínio público Figura 12: Ionização do ciclopentadieno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público Figura 13: Cicloheptatrieno e o seu íon análogo (cátion tropílio). NOMENCLATURA DOS AROMÁTICOS DERIVADOS DE BENZENO O nome benzeno vem de ácido benzoico, composto obtido de uma resina da árvore styrax benzoin , nativa de Java e Sumatra. O composto também já recebeu os nomes de benzina e benzol. O benzeno foi obtido pelos químicos Peligot (1833) e Mitscherlich (1834) a partir da reação do ácido benzoico com óxido de cálcio (BARBOSA, 2006). Muitos dos compostos aromáticos são derivados do benzeno, sejam benzenos substituídos ou mesmo polibenzênicos. Para os compostos benzênicos a nomenclatura é obtida considerando a posição do substituinte e o prefixo do substituinte + benzeno. Veja alguns exemplos de benzenos monossubstituído: autor/shutterstock autor/shutterstock autor/shutterstock Quando analisamos os benzenos dissubstituídos identificamos três possibilidades: 1,2 quando os substituintes estão em carbono adjacentes – orto ou o -; 1,3 ou meta ou m -; e 1,4 ou para ou p -. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público Os substituintes são informados na nomenclatura sempre em ordem alfabética. Assim, o 1,2- diclorobenzeno também é chamado de orto -diclorobenzeno ou, simplesmente, o - diclorobenzeno. Figura 17: Estrutura química do orto -diclorobenzeno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público O 1,3-diclorobenzeno é também conhecido como meta -diclorobenzeno ou m -diclorobenzeno. Figura 18: Estrutura química do meta -diclorobenzeno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público O 1,4-diclorobenzeno é o mesmo composto que o para -diclorobenzeno ou p -diclorobenzeno. Figura 19: Estrutura química do para-diclorobenzeno. Fonte: Wikipedia commons/Domínio público O 1-bromo-4-metilbenzeno é o mesmo composto que o para -bromometilbenzeno ou p - bromometilbenzeno – observem a disposição em ordem alfabética dos substituintes bromo e metil. Figura 20: Estrutura do para-bromo-metilbenzeno. Muitos compostos derivados do benzeno, além da nomenclatura IUPAC, são identificados por uma terminologia usual ou vulgar, muito aplicada na prática, como destacamos a seguir: Fonte: EnsineMe Metilbenzeno ou tolueno Fonte: EnsineMe Os dimetilbenzenos são chamados de xilenos, como o 1,2-dimetilbenzeno ou o-xileno Fonte: EnsineMe O hidroxibenzeno é conhecido como fenol Fonte: EnsineMe O metoxibenzeno é o anisol Fonte: EnsineMe A benzenamina é a anilina Fonte: EnsineMe O benzenocarbaldeído é o benzaldeído Fonte: EnsineMe O ácido benzenocarboxílico é o ácido benzoico. Para benzenos com um número maior de substituintes, estes devem ser numerados, sempre de forma a obtermos as menores numerações e a nomenclatura descrita em ordem alfabética, é o caso do 1-cloro-2,3-dimetilbenzeno e 2,4-dimetil-nitrobenzeno. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. CONSIDERANDO A REGRA DE HÜCKEL E AS CARACTERÍSTICAS DE AROMATICIDADE, PODEMOS AFIRMAR: A) O benzeno é um aromático porque possui seis elétrons π e uma estrutura não planar. B) O benzeno é um aromático porque possui seis elétrons π e uma estrutura planar. C) O benzeno é um antiaromático porque possui quatro elétrons π e alta energia de estabilização pela ressonância. D) Compostos com número de elétrons 4n são aromáticos quando suas estruturas são planares. E) Compostos com número de elétrons 4n são aromáticos quando suas estruturas não são planares. 2. A CORRETA NOMENCLATURA PARA O COMPOSTO CUJA ESTRUTURA ESTÁ RETRATADA A SEGUIR É: FONTE: ENSINEME. A) 1-bromo-2-etil-4-hidroxibenzeno. B) 1-bromo-2-metil-fenol. C) o-bromo-etil-p-hidroxibenzeno. D) 1-metil-2-bromo-3-hidroxibenzeno. E) 2-bromo-5-hidroxi-etilbenzeno. GABARITO 1. Considerando a regra de Hückel e as características de aromaticidade, podemos afirmar: A alternativa "B " está correta. Os aromáticos têm algumas características: são compostos cíclicos que atendem a regra de Hückel para o número de elétrons π (4n +2), são planares e apresentam estabilização pela energia de ressonância. 2. A correta nomenclatura para o composto cuja estrutura está retratada a seguir é: Fonte: EnsineMe. A alternativa "A " está correta. Para a nomenclatura dos derivados de benzeno a numeração deve ser a menor possível e os substituintes devem ser nomeados em ordem alfabética. MÓDULO 2 Reconhecer os princípios mecanísticos das principais reações de substituição eletrofílica em aromáticos (SEAr) do benzeno: nitração, sulfonação e halogenação SUBSTITUIÇÃO ELETROFÍLICA EM AROMÁTICOS (SEAR) O benzeno, assim como os demais aromáticos, é uma espécie rica em elétrons que pode reagir com eletrófilos. Estes podem ser espécies positivas (E+) ou mesmo espécies polares – mas com centro deficiente de elétrons (E-Nu) – que reagem substituindo um hidrogênio no composto aromático (figura 1), reação essa conhecida como substituição eletrofílica aromática (SEAr). Os aromáticos mostram reatividade distinta quando comparados aos alcenos, os quais preferencialmente reagem com os eletrófilos por meio de reações de adição eletrofílica. Fonte: Rodrigo Yuji Oide/ Wikimedia commons / CCBY-SA 3.0 Figura 1: Esquema geral da SEAr. No estudo das reações, apresentado na figura 2, verificamos que o alceno reage com o eletrófilo por meio de reação de adição, na qual dupla ligação se desfaz para receber o eletrófilo e o produto final será um composto alifático saturado. Já o benzeno, quando reage com a mesma espécie, gera um composto substituído (um hidrogênio do anel benzênico é substituído pelo eletrófilo), que também é aromático. Fonte: EnsineMe Figura 2: Exemplos de adição e substituição eletrofílica. MECANISMO GERAL DA SUBSTITUIÇÃO ELETROFÍLICA AROMÁTICA (SEAR) Para descrever o mecanismo geral de reações do tipo SEAr, vamos usar como modelo a reação de substituição eletrofílica no benzeno. Nela, o benzeno atua como um nucleófilo. Veja as etapas a seguir: PRIMEIRA ETAPA SEGUNDA ETAPA PRIMEIRA ETAPA Consiste no ataque nucleofílico que os elétrons π de uma das ligações duplas do benzeno fazem sobre eletrófilo e formam com ele uma ligação covalente (ligação C–E). Como consequência disso, os carbonos que anteriormente estavam envolvidos na ligação dupla (carbonos sp2 ) passam a ser carbonos com hibridização sp3 e um intermediário carbocátion é formado (quando o reagente aromático é o benzeno, esse intermediário carbocátion é denominado cátion arila). O intermediário carbocátion tem algumas estruturas de ressonância e, por isso, apresenta certa estabilidade. Porém, é muito menos estável do que o benzeno por não apresentar a nuvem contínua de elétrons π deslocalizadas, caraterística dos aromáticos primordial para a estabilidade desses compostos. Pelo fato de essaetapa ser termodinamicamente desfavorecida, acontece mais lentamente e é denomina etapa lenta ou etapa determinante da reação. SEGUNDA ETAPA O intermediário carbocátion sofre a perda de um próton; a perda é promovida pela presença de uma espécie básica (aceptora de prótons – B:) no meio reacional. Observe que o hidrogênio a ser retirado é aquele ligado ao carbono sp3 , que também está conectado ao eletrófilo. Quando isso acontece, esse carbono voltar a ter hibridização sp2 e os elétrons que estavam envolvidos na ligação C–H rompida passam a fazer parte da conjugação dos elétrons π no anel, restabelecendo a aromaticidade do produto. Essa é uma etapa rápida, exotérmica e termodinamicamente favorecida (Figura 3). Fonte: EnsineMe Figura 3: Mecanismo da substituição eletrofílica aromática (SEAr). No diagrama de energia mostrado na figura 1, observamos que a energia do benzeno e do composto benzênico substituído são inferiores a energia do intermediário carbocátion formado. Esse é um motivo que pode explicar o porquê de a primeira etapa da reação ser mais difícil de acontecer (etapa lenta) e a segunda etapa acontecer rapidamente: uma etapa reacional é favorecida quando o produto formado por ela é mais estável (menos energético) do que a espécie que sofre a transformação química. COMENTÁRIO Sendo assim, podemos concluir que a primeira etapa da SEAr não é favorecida, pois o carbocátion intermediário gerado é menos estável (mais energético) do que o composto aromático de partida. Por isso, para que essa reação inicie, são necessárias condições especiais que favoreçam cineticamente a formação de seus produtos. Em contrapartida, a formação do composto aromático substituído ao término da segunda etapa da reação é favorecida, uma vez que a estabilidade desse composto é maior do que a do carbocátion intermediário que lhe deu origem. A substituição eletrofílica aromática envolve uma grande variedade de reações, entre as quais citamos a nitração, a sulfonação, a halogenação e as reações de Friedel-Crafts, além de outras como a nitrosação, o acoplamento azóico e a protonação. Em relação à síntese orgânica, podemos dizer que as substituições eletrofílicas aromáticas são extremamente importantes, pois constituem as etapas iniciais na síntese de aromáticos, possibilitando a inserção de substituintes reativos que podem ser substratos para outras reações de transformação ou deslocamento, gerando novos substituintes ou mesmo novos anéis aromáticos. A substituição eletrofílica aromática é de grande interesse na obtenção de fármacos, uma vez que mais de 85% destes são compostos sintéticos e aromáticos. Vejamos o exemplo da sulfadiazina de prata (figura 4), uma sulfa com núcleo pirimidínico que surgiu na década de 1940. Fonte: EnsineMe Figura 4: Estrutura química da sulfadiazina de prata. As sulfas pirimidínicas foram utilizadas no combate a infecções causadas por coco e colibacilos . A sulfadiazina de prata, introduzida na prática médica em 1968, é hoje um medicamento tópico útil para o tratamento de queimaduras e úlceras varicosas, por proporcionar cicatrização rápida (BORGES, 2005). A síntese desse fármaco envolve algumas etapas, sendo uma delas a clorossulfonação da acetilanilina (figura 5), uma reação de substituição eletrofílica aromática. Fonte: EnsineMe Figura 5: Reação de clorossulfonação da acetanilida. Nos esquemas a seguir verificamos as principais reações eletrofílicas aromáticas (Ar = arila, qualquer grupo aromático): Fonte: EnsineMe 1 Nitração Fonte: EnsineMe 2 Sulfonação Fonte: EnsineMe 3 Halogenação Fonte: EnsineMe 4 Alquilação de Friedel-Crafts Fonte: EnsineMe 5 Acilação de Friedel-Crafts Fonte: EnsineMe 6 Acoplamento azoico Vamos explorar, com detalhes, cada uma dessas reações. NITRAÇÃO DO BENZENO A nitração é uma importante substituição eletrofílica que ocorre em aromáticos. Para isso, é necessário obter um eletrófilo forte e reativo, como o íon nitrônio (NO2+). O íon nitrônio é formado pela reação do ácido nítrico na presença de um ácido forte, como o ácido sulfúrico concentrado. O ácido nítrico é ativado por receber o próton do ácido sulfúrico (nessa reação, o ácido de Bronsted- Lowry, mais forte). Essa espécie protonada perde uma molécula de água e o íon nitrônio é formado, conforme mostra a figura 6. ATENÇÃO É preciso ressaltar que sem a presença do ácido sulfúrico como catalisador a reação não deve ocorrer, já que o nitrogênio do ácido nítrico não é um eletrófilo suficientemente forte para reagir com o benzeno. Na figura 6 identificamos a etapa lenta do ataque do anel aromático (nucleófilo) ao íon nitrônio (eletrófilo). O produto dessa etapa da reação é o carbocátion arila, que perde um próton e, após o restabelecimento da aromaticidade, o nitrobenzeno é formado. Fonte: EnsineMe Figura 6: Nitração do benzeno. A nitração é uma reação relevante em síntese orgânica, pois trata-se de uma forma de inserir substituintes nitrogenados nos aromáticos. O grupo nitro funciona como um intermediário para a obtenção de aminas por reações de redução e estas podem ser substrato de várias outras conversões de grupos funcionais. Além disso, o grupo nitro funciona como um orientador em reações posteriores de substituição. SULFONAÇÃO DO BENZENO Essa reação ocorre na presença de ácido sulfúrico fumegante, mas qual é a diferença entre ácido sulfúrico concentrado e ácido sulfúrico fumegante? O ácido sulfúrico fumegante comercial é obtido pela adição de trióxido de enxofre (SO3) – cerca de 8% – ao ácido sulfúrico concentrado. O SO3 é um eletrófilo forte e reativo devido aos três átomos de oxigênio que atraem os elétrons do enxofre. A eletrofilicidade do enxofre é suficiente para promover a reação de substituição eletrofílica no benzeno. Ele pode ser gerado pela reação de autoprotólise do ácido sulfúrico, conforme mostrado na figura 7. AUTOPROTÓLISE Transferência de prótons entre duas espécies idênticas. Fonte: EnsineMe Figura 7: Sulfonação do benzeno. A sulfonação é uma reação reversível (figura 8), fácil de se desfazer na presença de água, uma vez que o trióxido de enxofre reage de forma exotérmica com o ácido sulfúrico, hidratando-se para gerar ácido sulfúrico e reconstituindo o benzeno. javascript:void(0) Fonte: EnsineMe Figura 8: Reversão da reação de sulfonação. Essa reversibilidade é de grande utilidade nos processos de síntese, uma vez que a sulfonila pode funcionar como um grupo bloqueador de determinadas posições no anel aromático, direcionando as reações subsequentes. Todas essas características são essenciais na estratégia de retrossíntese, ou seja, planejamento de etapas sintéticas para se obter um produto final, que pode ser um fármaco ou qualquer outro produto químico. Além da importância nos processos de síntese, os ácidos sulfônicos são importantes intermediários para a formação de sais com propriedades saponificantes – detergentes (não biodegradáveis), corantes e cloretos de ácidos sulfônicos que são preparados pela reação do sal de sódio do ácido sulfônico com PCl3 (Tricloreto de fosfato) ou SOCl2 (Cloreto de tionila) (figura 9). Os cloretos de sulfonila são importantes intermediários sintéticos, principalmente na obtenção de grupos sulfonamidas presentes nas sulfas, antibióticos já citados neste texto. Fonte: EnsineMe Figura 9: Síntese de sulfas. HALOGENAÇÃO DO BENZENO Assim como na halogenação e na sulfonação, os aromáticos podem reagir com halogênios (bromo e cloro), por meio do mecanismo SEAr. A halogenação de compostos aromáticos ocorre na presença de um ácido de Lewis (AlCl3 e FeBr3) que atua como catalisador, ativando os halogênios para a reação. A presença do ácido de Lewis junto ao halogênio aumenta o seu caráter eletrofílico, favorecendo sua reação com o anel benzênico. Isso acontece porque esses catalisadores são capazes de aceitar o par de elétrons de um dos átomos de halogênio, promovendouma deficiência eletrônica nesse átomo. Consequentemente, eles se tornam eletrófilos mais fortes e reativos, como demonstrado na figura 10. Fonte: EnsineMe Figura 10: Halogenação do benzeno. ATENÇÃO Devemos destacar que a reação de halogenação não é favorecida para os halogênios flúor e iodo. A reação do benzeno com flúor é tão exotérmica e reativa que se torna explosiva, sendo de difícil controle, já a iodação é endotérmica e pouco favorecida. A explicação para a reatividade e o comportamento dos halogênios frente à reação de substituição eletrofílica aromática se deve à termodinâmica da quebra e da formação de novas ligações, ou seja, a energia de dissociação das ligações. No caso das ligações F–F e Ar–H, as energias são bem menores do que a energia desprendida pela formação das ligações Ar–F e H–F. Já no caso do iodo o comportamento é inverso e, por isso, a reação é muito endotérmica e pouco favorecida. REAÇÕES DE SUBSTITUIÇÃO ELETROFÍLICA AROMÁTICA NA SÍNTESE DE FÁRMACOS Assista ao vídeo em que a especialista explica a reação de substituição eletrofilica aromática, os principais exemplos de reação e um resumo de seu mecanismo. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. NAS REAÇÕES DE SEAR PODEMOS AFIRMAR QUE: I. O COMPOSTO AROMÁTICO FUNCIONA COMO UM NUCLEÓFILO. II. O COMPOSTO AROMÁTICO FUNCIONA COMO UM ELETRÓFILO. III. O CÁTION INTERMEDIÁRIO É ESTABILIZADO POR RESSONÂNCIA, PORÉM NÃO TEM AROMATICIDADE. AS AFIRMATIVAS VERDADEIRAS SÃO: A) Apenas a I. B) Apenas a II. C) Apenas a III. D) As alternativas I e III. E) As alternativas II e III. 2. NA OBTENÇÃO DO CLOROBENZENO DEVEMOS UTILIZAR: A) Benzeno em solução de ácido clorídrico. B) Benzeno em solução de hidróxido de sódio. C) Benzeno em solução de cloro e cloreto de alumínio. D) Benzeno em solução de cloro. E) Benzeno em solução de cloro e ácido clorídrico. GABARITO 1. Nas reações de SEAr podemos afirmar que: I. O composto aromático funciona como um nucleófilo. II. O composto aromático funciona como um eletrófilo. III. O cátion intermediário é estabilizado por ressonância, porém não tem aromaticidade. As afirmativas verdadeiras são: A alternativa "D " está correta. O anel aromático é rico em elétrons, portanto atua como um nucleófilo em reações de substituição eletrofílica aromática, reagindo com espécies deficientes de elétrons (eletrófilos). Quando o eletrófilo se liga ao benzeno, forma-se um carbocátion no anel com a perda da aromaticidade. 2. Na obtenção do clorobenzeno devemos utilizar: A alternativa "C " está correta. O benzeno na presença do halogênio cloro e de um ácido de Lewis, como o cloreto de alumínio, funciona como catalisador para gerar o eletrófilo. MÓDULO 3 Reconhecer os princípios mecanísticos da síntese de alquilbenzenos por acilação- redução e o efeito dos substituintes na reatividade de compostos aromáticos substituídos SÍNTESE DE ALQUILBENZENOS Até o momento conhecemos algumas reações de substituição eletrofílica aromática. No entanto, nenhuma delas foi capaz de formar ligações carbono-carbono, conversão química importante para o aumento das cadeias carbônicas. Como visto anteriormente, para que uma reação do tipo SEAr aconteça, o composto que irá reagir com o aromático precisa ter alta eletrofilicidade. Seguindo esse pensamento, se o nosso objetivo é fazer com que um dos carbonos do anel aromático se ligue a um átomo de carbono de um reagente, é necessário que o carbono a ser adicionado apresente propriedades eletrofílicas. Em quais condições, então, um carbono pode estar deficiente de elétrons? Mais uma vez a presença de catalisadores é essencial para a reação ocorrer e nesse caso, assim como nas reações de halogenação do benzeno, um ácido de Lewis pode funcionar como um catalisador pela capacidade de atrair elétrons gerando um centro positivamente carregado, suficientemente eletrofílico para a reação. Vamos conhecer agora como isso ocorre por meio das reações de Friedel-Crafts REAÇÕES DE FRIEDEL-CRAFTS As reações de Friedel-Crafts são um dos principais mecanismos de inserção de cadeias carbônicas como substituintes em anéis aromáticos. Esse tipo de reação ocorre entre haletos de alquila ou haletos de acila na presença de catalisadores que são fundamentais para a formação da espécie eletrofílica no meio reacional. Um dos catalisadores mais utilizados nas reações de Friedel-Crafts é o cloreto de alumínio – AlCl3, mas outros catalisadores podem ser utilizados, como AlBr3 (Brometo de alumínio) , BF3 (Trifluoreto de boro) , FeCl3 (Cloreto de Ferro III) e SbCl5 (Pentacloreto de antimônio) . ALQUILAÇÃO DE FRIEDEL-CRAFTS Em 1877 os químicos Charles Friedel (francês) e James Crafts (norte-americano) desenvolveram uma reação capaz de substituir um hidrogênio do aromático por grupos de alquila (R). Tal reação recebeu o nome de alquilação de Friedel-Crafts (figura 1). Fonte: EnsineMe Figura 1: A reação de alquilação de Friedel-Crafts. O mecanismo dessa reação se inicia com a formação do carbocátion eletrófilo do grupo de alquila. O ácido de Lewis é capaz de receber os elétrons de haletos de alquila secundários e terciários, favorecendo a quebra da ligação R–X para a formação de um carbocátion estável. No caso dos haletos de alquila primários, que não geram carbocátions estáveis, a aproximação do ácido de Lewis forma um complexo eletrofílico-estado de transição. Para as reações de alquilação de Friedel-Crafts a reatividade dos haletos de alquila aumenta com a polaridade da ligação C–X assim o RF > RCl > RBr > RI. Para compreendermos melhor como ocorrem as alquilações de Friedel-Crafts nos diferentes tipos de haleto de alquila, vamos destacar, separadamente, cada um dos mecanismos. Mecanismo para alquilação de Friedel-Crafts para haletos secundários e terciários (figura 2). ETAPA 1 Formação do carbocátion. ETAPA 2 Ataque nucleofílico do anel benzênico ao carbono eletrofílico do carbocátion alílico. ETAPA 3 Perda do próton e restabelecimento da aromaticidade. javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) Fonte: EnsineMe Figura 2: Síntese do tert-Butilbenzeno por alquilação de Friedel-Crafts. Mecanismo para alquilação de Friedel-Crafts para haletos primários ETAPA 1 Ativação do halógeno-alcano. ETAPA 2 Ataque nucleofílico do anel benzênico ao carbono eletrofílico do haleto de alquila complexado com o cloreto de alumínio. ETAPA 3 Perda do próton e restabelecimento da aromaticidade. Fonte: EnsineMe Figura 3: Síntese do etilbenzeno. A alquilação de Friedel-Crafts para haletos primários é especialmente eficaz com cloreto de etila. Porém, com outros haletos primários o produto principal é um composto alquilbenzeno, cuja cadeia carbônica é ligada ao anel aromático por meio de um carbono secundário. Vejamos o exemplo da halogenação do benzeno com o brometo de propila. O produto desejado seria o propilbenzeno, mas o produto formado é o isoprilbenzeno. Como explicar o que aconteceu? Como já vimos, a primeira etapa da reação de alquilação com um haleto primário é a formação de um complexo do haleto com o ácido de Lewis, gerando um intermediário no qual o centro javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) eletrofílico é um carbono primário. Mas esse pode se rearranjar pela migração do hidrogênio (rearranjo 1,2 de hidreto) para formar um carbocátion secundário ou terciário, que são espécies mais estáveis (figura 4). No caso do brometo de propila, o rearranjo de hidreto gera um carbocátion secundário que reage com o benzeno para a formação do isopropilbenzeno. Fonte: EnsineMe Figura 4: Rearranjo na alquilação de Friedel-Crafts. Essas alquilações podem ocorrer para formar um novo anel: são as alquilações intramoleculares de Friedel-Crafts. No exemplo da figura 5, podemos perceber que o aromático já possui uma cadeia lateral com um halogeno-alcano, na presença de um ácido de Lewis, para catalisar a reação, a ciclização da cadeia pode ocorrer. Fonte: EnsineMe Figura 5: Alquilação de Friedel-Crafts intramolecular. As alquilações de Friedel-Crafts apresentam algumas limitações, seja pela ocorrência de rearranjo no carbocátion, como visto anteriormente, e formação de reações laterais, seja pela polialquilação. Em ambos os casos há uma redução do rendimento do produto principal desejado, levando à formação de misturas de compostos que são difíceis de ser separados. Isso se justifica pelo fato dos substituintes alquis serem grupos doadores de elétrons que aumentam a densidade eletrônica do anel e, consequentemente, fazem com que os compostos benzênicos alquilados sejam mais reativos do que o benzeno em reações do tipo SEAr. Na reação mostrada na figura 6, podemos constatar que o benzeno, ao reagir com o brometo de isopropila, leva à formação de uma mistura de 25% do isoprilbenzeno e 15% de 1,4-di- isopropilbenzeno. Fonte: EnsineMe Figura 6: Síntese do isopropilbenzeno. Pelas limitações apresentadas, a alquilação de Friedel-Crafts não é uma reação de escolha nos processos de síntese. Uma alternativa para a inserção de grupos alquila nos aromáticos é a utilização da acilação de Friedel-Crafts, pois ao inserir um grupo acila, o anel fica desativado para as próximas reações, gerando maior controle nos processos de síntese. O substituinte acila, por uma etapa de redução, pode ser convertido em um grupo alquila. Esse processo é conhecido em química orgânica como interconversão de grupos funcionais (IGF). ACILAÇÃO DE FRIEDEL-CRAFTS Como as demais reações de substituição eletrofílica aromática, a acilação de Friedel-Crafts (figura 7) promove a substituição de um próton do anel benzênico por um cátion acila (RC≡O+ ou ArC≡O+), sendo mais uma reação que promove a formação da ligação carbono-carbono nos compostos aromáticos. Os produtos das reações de acilação de Friedel-Crafts são cetonas aromáticas. Fonte: EnsineMe Figura 7: Esquema da Acilação de Friedel-Crafts. O mecanismo é muito semelhante ao das demais reações de SEAr. Existe a necessidade de um ácido de Lewis como catalisador para ativar a reatividade de halogenetos de alcanoíla, também chamados de halogenetos de acila. Nesse processo, há a formação do intermediário reativo e eletrofílico – cátion acila ou íon acílio (figura 8), que reage com o composto aromático. Fonte: EnsineMe Figura 8: Mecanismo para formação do íon acílio. O íon acílio se liga ao anel aromático gerando o cátion benzílico e após a perda do próton a aromaticidade do anel benzênico é restabelecida (figura 9). Fonte: EnsineMe Figura 9: Ataque nucleofílico do benzeno ao íon acílio. A acilação de Friedel-Crafts também pode ocorrer a partir da reação de derivados aromáticos com anidridos de ácidos carboxílicos, como mostra a figura 10. Fonte: EnsineMe Figura 10: Formação do íon acílio a partir de anidridos carbônicos. Ao contrário da reação de alquilação, a acilação de Friedel-Crafts possibilita a introdução de cadeias de carbono nos aromáticos de forma seletiva e controlada. Inicialmente o produto formado é uma cetona aromática, mas que pode ser convertida a um grupo alquil pela redução total da carbonila na presença de zinco e mercúrio (Zn/Hg) em meio ácido, conhecida como redução de Clemmensen (figura 11). Fonte: EnsineMe Figura 11: Obtenção do propilbenzeno por acilação de Friedel-Crafts e redução de Clemmensen. EFEITO DOS SUBSTITUINTES E REGIOSSELETIVIDADE DA SEAR Até agora analisamos várias reações de SEAr, que têm como produtos derivados aromáticos monosubstituídos. Após a primeira substituição eletrofílica no benzeno podemos realizar outras reações e obter derivados di ou trisubstituídos. Vamos entender como isso ocorre. Quando a SEAr ocorre em um benzeno que já possui um grupo qualquer, três regioisômeros podem ser formados: isômero orto (o), isômero meta (m) e isômero para (p), conforme mostra a figura 12. Fonte: EnsineMe Figura 12: Benzenos dissubstituídos e seus regioisômeros. Entretanto, esses isômeros não são obtidos em quantidades iguais. O grupo já presente no aromático influencia a reação SEAr de duas formas: REATIVIDADE DO AROMÁTICO O substituinte afeta a reatividade do anel aromático podendo torná-lo mais reativo (grupos ativantes do anel aromático) ou menos reativo (grupos desativantes do anel aromático) que o composto aromático não substituído. É importante destacar que, nesse contexto, a reatividade está relacionada à velocidade com que a reação de substituição eletrofílica irá acontecer: quanto maior a reatividade, maior a velocidade da reação. ORIENTAÇÃO DA POSIÇÃO DA NOVA LIGAÇÃO O substituinte influencia a posição preferencial para a ligação do segundo grupo no anel aromático (figura 13). Alguns substituintes favorecem as SEAr na posição meta e outros nas posições orto e para , sendo chamados de orientadores meta e orientadores orto /para , respectivamente. Fonte: EnsineMe Figura 13: Efeito orientador do substituinte na SEAr. ATIVAÇÃO OU DESATIVAÇÃO DO ANEL AROMÁTICO Nas reações SEAr já entendemos que o anel aromático, muitas vezes exemplificado pelo benzeno, é uma espécie rica em elétrons que reage atacando uma espécie deficiente de elétrons, o eletrófilo. É de se esperar que quanto maior for a densidade eletrônica desse aromático, mais nucleofílico e mais reativo ele será frente a um eletrófilo. Os substituintes podem influenciar a densidade eletrônica do anel aromático por dois efeitos: ressonância e/ou efeito indutivo. Veja a diferença entre eles: A ressonância se propaga pelas ligações π conjugadas, pelas quais os elétrons se deslocam. Já o efeito indutivo ocorre devido à diferença de eletronegatividade dos átomos, gerando polarização induzida das ligações σ, e enfraquece com o aumento da distância entre o grupo substituinte e o centro reacional. Podemos classificar os grupos substituintes do benzeno em grupos doadores de elétrons, que, por aumentarem a densidade eletrônica do anel, o ativam e são chamados de ativadores do anel e grupos aceitadores ou retiradores de elétrons, que, por diminuírem a densidade eletrônica do anel, o desativam e são chamados de desativadores do anel. Os grupos alquilas, como, por exemplo, o grupo metila, são doadores de elétrons por efeito de hiperconjugação, que se caracteriza pela deslocalização dos elétrons por meio de ligações σ para orbitais vazios. Quando o carbono assume uma carga positiva ele adquire a hibridização sp2 e o orbital p fica vazio. Ligações σ vizinhas podem doar densidade eletrônica a esse orbital vazio, facilitando a deslocalização da carga, e diminuem a energia da espécie. Essa doação pode ocorrer por qualquer ligação σ próxima, mas acontece principalmente por ligações C–C ou C–H. Essa deslocalização faz com que o hidrogênio assuma parte da carga positiva do orbital p . Trata- se de um efeito muito menos intenso do que a ressonância. A hiperconjugação (figura 14) é mais bem descrita por estruturas individuais, que contribuem para uma estrutura híbrida: Fonte: EnsineMe Figura 14: Fenômeno de hiperconjugação. Ainda analisando o efeito indutivo, grupos mais eletronegativos que o carbono retira elétrons, como halogênios, nitrila (CN), nitro (NO2 ) e carbonila (CO), mas os três últimos também retiram elétrons por meio do efeito de ressonância, sendo capazes de estabilizar cargas negativas nas estruturas de ressonância. Na tabela1, a seguir, podemos identificar a contribuição dos principais grupos substituintes para a reatividade do anel aromático, ativando-o ou desativando-o, e o efeito orientador orto/para e meta dos grupos. Orientadores orto/para Orientadores meta Ativantes forte -NH2 -OH -OR Desativantes forte -N+ (CH3)3 -NO2 -CN -SO3H -COR Ativantes fraco -NHCOCH3 -R, -Ar Desativantes I, Br, Cl, F (os halogênios são exceções, pois trata-se de desativantes que orientam o/p) Desativantes fraco -COOH -COOR -CHO Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabelautilize a rolagem horizontal Tabela 1: Resumo do efeito ativante/desativante dos substituintes e suas contribuições nas orientações de regiosseletividade nas reações SEAr. REAÇÕES DE FRIEDEL-CRAFTS Assista ao vídeo em que serão apresentadas as reações de Friedel-Crafts – alquilação e acilação e sua importância na síntese de alquil e acilbenzenos. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. SE, PELA SÍNTESE DE FRIEDEL-CRAFTS, SE DESEJA OBTER ETIL- FENIL-CETONA, DEVE-SE REAGIR BENZENO COM CLORETO DE: A) propanoíla B) benzoíla C) fenila D) etanoíla E) propila 2. O BENZENO QUANDO SUBMETIDO À ALQUILAÇÃO PELO PROCESSO DE FRIEDEL-CRAFTS: A) Não reage porque essa é uma reação pouco favorecida. B) É sempre muito reativo e a reação é explosiva e inviável. C) Normalmente reage lentamente para formação apenas dos derivados monoalquilados. D) Normalmente reage rapidamente para formação seletiva dos derivados monoalquilados. E) Normalmente reage formando uma mistura de monoalquil e polialquilbenzenos. GABARITO 1. Se, pela síntese de Friedel-Crafts, se deseja obter etil-fenil-cetona, deve-se reagir benzeno com cloreto de: A alternativa "A " está correta. Em uma acilação de Friedel-Crafts o benzeno deve reagir com um cloreto de acila ou alcanoíla, no caso a propanoíla de 3 carbonos, para formar o grupo etil ligado à cetona. 2. O benzeno quando submetido à alquilação pelo processo de Friedel-Crafts: A alternativa "E " está correta. As reações de alquilação de Friedel-Crafts no benzeno são pouco utilizadas pois o grupo alquil introduzido ativa o benzeno para novas reações, além de vários grupos alquila poderem sofrer rearranjo levando à formação de outros produtos alquilados. MÓDULO 4 Descrever o efeito dos substituintes na regiosseletividade das sínteses de compostos aromáticos com múltiplos substituintes SÍNTESE ORGÂNICA A PARTIR DE REAÇÕES DE SEAR Para compreendermos melhor as características da cinética, da regiosseletividade e o efeito dos substituintes em compostos aromáticos, vamos analisar algumas reações do tipo SEAr. Iniciemos pelo fenol ou hidroxi-benzeno, uma substância obtida principalmente a partir da extração de óleos do alcatrão de hulha. Apesar de ter uma hidroxila ligada ao anel aromático, o fenol não é classificado como um álcool, uma vez que tem um próton ácido. ÁCIDO O caráter ácido desse composto se deve à estabilidade de sua base conjugada conferida por ressonância. javascript:void(0) O fenol é mais reativo do que o benzeno. Uma evidência disso é que ele reage com Br2 sem a presença de um catalisador (figura 1). O produto majoritário dessa reação é o 2,4,6-tribromofenol. Fonte: EnsineMe Figura 1: Bromação do fenol. Mas, por que o produto formado em maior quantidade é um composto fenólico trissubstituído? A alta reatividade do fenol faz com que a molécula sofra mais de uma reação de SEAr. Observe, ainda, que a hidroxila, além de um grupo doador de elétrons e ativador do anel, também orienta as substituições nas posições orto/para . Existem duas justificativas para que substituintes capazes de doar elétrons ao anel aromático sejam orientadores orto/para : O ataque do eletrófilo nas posições orto e para (orto/para ) se deve à maior densidade eletrônica nessas posições, o que pode ser observado pelas estruturas de ressonância mostradas na figura 2. Veja que as cargas negativas (que representam alta densidade eletrônica) passam pelas posições orto e para . Fonte: EnsineMe Figura 2: Fenol e suas estruturas de ressonância. Quando o substituinte é um doador de elétrons, o carbocátion intermediário, formado pela adição do eletrófilo em orto ou para , apresenta três estruturas de ressonância, enquanto na substituição em meta um carbocátion com apenas duas dessas estruturas é formado. Essa estrutura de ressonância a mais que a reação em orto/para fornece se deve ao fato de que em uma delas a carga positiva está localizada no carbono ligado ao substituinte. Com isso, os elétrons isolados do substituinte podem ser compartilhados com esse carbono, por ressonância. Na figura 3 estão ilustradas as estruturas de ressonância correspondentes aos carbocátions intermediários formadas nas reação de SEAr em orto/para e em meta. Fonte: EnsineMe Figura 3: Análise da estabilização do ataque nas posições orto/para ou meta para derivados fenólicos. Outros substituintes que doam elétrons também direcionam as reações de SEAr nas posições orto/para , principalmente aqueles que possuem oxigênio, nitrogênio (que tenha pares de elétrons isolados), e os halogênios (em especial F e Cl). Vejamos alguns desses exemplos. ÍON FENÓXIDO O íon fenóxido (base conjugada do fenol) é um composto aromático substituído muito reativo (mais até que o fenol). Ele é capaz de reagir com eletrófilos muito fracos, como o dióxido de carbono. O ácido salicílico, por exemplo, usado em peelings na cosmetologia e, industrialmente sendo precursor do ácido acetilsalicílico (AAS), pode ser obtido a partir da SEAr com fenóxido de sódio e CO2 (figura 4). Apesar de ser um dirigente orto/para , o grupo-O,- a reação de substituição com CO2 leva principalmente ao produto orto . Isso acontece devido à coordenação entre o íon sódio e os dois oxigênios, um do fenóxido e o outro do CO2. Fonte: EnsineMe Figura 4: Síntese do ácido acetilsalicílico. ANILINA A anilina, fenilamina ou aminobenzeno é um líquido incolor (ligeiramente amarelo), de odor característico e sabor aromático cáustico. Não se evapora facilmente em temperatura ambiente, sendo facilmente inflamável (queima com uma chama fumacenta). A anilina é levemente solúvel em água e se dissolve facilmente na maioria dos solventes orgânicos e inorgânicos. É utilizada para fabricar uma variedade produtos, como, por exemplo, a espuma de poliuretano, produtos químicos agrícolas, pinturas sintéticas, antioxidantes, estabilizadores para a indústria do látex, herbicidas, vernizes, explosivos e também na fabricação de preservativos masculinos e femininos. Além disso é usada como matéria-prima para vários corantes e, por isso, de forma equivocada, seu nome é um sinônimo de corante. O grupo amino na anilina é um doador de elétrons mais forte do que a hidroxila do fenol. Trata-se de um substituinte que ativa fortemente o anel benzênico e orienta as reações de SEAr nas posições orto/para . Assim como o fenol, na presença de bromo não necessita de um catalisador para que a bromação do anel benzênico ocorra de forma completa. Essa reação também gera um produto tribromado. Tanto o grupo amino (NH2) quanto a hidroxila (OH) são bastante versáteis em síntese orgânica. Esses grupos são muito importantes no planejamento de rotas sintéticas, uma vez que, ao inserirmos um substituinte doador ou retirador de elétrons no anel, estamos estabelecendo a regiosseletividade das próximas reações de SEAr, ou seja, definiremos se as substituições serão em orto/para ou em meta , respectivamente. Por exemplo, ao realizarmos diretamente a nitração do fenol ou da anilina teremos a formação do derivado trinitrobenzeno com os substituintes nas posições orto/para . Mas se inicialmente acetilamos o grupo amina da anilina, geramos um substituinte amida que é doador moderado pela presença da carbonila (a carbonila ligada ao N da anilina puxa os elétrons isolados desse átomo tanto por ressonância, quanto por efeito indutivo, fazendo com que eles fiquem menos disponíveis para serem compartilhados na ressonância do anel benzênico e dos intermediários catiônicos formados durante a reação de SEAr). O substituinte N-acetil, por ser um ativador mais brando, possibilita maior controle da reação SEAr, formando principalmente o produto para (mais favorecido por ter menor impedimento estérico). Também é produzido em menor quantidade o produto com substituição em orto e, em quantidades ínfimas, o produto em meta (figura 5). Fonte: EnsineMe Figura 5: Nitração de aromáticos: efeito orientador do grupo substituinte.ESTRATÉGIAS DE SÍNTESE DE BENZENOS SUBSTITUÍDOS Para realizarmos a síntese de derivados benzênicos substituídos é necessário o planejamento da reação para garantir que o padrão de substituição desejado seja obtido. Nesse planejamento, é importante analisar os seguintes fatores: Posição desejada dos substituintes; A ordem de entrada de cada substituinte, considerando se é ativador ou desativador do anel aromático; Se o substituinte orienta orto/para ou meta ; Se existem outros produtos não desejados que podem ser formados, diminuindo o rendimento e a eficiência da reação; Se há possibilidade da ocorrência das interconversões dos grupos substituintes, a fim de controlar melhor as reações. Para entendermos melhor como isso funciona, vamos analisar exemplos de algumas sínteses. Síntese da p-bromo-anilina a partir do benzeno O primeiro passo é identificar se vamos iniciar introduzindo o bromo ou a amina no benzeno. Na obtenção da p-bromo-anilina, tanto o bromo quanto a amina (NH2) são orientadores orto/para . Pensando na reatividade dos compostos benzênicos substituídos, qual grupo substituinte você adicionaria ao anel benzênico? AMINA A amina é um ativador forte que favorece múltiplas SEAr. Por isso, se decidirmos partir da anilina para obtenção do p-bromo-anilina, antes da reação de bromação deveríamos converter o grupo amino em um grupo ativador moderado, como o N-acetil (acetilação da amina), para que a reação pudesse ser controlada mais facilmente e produtos polissubstituídos fossem evitados. BROMO O bromo é um substituinte desativante que orienta a reação nas posições orto e para . Isso quer dizer que o bromobenzeno é menos reativo frente a reações SEAr, o que possibilita menor formação de produtos polissubstituídos. Dessa forma, a rota mais eficaz para a obtenção do p- bromo-anilina seria: 1) bromação do benzeno para obtenção do bromobenzeno; 2) nitração do bromobenzeno para formação do para-bromo-nitro-benzeno; 3) redução do grupo nitro para a obtenção da para-bromoanilina (figura 6). Fonte: EnsineMe Figura 6: Síntese da p-bromoanilina. Síntese do m-bromoanilina E o m-bromoanilina, como poderia ser obtido? Veja a figura 7. Uma vez que o grupo nitro é um desativante do anel benzênico e orienta reações do tipo SEAr em posição meta , para a síntese do m-bromo-anilina a rota sintética de escolha seria: Nitração do benzeno para a formação do nitrobenzeno.; Bromação para a obtenção do m-bromo-nitrobenzeno; e Pela redução do grupo nitro para formação da m-bromo-anilina. Fonte: EnsineMe Figura 7: Síntese da m-bromoanilina. Outro exemplo de alteração da orientação do substituinte no anel benzênico é escolher entre utilizar derivados alquil ou carbonil, já que o primeiro é doador de elétrons fraco e orientador orto/para , e os grupos carbonílicos são retiradores de elétrons e orientadores meta (figura 8). Anteriormente, vimos que para a inserção de grupos alquil nos aromáticos a reação de escolha deve ser a acilação de Friedel-Crafts para evitarmos subprodutos de rearranjo ou polialquilações das alquilações de Friedel-Crafts, e que os derivados carbonílicos são convertidos a grupos alquila por meio da reação de redução de Clemmensen. Em contraposição, os derivados alquílicos podem ser oxidados nos seus respectivos derivados carbonílicos na presença de CrO3 e ácido sulfúrico. Fonte: EnsineMe Figura 8: Efeito do substituinte na orientação das reações SEAr. Agora vamos planejar a síntese 1-cloro-3-etil-benzeno (figura 9). Mas por onde começar? Pensando nas possibilidades mais triviais, que envolvem a inserção direta dos grupos substituintes, temos as seguintes situações: Iniciar pela introdução do cloro – trata-se de um orientador orto/para ; se o primeiro produto a ser obtido for o clorobenzeno, não será possível obter a segunda substituição na posição meta . Iniciar pela ligação do grupo etila – os alquil também são orientadores orto/para . Uma vez que os substituintes do produto desejado estão em posição meta, nenhuma dessas opções é viável. Então, vamos obter um padrão de substituição meta? Uma rota possível é iniciarmos a síntese pela inserção de um grupo acila, que é um desativante (o que torna a reação mais controlável) e orientador meta e, depois de adicionado o cloro, interconvertê-lo em um grupo alquil. Assim, a síntese teria as seguintes etapas: ETAPA 1 Acilação de Friedel-Crafts do benzeno para obtenção da acetofenona; ETAPA 2 Cloração da acetofenona; ETAPA 3 Redução de Clemmensen para reduzir a cetona a um grupo alquil. Fonte: EnsineMe Figura 9: Síntese 1-cloro-3-etil-benzeno. Por fim, como sintetizar de forma seletiva o 5-cloro-2-metoxi-1,3-benzenodiamina a partir do metoxibenzeno? Para a obtenção desse produto, vamos pensar na síntese “de trás pra frente”, estudo chamado de retrossíntese (figura 10). Observe que a seta dupla demonstra esse processo, o que nos javascript:void(0) javascript:void(0) javascript:void(0) possibilita verificar as etapas necessárias para obter o produto a partir do substrato. Fonte: EnsineMe Figura 10: Figura 10: Retrossíntese do 5-cloro-2-metoxi-1,3-benzenodiamina. Temos duas opções (figura 11): 1) iniciar pela inserção do átomo de cloro; ou 2) iniciar pela inserção dos grupos aminas – que são obtidos a partir de grupos nitro. Fonte: EnsineMe Figura 11: Análise da retrossíntese do 5-cloro-2-metoxi-1,3-benzenodiamina. Vamos analisar qual seria o substrato ideal para iniciarmos a reação: SENTIDO 2 DA SETA: O grupo metoxi (-OCH3) é um ativador do anel benzênico para SEAr e um orientador orto/para volumoso. Nesses casos, introduzir substituintes na posição orto sem inserção na posição para é um processo complexo, apenas favorecido em situações muito específicas pela formação de assistência através de interações intramoleculares, como pontes de hidrogênio. Assim, a etapa 2 é menos viável, pois o primeiro substituinte a ser inserido no metoxi-benzeno formará uma mistura de produtos orto/para . SENTIDO 1 DA SETA: Ao submetermos o metoxi-benzeno à reação de cloração, o principal isômero formado será o p- cloro-metoxibenzeno devido ao impedimento estérico do grupo metóxi, que desfavorece a substituição em orto . Assim, depois dessa etapa seria possível realizar a reação de nitração e redução dos grupos nitro para obtenção das aminas. Fonte: EnsineMe Figura 12: Síntese do 5-cloro-2-metoxi-1,3-benzenodiamina. Mas se desejarmos uma síntese com maior regiosseletividade podemos utilizar o recurso da sulfonação reversível. A introdução do grupo ácido sulfônico protege a posição para inicialmente – como o SO3H é mais volumoso do que o cloro, o produto orto praticamente não é formado. A rota sintética a seguir (figura 13) demonstra a síntese regiosseletiva do 5-cloro-2-metoxi-1,3- benzenodiamina. Fonte: EnsineMe Figura 13: Síntese regiosseletiva do 5-cloro-2-metoxi-1,3-benzenodiamina. O EFEITO DOS SUBSTITUINTES NA REATIVIDADE E REGIOSSELETIVIDADE DOS DERIVADOS DO BENZENO Assista ao vídeo em que a especialista explica de forma resumida o efeito dos substituintes na reatividade e regiosseletividade dos derivados do benzeno. VERIFICANDO O APRENDIZADO 1. CONSIDERANDO OS COMPOSTOS CLOROBENZENO, O - DICLOROBENZENO E BENZENO, A ORDEM DE REATIVIDADE EM RELAÇÃO À SUBSTITUIÇÃO ELETROFÍLICA É: A) Todos reagem igualmente, pois o substituinte não influencia a reatividade do benzeno. B) Clorobenzeno > o-diclorobenzeno > benzeno. C) Benzeno > clorobenzeno > o-diclorobenzeno. D) o-diclorobenzeno > clorobenzeno > benzeno. E) o-diclorobenzeno > benzeno > clorobenzeno. 2. AO PLANEJAR A SÍNTESE DO ÁCIDO 3-BROMOBENZENOSSULFÔNICO, AS ETAPAS CORRETAS PARA ESSA SÍNTESE A PARTIR DO BENZENO SERIAM: A) Reagir o benzeno com Br2 e FeBr3 e depois reagir o produto com ácido sulfônico. B) Reagir o benzeno com ácido sulfônico fumegante e depois reagir o produto com Br2 e FeBr3. C) Reagir o benzeno com Br2, FeBr3 e ácido sulfônico. D)Reagir o benzeno com Br2 e ácido sulfônico. E) Não é possível obter o ácido 3-bromobenzenossulfônico. GABARITO 1. Considerando os compostos clorobenzeno, o -diclorobenzeno e benzeno, a ordem de reatividade em relação à substituição eletrofílica é: A alternativa "C " está correta. Doadores de elétrons ativam o anel benzênico para SEAr e grupos retiradores de elétrons desativam o anel. O cloro é um grupo retirador de elétrons por efeito indutivo; dessa forma quanto maior o número de átomos de cloro menos reativo estará o benzeno. 2. Ao planejar a síntese do ácido 3-bromobenzenossulfônico, as etapas corretas para essa síntese a partir do benzeno seriam: A alternativa "B " está correta. Como o produto desejado apresenta padrão de substituição meta , a reação de sulfonação deve ser a primeira pois a inserção do SO3H no benzeno direcionará a reação de bromação para a posição meta . CONCLUSÃO CONSIDERAÇÕES FINAIS Como vimos neste tema, os aromáticos e derivados de benzeno são compostos orgânicos de grande relevância, não apenas para a síntese orgânica geral, mas de muito interesse para farmacêuticos e químicos que atuam na obtenção de substâncias biologicamente ativas. A maioria dos fármacos são derivados aromáticos e entender bem essa classe de compostos, sua reatividade e características é fundamental. A principal reação é a substituição eletrofílica aromática (SEAr) utilizada para a introdução de vários grupos funcionais no anel aromático e estes ainda podem ser transformados quimicamente para gerar uma infinidade de moléculas. Vimos também que, para sintetizarmos um composto benzênico polissubstituído é preciso levar em consideração diversos fatores, tais como: natureza ativante ou desativante do substituinte e como este interfere em substituições eletrofílicas subsequentes. REFERÊNCIAS BAPTISTELLA, L. H. B.; GIACOMINI, R. A.; IMAMURA, P. M. Síntese dos analgésicos paracetamol e fenacetina e do adoçante dulcina um projeto para Química Orgânica experimental. Quím. Nova, vol. 26, N. 2, 284-286, 2003. Consultado em meio eletrônico em: 14 dez. 2020. BARBOSA, L. C. A. Introdução à Química Orgânica. 1. ed. São Paulo: Pearson Prentice Hall, 2006. BORGES, A. D. L. et al. Síntese de sulfadiazina e sulfadiazina de prata em escala semi-micro prática experimental em síntese de fármacos. Quím. Nova, vol. 28, N. 4, 727-731, 205. Consultado em meio eletrônico em: 14 dez. 2020. BRUICE, P. Y. Química Orgânica. vol. 1, 4. ed. São Paulo: Pearson Prentice Hall, 2006. CARAMORI, G.F & OLIVEIRA, K.T. Aromaticidade evolução histórica do conceito e critérios quantitativos. Quím. Nova, vol. 32, N. 7, 1871-1884, 2009. Consultado em meio eletrônico em: 14 dez. 2020. CLAYDEN, J.; GREEVES, N.; WARREN, S. Organic chemistry, 1. ed. Londres: Oxford University Press, 2001. MORRISON, R.T. & BOYD, R.N. Química Orgânica. 16. ed. Rio de Janeiro: Fundação Calouste Gulbenkian, 2011. SOLOMONS, T.W.G. & FRYHLE, C.B. Química Orgânica, vol. 1, 10. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2012, pag. 233-309. VOLLHARDT, K.P.C. & SCHORE, N.E. Química Orgânica estrutura e função. 4. ed. Porto Alegre: Bookman, 2004. EXPLORE+ Entenda a complexidade do estudo de mecanismos, como no exemplo da reação de nitração aromática, a partir das considerações de CARDOSO, S. P. e CARNEIRO, J. W. M. em Nitração aromática: substituição eletrofólica ou reação de transferência de elétrons? CONTEUDISTA Lis Helena Pinheiro Teixeira Paula CURRÍCULO LATTES javascript:void(0);
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