Hemoglobinopatias: Patologias das Hemácias

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Hemoglobinopatias 
 As hemácias/eritrócitos são células que contém grande quantidade de hemoglobinas, são anucleadas e possuem formato globular e bicôncavo. A função principal destas células é possibilitar o transporte de oxigênio através do sangue para os tecidos.
 Hemonoglobinopatias são patologias associadas à estrutura ou à função desempenhada pelas hemácias. 
 Nas patologias estruturais as hemácias apresentam uma morfologia diferente da considerada normal. Por exemplo, na anemia falciforme as hemácias deixam de possuir um formato globular e bicôncavo e adquirem uma forma de foice, e essa alteração estrutural prejudica a ação das hemoglobinas contidas nas hemácias.
 Nas patologias funcionais ocorrem alterações nas funções das hemoglobinas. Entre as principais disfunções relacionadas ao funcionamento das hemoglobinas existem duas principais, a Talassemia Alfa e a Talassemia Beta.
 Independentemente da alteração ser estrutural ou funcional, irá ocorrer um comprometimento da função das hemácias, ou seja, da oxigenação do organismo. Tais alterações irão se manifestar principalmente nos órgãos relacionados á função das hemoglobinas e hemácias. O baço, por exemplo, possui a função de destruir hemácias envelhecidas, promovendo a constante renovação das mesmas no sangue. As Hemonoglobinopatias resultam em uma esplenomegalia, ou seja, o entupimento e o aumento do volume dos vasos sanguíneos que irrigam os órgãos.
 Existem diferentes tipos de Hemoglobina, que aparecem e desaparecem ao longo da vida do indivíduo. Apesar de existir o predomínio de determinado tipo de hemácia em um organismo, o mesmo também apresenta pequenas quantidades dos outros tipos de hemácias no sangue.
 O tipo de Hemácia que irá predominar no sangue depende da fase de desenvolvimento em que a pessoas se encontra, como por exemplo, a fase Intra-uterina e pós-nascimento. Além disso, algumas patologias também influenciam no tipo de hemácia que irá predominar no sangue.
 A população adulta apresenta em geral o predomínio da HbA (Hemoglobina Normal) e pequenas quantidades dos outros tipos de hemoglobinas. As HbA são constituídas por cadeias globulares/globulinas, duas cadeias Alfa e duas cadeias Beta. Cada uma dessas cadeias possui um grupamento heme central, aonde se encontra um átomo de ferro, que é fundamental para a estabilização do oxigênio que será transportado.
 A HbF (Hemoglobina Fetal) é predominante durante o período do desenvolvimento intra-uterino, e é gradativamente substituída pela HbA após o nascimento, pois nesta fase acaba o estímulo para a produção de HbF. Dentre todos os tipos de hemoglobinas a HbF é a que possui maior afinidade pelo oxigênio molecular. Desta forma, a HbF é a responsável por possibilitar as trocas gasosas materno-fetais.
 Quando uma gasometria é realizada, o que se mede é a saturação de oxigênio no sangue. A saturação se refere à capacidade da hemoglobina de interagir com o Oxigênio molecular. A partir da obtenção da saturação é possível descobrir a quantidade de troca gasosa que o indivíduo está realizando. A fidelidade da ligação entre o oxigênio e o grupo heme das cadeias globulares da hemoglobina aumenta gradativamente de acordo com o numero de cadeias que realizam a ligação. Por exemplo, quando uma hemoglobina possui todas as suas quatro cadeias sem ligação com o oxigênio, a tendência do oxigênio se ligar a algumas dessas cadeias é baixa. No entanto, conforme a primeira cadeia se liga com o oxigênio, a tendência da próxima molécula de oxigênio se ligar com alguma das outras cadeias aumenta. Quando a hemoglobina completa quatro ligações entre as cadeias e os oxigênios moleculares se diz que esta hemoglobina está saturada.
 O nível de saturação esperado em um indivíduo saudável é de 95%.
 “Caso caia na prova assim: Explique porque as ligações entre o oxigênio molecular e o grupamento heme tende a aumentar a cada nova ligação. A explicação é que a cada nova ligação ocorre um aumento da afinidade entre o oxigênio e o grupamento heme.”
 O menor numero de ligações entre oxigênio molecular e o grupamento heme possui baixa afinidade para facilitar as trocas gasosas. 
 As ligações do grupo heme da hemoglobina com o oxigênio são reversíveis e instáveis, e isso é benéfico, pois possibilita a ocorrência das trocas gasosas do sangue com os tecidos quando necessário. Por outro lado, quando a hemoglobina se liga ao monóxido de carbono a ligação se torna praticamente irreversível, inutilizando a hemácia que se liga a este gás e caracterizando uma intoxicação por monóxido de carbono.
 A ligação do monóxido de carbono aos grupamentos heme diminui a saturação de oxigênio pois inutiliza as hemácias. Uma baixa saturação de oxigênio deprime o centro respiratório e para prevenir lesões no sistema nervoso central o indivíduo acaba desmaiando. 
 Uma das formas de sofrer intoxicação por monóxido de carbono é “namorar na garagem” com o carro ligado, pois o motor libera tanto o dióxido de carbono quanto o monóxido de carbono. O CO é inodoro e, portanto, a pessoa não percebe que está sendo intoxicada até o momento em que desmaia.
 O átomo de ferro é essencial para o metabolismo bacteriano, mas os átomos de ferro estão escondidos no centro do grupamento heme das cadeias das hemoglobinas das hemácias, e portanto são de difícil acesso para as bactérias. Sendo assim, algumas bactérias produzem uma enzima chamada de hemolisina, que rompe a membrana das hemácias, possibilitanto que as bactérias roubem o átomo de ferro dos grupamentos heme e possam se multiplicar.
 Para que os grupamentos heme e os átomos de ferro não fiquem fora das hemácias e disponíveis para uma eventual infecção bacteriana, são produzidas duas proteínas plasmáticas do metabolismo férreo, a Transferrina e a Fernitina. Essas proteínas tem a função de quelar, ou seja, seqüestrar os átomos de ferro plasmático disponível
 Quando um indivíduo não ingere alimentos contendo ferro, a produção da hemoglobina nesta pessoa é comprometida e as hemácias deixam de ser produzidas. A diminuição da quantidade de hemoglobina e de hemácias constitui o que se chama de anemia. 
 A produção dos tipos de cadeias que irão constituir as hemoglobinas varia de acordo com a fase da vida. A cadeia Alfa é produzida durante a vida toda, sendo considerada constitutiva. Caso esteja ocorrendo alguma alteração durante a produção das cadeias Alfa que comprometa o seu funcionamento, fala-se que o indivíduo tem uma Alfa Talassemia. Caso a alteração esteja afetando as cadeias Beta, o indivíduo está passando por uma Beta Talassemia. 
 Durante a vida intra-uterina, quem se associa às cadeias Alfa para formar as primeiras hemoglobinas são as cadeias gama, formando as HbF. Após o nascimento, a produção de cadeias gama diminui, e a produção de cadeias beta começa a aumentar gradativamente para formar as HbA.
 Existem também as cadeias Épsilon e as cadeias Delta, que estão associadas a outros tipos de hemoglobinas não-normais. Por exemplo, a HbA2 que é constituída pela associação das cadeias Alfa e das cadeias Delta e é pouco eficiente para as trocas gasosas. Não há problema em possuir alguma quantidade de HbA2, a menos que essa quantidade seja excessiva. A presença excessiva de HbA2 no adulto geralmente é resultante de uma mutação gênica.
 Normalmente as cadeias Épsilon são encontradas exclusivamente na fase intra-uterina. A persistência destas cadeias após o nascimento pode resultar em patologias, pois essas cadeias não são boas para a realização de trocas gasosas.
 A transição gradativa entre a predominância de HbF para a predominância de HbA ocorre devido à alteração do estimulo nos órgãos hematopoéticos. As hemácias que vão sendo produzidas deixam de conter cadeias gama e passam a conter cadeias beta. Isso ocorre pois os genes que codificavam para a produção de cadeias gama ficam reprimidos, dando lugar para o funcionamento dos genes codificantes para as cadeias beta.
 Os órgãos responsáveis pelasíntese de Hb são a Medula Óssea vermelha e o Fígado, em menor escala. O Baço, por sua vez, é responsável pela metabolização de Hb envelhecidas, promovendo sua reciclagem a cada 60-120 dias. As células responsáveis pela metabolização das Hb envelhecidas são os macrófagos do Baço.
 Quando o Baço metaboliza as hemácias, o grupamento Heme das hemoglobinas precisa se associar a enzimas do Fígado. Essa associação dará origem a Bilirrubinas.
 Portanto, um indivíduo que está passando por um processo de anemia profunda/rápida e que não está ligada a alimentação, mas sim à destruição das hemácias (Anemia Hemolítica) apresenta níveis aumentados de Bilirrubina no sangue. A justificativa é que o Baço e o Fígado estão metabolizando as hemoglobinas que estão livres e solúveis no sangue, complexando as mesmas a componentes hepáticos, originando Bilirrubinas e Urobilinogênios. 
 Processos infecciosos, interações medicamentosas e transfusões sanguíneas podem resulltar em um aumento de Bilirrubinas. Quando uma transfusão sanguínea é feita sem uma tipagem adequada o paciente irá adquirir uma anemia hemolítica e conseqüentemente um aumento de bilirrubinas.
 Alguns tipos de hemácias e Hb podem tornar o indivíduo mais resistente a processos infecciosos, como por exemplo a malária. Isso ocorre, pois o agente causador desta doença atua se aderindo às hemácias para fugir do sistema imune. Desta forma, indivíduos que possuem anemia falciforme (predominância de HbS) tem hemácias que dificultam essa adesão do agente causador, tornando o portador desta doença mais resistente à malária.
 As hemoglobinopatias podem ocorrer em detrimento de alterações estruturais ou de função, sendo determinadas geneticamente. Não apenas isso, mas uma determinada população pode possuir um risco aumentado de adquirir alguma hemoglobinopatia especifica.
 A Talassemia também é uma doença adquirida geneticamente, o indivíduo que a possui tem uma Herança Autossômia Recessiva, e as cadeias alfa ou beta de suas hemoglobinas encontram-se alteradas. Portanto, pessoas portadoras de genes talassêmicos aumentam a probabilidade dos filhos nascerem com tal patologia e desenvolverem hemoglobinopatias.
 
 A Anemia falciforme é uma doença adquirida geneticamente, observa-se que a população africana tem uma incidência muito maior desta patologia do que a população européia. 
 As hemácias normais possuem um formato bicôncavo para que as hemoglobinas fiquem nas bordas e o centro fique vazio, possibilitando uma excelente capacidade de troca gasosa. A anemia falciforme é Herança autossômica recessiva e uma hemoglobinopatia relacionada à estrutura da hemoglobina e da hemácia, alterando a sua morfologia e sofrendo um achatamento, deixando a hemácia com um formato de foice. 
 A densidade da hemácia com formato de foice (HbS) é maior do que a hemácia normal (HbA), o que facilita a sua precipitação e favorece o entupimento de vasos sanguíneos, resultando em edemas e esplenomegalia, ou seja, aumento no volume do baço que se manifesta de forma dolorosa. 
 Algumas das características da anemia falciforme são: baixa saturação de oxigênio; HbA2B2 instável que resulta em uma anemia hemolítica severa e crônica; Icterícia.
 O diagnóstico da anemia falciforme pode ser feita em laboratório por esfregaço e análise do formato das hemácias do indivíduo. No entanto, a Hemoglobina deste indivíduo só passa a se tornar instável quando a concentração de oxigênio fica baixa. Desta forma, no inicio da vida a pessoa produz hemácias normais, mas caso seja exposta a uma baixa concentração de oxigênio isso irá servir como um gatilho para o início da produção de hemácias instáveis, que continuará para o resto da vida.
 Por isso a análise laboratorial é feita a partir do “teste de afoiçamento”, em que se pega uma amostra de sangue da pessoa em questão e a expõe a uma baixa concentração de oxigênio. Em seguida o esfregaço é feito e a observação do formato das hemácias irá finalmente revelar a presença ou a ausência desta patologia. 
 Outra forma de se fazer o diagnóstico é através do PCR, buscando o gene da anemia falciforme.
 Indivíduos Heterozigotos (Aa) para o gene da anemia falsiforme apresentam apenas traço falsemico, enquanto indivíduos homozigotos recessivos (aa) apresentam a anemia falsiforme propriamente dita.