Farmacologia da cardiopatia isquêmica - FARMACOLOGIA

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Leonan José – T5 
 FARMACOLOGIA – BBPM III 
Farmacologia da Cardiopatia Isquêmica – Danielle 
INTRODUÇÃO 
Será estudado agora o tratamento para a angina de 
peito (chamada de dor no peito). Geralmente, essa 
angina vem de uma isquemia tecidual. Dentro disso, 
existem alguns tipos de angina com características 
próprias, por exemplo: 
→ Angina estável/típica: oclusão por uma placa 
aterosclerótica fixa na artéria coronária epicárdica 
(mais superficial). Quando ocorre a necessidade de 
maior demanda de oxigênio (por esforço físico ou 
estresse emocional), essa estenose pode dificultar o 
trabalho cardíaco. Nesse sentido, tem-se uma 
demanda maior do que a oferta. 
→ Angina instável: ruptura de placa aterosclerótica, 
podendo haver a formação de um trombo que 
reduzirá o fluxo coronariano 
→ Angina variante: também pode ser chamada de 
angina prinzmetal. É diferente das outras pois 
decorre de um vasoespasmo coronariano – é como 
se o vaso fosse contraído com uma certa frequência. 
Quando isso acontece, ocorre certa redução do fluxo 
coronariano e do suprimento de oxigênio para o 
miocárdio. 
A cardiopatia isquêmica pode ser classificada de 
duas maneiras: Doença arterial coronariana crônica 
(DAC, angina estável) ou Síndrome coronariana aguda 
(SCA, angina instável). Essa aula irá tratar apenas de DAC. 
 
FISIOPATOLOGIA DA CARDIOPATIA ISQUÊMICA 
A doença arterial coronariana crônica (DAC) 
ocorre devido a perde de um equilíbrio importante. 
Numa situação normal, existe o equilíbrio entre a 
demanda e o suprimento de oxigênio pelo miocárdio. Ou 
seja, se houver aumento da demanda, haverá aumento 
do suprimento. 
O aumento da demanda pode ocorrer por 
aumento da contratilidade, da força de contração, da 
frequência cardíaca, etc., devido ao esforço físico ou a 
descarga simpática. Numa situação de equilíbrio, o fluxo 
sanguíneo coronariano supre o coração 
adequadamente, então, o aumento da demanda é 
balanceado pelo aumento do suprimento. 
Na isquemia, a demanda de oxigênio é maior do 
que o suprimento. Assim, percebemos que os fármacos 
podem atuar reduzindo a demanda ou aumentando o 
suprimento – ou as duas coisas. 
 
 
 
Fluxo sanguíneo coronariano 
 O fluxo coronariano é a razão entre a pressão de 
perfusão e a resistência. 
 
Fluxo coronariano = Pressão de perfusão 
 Resistência 
 
A região mais superficial superior representa um 
artéria coronária e mais inferiormente estão os vasos 
subendocárdicos. Normalmente, uma vasodilatação 
endocárdica dos vasos mais profundos pode aumentar o 
suprimento de oxigênio para o coração. 
 
 Os vasos mais superficiais são os epicárdicos. 
Esses são os locais mais comuns de ocorrer uma 
estenose e isso pode ser responsável por reduzir o fluxo 
coronariano. Sabendo que o fluxo coronariano é pressão 
de perfusão dividido por resistência, aumentar a pressão 
de perfusão ou diminuir a resistência significa aumentar 
o fluxo. 
Na hipótese acima, onde ocorreu uma estenose 
de artéria epicárdica superficial, uma forma de aumentar 
o fluxo é diminuir a resistência. Isso ocorre da seguinte 
forma: os vasos endocárdicos sofrem vasodilatação 
(diminuindo a resistência), resultando em aumento do 
fluxo. Quando existe nos vasos epicárdicos cerca de 80% 
de estenose, os vasos endocárdicos sofrem 
vasodilatação máxima – ou seja, quando esse indivíduo 
realizar uma atividade física (situação em que ocorre 
vasodilatação endocárdica para aumentar o suprimento 
de oxigênio), pelo fato de esses vasos já estarem na sua 
vasodilatação máxima, não poderão se dilatar mais para 
aumentar o suprimento de oxigênio, saindo do equilíbrio 
e causando angina naquele indivíduo. 
 
Importância do tônus vascular 
Fisiologicamente, existe um equilíbrio entre o 
tônus arteriolar e o tônus venoso. 
 Tônus arteriolar: as arteríolas são vasos que 
controlam a resistência vascular periférica (RVP), ou seja, 
controlam a pós carga, de modo que, quanto maior a pós 
carga, maior é a tensão da parede sistólica, o que faz com 
que aumenta a demanda por oxigênio. Desse modo, uma 
das formas de reduzir a demanda por oxigênio é reduzir 
o tônus arteriolar, que reduzirá a RVP e, 
consequentemente, a tensão da parede sistólica. 
 
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 Tônus venoso: relacionado com os vasos de 
capacitância venosa e com o retorno venoso. Quando 
eles são dilatados, mais sangue se acumula neles e 
menos sangue chega para o coração, diminuindo a pré 
carga, o que faz diminuir a tensão da parede diastólica. 
Pacientes com uma pré carga aumentada (aqueles com 
insuficiência cardíaca, por exemplo), trabalham sob uma 
maior tensão da parede diastólica. 
 Para modular o tônus vascular, precisamos 
observar a importância dos canais de cálcio do tipo L, 
que permitem a entrada do cálcio. Quando entra, o 
cálcio forma um complexo com a calmodulina, que ativa 
uma enzima chamada Quinase da cadeia leve de miosina 
(MLCK). Como seu próprio nome diz, ela fosforila a 
cadeia leve da miosina. Quando fosforilada, essa 
permite a contração do músculo liso vascular. 
 Assim, fica claro o papel do cálcio, ao passo que, 
quando o canal de cálcio é bloqueado, diminui-se o 
cálcio disponível e a contração é reduzida. 
 Devemos observar também alguns mediadores 
importantes: o AMPc é um mediador que coloca mais 
um grupo fosfato na enzima MLCK, tornando-a inativa. 
Ou seja, o AMPc inativa a MLCK, impedindo a contração 
e causando relaxamento. Outro mediador é o GMPc (que 
pode ter sua produção aumentada pelo óxido nítrico, 
NO) retira o grupo fosfato da cadeia leve da miosina e 
ocorre o relaxamento ao invés da contração. Dessa 
forma, o GMPc desfosforila a cadeia leve da miosina. É 
por esses mecanismos que os nitratos vão atuar, pois 
esses aumentam o GMPc. 
 
Essas reações acima descritas são pontos de 
ação farmacológica importantes para a regulação do 
tônus vascular – o objetivo do fármacos é promover o 
relaxamento. 
 
 
IMPORTANTE RELEMBRAR: 
A cardiopatia isquêmica é classificada em DAC e 
em SCA. Por enquanto, apenas será estudada a DAC 
(angina estável), que é caracterizada por presença de 
placa aterosclerótica fixa ocluindo o vaso que, quando 
houver maior necessidade de oxigênio, essa não é 
acompanhada pelo aumento do suprimento. Por isso, os 
fármacos na DAC vão tentar trazer um equilíbrio entre a 
demanda e o suprimento de oxigênio. 
 
CLASSES DE FÁRMACOS PARA ANGINA ESTÁVEL 
 Existem tanto os fármacos para prevenção 
quanto para o alívio de crises. 
 
NITRATOS E NITRITOS 
 Possuem tempo de duração de ação curta (15 a 
30 minutos), com rápido inicio de ação. Possuem baixa 
biodisponibilidade oral e rápida inativação hepática. 
Uma forma de escapar desse metabolismo de primeira 
passagem é por meio da administração sublingual. 
Devido sua ação rápida, são usados para alivio dos 
sintomas de angina. 
Esses fármacos precisam ser bioativados por 
algumas enzimas. No entanto, é mais importante 
entendermos que os nitratos, seja o nitrato orgânico ou 
seja o nitroprussiato de sódio, aumentam a produção de 
óxido nítrico (NO), que é um potente vasodilatador por 
seu efeito de aumento de produção de GMPc, que é 
capaz de desfosforliar a cadeia leve da miosina, 
promovendo o relaxamento. A nitroglicerina é um dos 
exemplos de fármacos dessa classe. 
 
 Como isso pode ser hemodinamicamente 
favorável? Esses fármacos possuem uma preferência em 
fazer vasodilatação venosa, ou seja, vão promover 
venodilatação causando aumento da capacitância. 
Desse modo, o sangue 
se acumula nas veias, 
levando à redução do 
retorno venoso, da pré 
carga, do volume e da 
pressão diastólica final 
e, consequentemente, 
reduz-se o estresse da 
parede diastólica e isso 
reduz a demanda de 
oxigênio. 
 
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 Além disso, esses fármacos promovem uma 
redistribuição do fluxo sanguíneo para as regiões 
isquêmicas do coração. Eles são capazes de fazer 
vasodilatação das artérias coronáriasepicárdicas, assim, 
aumentam o fluxo coronariano. 
 
 Ademais, em concentrações maiores, realizam 
vasodilatação arteriolar (que controla a resistência 
periférica), levando a uma redução de RVP, que leva a 
uma redução da pós-carga e redução da tensão da 
parede sistólica. Ou seja, se o trabalho cardíaco é 
diminuído, consequentemente, a demanda de oxigênio 
também é diminuída. 
 
Logicamente, a redução da resistência trás como 
efeito adverso uma resposta compensatória, que seria o 
aumento da frequência cardíaca (FC) e a contratilidade. 
Por isso, o uso dos nitratos pode levar à taquicardia e 
aumento da contratilidade cardíaca. 
 
Preparações 
A administração é sublingual, a ação é rápida 
(em cerca de 4 minutos a nitroglicerina atinge sua 
concentração máxima), a meia vida é bem curta (de 1 a 
3 minutos). 
 
Efeitos adversos 
Outros possíveis efeitos são a hipotensão 
postural que pode causa síncope. Um efeito bastante 
comum é a cefaleia. 
 
Interações 
 Uma interação extremamente importante 
ocorre entre os nitratos e os inibidores da 
fosfodiesterase 5 (PDE5), que degrada GMPc. Existem 
alguns fármacos, como o sildenafil (princípio ativo do 
viagra), são inibidores da PDE5. Ao fazer isso, os níveis 
de GMPc aumentam muito quando associado ao NO, 
que pode causar uma vasodilatação acentuada e uma 
queda pronunciada da pressão arterial – que pode ser 
muito perigoso. 
 
Usos clínicos 
 Esses fármacos podem ser usados na angina 
variante que acontece quando ocorre vasoespasmo das 
artérias coronarianas. Por promoverem vasodilatação 
coronariana, podem abolir episódios dessa angina. 
 
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO 
 São fármacos que bloqueiam os canais de cálcio 
do tipo L. Esses canais promovem a entrada de cálcio 
para contração e os fármacos podem bloquear a entrada 
tanto no músculo cardíaco quanto no músculo liso. 
Ao fazerem o bloqueio no coração, haverá 
diminuição da força de contração cardíaca (efeito 
inotrópico negativo) e haverá também redução da taxa 
de disparo do nó sinoatrial e a velocidade de condução 
do nó atrioventricular, deixando o coração mais lento. 
 Ao fazer o bloqueio no músculo liso dos vasos, 
não haverá cálcio para a contração, resultando em 
relaxamento do músculo liso e vasodilatação do leito 
arterial (o efeito nas veias é muito pequeno). 
 
Seletividade 
 Existem alguns tipos de bloqueadores de canal 
de cálcio que possuem certa seletividade pelo músculo 
liso ou cardíaco. Por exemplo, o nifedipino (da classe das 
diidropiridinas) possui principalmente efeito 
vasodilatador e baixo efeito no coração. Enquanto isso, 
o verapamil e o diltiazem possuem efeito maior no 
coração (mais seletivo para o coração). 
 
 
Em geral, esse fármacos podem atuar sobre o 
coração reduzindo: FC, automaticidade, velocidade de 
condução AV, pós carga e demanda de oxigênio. 
Nas coronárias, causam vasodilatação e 
aumento do suprimento de oxigênio. 
Nas arteríolas periféricas, causam vasodilatação, 
diminuindo a pós carga e, consequentemente, a 
demanda de oxigênio. 
Nas veias, o efeito é mínimo. 
 
 
 
 
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Diidropiridinas 
 As diidropiridinas possuem como exemplo o 
nifedipino e seu efeito vasodilatador é muito 
importante, melhorando o fluxo sanguíneo coronariano. 
Ademais, seu efeito sobre o coração é muito pequeno. 
Contudo, quando ocorre uma redução da a redução da 
RVP e da pressão arterial (PA), o efeito compensatório é 
de aumento da FC e da contratilidade. Isso pode ser ruim 
para o efeito das diidropiridinas, uma vez que a 
taquicardia e o inotropismo positivo aumentam a 
demanda por oxigênio, sendo esse o contrário do que se 
busca com o uso desse fármaco. 
 
 
Verapamil e diltiazem 
Também faz vasodilatação, redução de RVP e PA, 
mas possui efeito depressor cardíaco: reduz FC 
(cronotrópico negativo), reduz velocidade de condução 
AV (dromotrópico negativo) e reduz força de contração 
(inotrópico negativo). Ou seja, o problema de 
taquicardia reflexa e inotropismo positivo das 
diidropiridinas não acontece nesse caso, pois mesmo 
que o mecanismo compensatório tente atuar, o 
verapamil age sobre o coração impedindo que isso 
aconteça. 
Interações 
Uma interação importante corre entre esse 
fármacos e os betabloqueadores, pois ambos lentificam 
o coração. Assim, pode haver até bloqueio cardíaco. 
 
Contraindicação 
Pacientes com disfunção ventricular (como IC), 
distúrbios de condução do nó AS ou AV e PA inferior a 
90mmHg não devem usar bloqueadores de canal de 
cálcio, principalmente aqueles com ação seletiva para o 
coração, como o diltiazem e verapamil. 
 
Usos clínicos 
 Podem ser usados na angina por esforço (angina 
estável ou típica) pois reduzem a demanda de oxigênio 
e vasodilatação coronariana. Além disso, são usados na 
angina variante pois essa vasodilatação coronariana 
atenua o vasoespasmo. Os betabloqueadores não agem 
nesse tipo de angina. 
 
BETABLOQUEADORES 
 Agem sobre os receptores beta-1-adrenérgicos 
(principal isoforma presente no coração). Quando 
ativados, o beta-1 promove aumento da FC e da força de 
contração, logo, o uso de um betabloqueador vai levar 
aos efeitos contrários: redução da FC (cronotrópico 
negativo), redução da força de contração (inotrópico 
negativo), redução da PA. Por esses mecanismos, os 
betabloqueadores reduzem a demanda de oxigênio pelo 
miocárdio. Por isso, são uteis na angina por 
esforço/estável que aparece em atividades físicas ou 
estresse emocional. 
 
Outros fármacos mais novos: 
 
RANOLAZINA 
 Atua sobre a corrente de sódio tardia, que 
acontece próxima da fase de platô e auxilia na entrada 
de cálcio na célula. Para relembrar, sabemos que existe 
o canal de sódio e o trocador sódio-cálcio (chamado de 
NCX). Quando ocorre a entrada de sódio na corrente 
tardia, o sódio se acumula na célula. Com esse acúmulo, 
o trocador começa a colocar o sódio para fora e trazer o 
cálcio para dentro, aumentando a concentração de 
cálcio. Essa é a situação fisiológica. 
 
 
Leonan José – T5 
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 A ranolazina inibe a corrente de sódio tardia de 
forma que o sódio não irá entrar e, consequentemente, 
não irá sair para que o cálcio entre. Isso auxilia na 
melhora do estresse da parede diastólica pois, numa 
situação de isquemia, o acúmulo intracelular de cálcio 
contribui para a disfunção diastólica e para a piora da 
isquemia. Dessa forma, ao reduzir o acúmulo de cálcio, a 
ranolazina ajuda na melhora da isquemia. 
 Em doses mais altas, ela também atua como 
fármaco metabólico. Isso acontece da seguinte forma: o 
coração utiliza preferencialmente ácidos graxos no seu 
metabolismo. Contudo, esse consumo de ácidos graxos 
leva a um maior consumo de oxigênio do que se ele 
utilizasse a glicose. Por isso, numa situação de isquemia, 
é preferível que a glicose seja oxidada. Então a 
ranolazina e a trimetazidina são capazes de promover a 
oxidação da glicose ao invés de ácidos graxos diminuindo 
o consumo de oxigênio pelo coração. Para isso, elas 
inibem uma enzima chamada de pFOX. 
 
IVABRADINA 
 Inibe a corrente funny (If) que ocorre pelos 
canais HCN responsáveis pela fase 4 do potencial de ação 
do nodo SA (importante para a FC). A ivabradina 
bloqueia esse canal HCN e reduz a corrente funny, ou 
seja, reduz a FC (bradicardia). A FC é um dos 
determinantes do consumo de oxigênio – reduzir a FC é 
reduzir a demanda.