Aspectos fisiológicos e metabólicos relacionados a obesidade docx

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obesidad�
A obesidade (excesso de adiposidade, em especial o tecido adiposo do tipo visceral)
trata-se de um processo patológico no qual a porcentagem de tecido adiposo no organismo
aumenta de tal maneira que altera a ação fisiológica normal deste tecido, repercutindo em
outros sistemas e contribuindo assim para o aumento da incidência de várias das mais
importantes patologias humanas como a diabetes tipo 2, dislipidemias, doenças
cardiovasculares, hipertensão e até mesmo câncer  (KOEPPEN; STANTON, 2009). É por esta
razão que o presente projeto almeja explicar as funções fisiológicas do tecido adiposo e como
ele se relaciona com as outras estruturas do organismo de modo a propiciar o melhor
entendimento da importância dos lipídios para o metabolismo humano, e como o seu
excesso pode ser prejudicial.
O corpo humano  lida de quatro maneiras distintas com o excesso de calorias
dietéticas: (1) converte o excesso de combustível em gordura para armazenamento (contribui
para a obesidade), (2) queima o excesso de combustível em exercício extra (3) ‘desperdiça’
combustível, desviando-o para a produção de calor (termogênese) pelas mitocôndrias
desacopladas (4)  modula o mecanismo da fome por meio de um conjunto de complexo de
sinais neuro-humorais, produzidos inclusive pelo tecido adiposo (NELSON; COX, 2014). 
Basicamente o que ocorre no corpo em um estado bem alimentado, após uma refeição
rica em calorias é o seguinte, a glicose, os ácidos graxos e os aminoácidos entram no fígado. 
Parte da glicose é exportada para o cérebro para suas necessidades energéticas e parte para
os tecidos adiposo e muscular. No fígado, o excesso de glicose é oxidado a acetil-CoA, que é
usada na síntese de ácidos graxos que são exportados como triacilgliceróis, em VLDL, para os
tecidos adiposo e muscular. O NADPH necessário para a síntese de lipídeos é obtido pela
oxidação da glicose na via das pentoses-fosfato. O excesso de aminoácidos é convertido em
piruvato e acetil-CoA, também usados para a síntese de lipídeos. As gorduras da dieta se
deslocam na forma de quilomícron, via sistema linfático, do intestino para o músculo (onde
será oxidado) e o tecido adiposo onde será armazenado (NELSON; COX, 2014). 
A insulina, liberada em resposta à alta concentração sanguínea de glicose, estimula a
captação do açúcar pelos tecidos, assim como a captação de lipídeos, pois ela estimula a
expressão de lipase lipoprotéica (LPL) dentro das células adiposas e sua migração para o lado
apical do endotélio dos capilares adiposos onde entrarão em contato com a apoC-II, serão
ativadas clivando os quilomicrons de modo a promover a liberação de ácidos graxos livres. A
insulina também estimula a translocação das proteínas de transporte de ácidos graxos para a
membrana celular que facilita o movimento dos recém clivados ácidos graxos que entrarão
na célula onde a insulina agirá favorecendo sua conversão em triacilglicerol (TG), por
promover a glicólise nos adipócitos, que geram a G3P necessária para a sua re-esterificação
em TG. E por fim ela age inibindo a lipase sensível a hormônio favorecendo o acúmulo de
gordura (KOEPPEN; STANTON, 2009).
Essa correlação entre a ação da insulina e o depósito de lipídeos permite que se trace
como a obesidade leva a resistência sistêmica à insulina e, assim ao diabetes. O diabetes tipo
2, ao contrário do tipo 1, está associado ao aumento da concentração de insulina plasmática
(hiperinsulinemia). Isso acontece como resposta compensatória das células
beta-pancreáticas à resistência à insulina, que se caracteriza por uma sensibilidade
diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da insulina. A resistência insulínica faz
parte de um conjunto de distúrbios conhecidos como “síndrome metabólica”, entre eles
temos a: obesidade (2) resistência à insulina; (3) hiperglicemia de jejum; (4) anormalidades
lipídicas, (5) hipertensão. Todas as características da síndrome metabólica estão
intimamente relacionadas com o acúmulo do excesso de tecido adiposo na cavidade
abdominal em torno das vísceras (GUYTON; HALL, 2017).
Isso acontece porque o TNF alfa, produzido por tecido adiposo (aumentado em
obesos, fator que aumenta os níveis séricos dessa substância) interfere na sinalização da
insulina, mediado pela ativação de serina cinases que promovem fosforilação dos resíduos de
serina anexos ao receptor de insulina, que é uma condição essencial para a cessação do sinal
intracelular da insulina. Concomitante a esse efeito, também promove downregulation dos
receptores de insulina aumentando de sua degradação intracelular. Além disso, o TNF-α
também pode interferir de forma indireta, já que promove aumento da concentração sérica
de ácidos graxos não esterificados, os quais têm se mostrado aumentar a resistência à
insulina em diversos tecidos. Outros fatores que agem por mecanismos semelhantes, como
IL-6 e resistina também são produzidos pelo tecido adiposo, principalmente no visceral.
Além disso, a IL-6 reduz a secreção de adiponectina e a adipogênese (PINTO,2014).
Outras funções desempenhadas pelo tecido adiposo que podem ser afetadas pela
obesidade incluem: função de amortecimento, de armazenamento metabólico, adipogênese,
sítio de metabolização de hormônios esteróides sexuais e sua resposta frente à estimulação
de hormônios através da expressão de uma grande gama de receptores de membrana,
citosólicos e nucleares, de produção de leptina (modulador da fome) e adiponectinas (PINTO,
2014). A leptina e a adiponectina, são substâncias produzidas pelo tecido adiposo que agem
de modo a promover um feedback negativo quanto ao acúmulo de gorduras. 
A leptina é uma proteína de 16 kDa secretada por adipócitos maduros, e está
estruturalmente relacionada às citocinas. Sua produção é estimulada por insulina, mas é
inibida pelo jejum e perda de peso e por sinais lipolíticos (AMPc elevado e agonistas β3). A
obesidade induzida por dieta, a idade avançada e a T2DM estão associadas à resistência à
leptina. Desta forma, os mecanismos que desligam a sinalização da leptina são alvos
terapêuticos potenciais para o combate a obesidade (KOEPPEN; STANTON, 2009). Ela
estimula a ação do sistema nervoso simpático sobre os adipócitos, levando ao
desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial, com consequente termogênese. O
mecanismo de transdução de sinal da leptina envolve fosforilação de resíduos específicos de
Tyr das STATs no domínio citosólico do seu receptor, catalisada pela (JAK). Elas dimerizam,
ligando seus resíduos de Tyr fosforilados, e entram no núcleo. Lá se ligam a regiões
reguladoras específicas no DNA e alteram a expressão de determinados genes, ajustam o
nível da atividade metabólica e determinam o comportamento alimentar. No fígado e no
músculo, a leptina estimula a proteína-cinase ativada por AMP (AMPK), a qual inibe a síntese
de ácidos graxos e ativa sua oxidação, favorecendo os processos geradores de
energia (NELSON; COX, 2014). 
Junto a insulina, leptina é liberada do pâncreas e tecido adiposo, respectivamente, em
proporção com a massa da gordura corporal. Os dois hormônios agem sobre as células
neurossecretoras anorexigênicas no núcleo arqueado do hipotálamo e provocam a clivagem
da pró-opiomelanocortina (POMC) levando a liberação de α-MSH (hormônio estimulador de
melanócitos) e de transcritor regulado por cocaína e anfetamina (CART); estes hormônios
enviam sinais a neurônios de segunda ordem no hipotálamo, os quais produzem sinais
neuronais para reduzir o apetite e metabolizar mais combustível, além disso a leptina
diminui a produção do antagonista  da α-MSH, o peptídeo relacionado a agouti (AGRP). O
hormônio concentrador de melanina (MCH) pode ser um importante alvo farmacológico pois
ele aumenta a busca por alimento e a massa adiposa por antagonizar o efeito de saciedade do
α-MSH decorrente da interação do α-MSH com seu receptor MC4R (NELSON; COX, 2014). 
A leptina e a insulina tambémagem sobre as células neurossecretoras anorexigênicas
e inibem a liberação de NPY, reduzindo o sinal de “comer mais” enviado para os tecidos. O
hormônio gástrico grelina estimula o apetite por ativar as células que expressam NPY. Uma
possível explicação para a interação observada entre a insulina e a leptina é que ambas
podem fosforilar o mesmo substrato, o substrato-2 do receptor de insulina (IRS-2). Quando
fosforilado, o IRS-2 ativa a PI3K, o que tem consequências a jusante, incluindo a inibição da
ingestão de alimento. O IRS-2 serve aqui como integrador do sinal dos dois receptores.
Outros mecanismos que regulam a fome e podem estar associados a patogênese da
obesidade são: serotonina que produz a saciedade após a ingestão de glicose; hormônios
gastrointestinais como o colecistoquinina e o GLP-1 produzem saciedade por efeitos
humorais, e sua produção local no cérebro pode participar na regulação calórica e de
nutrientes (NELSON; COX, 2014). 
 Adiponectina seus níveis sanguíneos são bastante altos, cerca de mil vezes maiores
do que outros hormônios polipeptídicos, e são mais baixos em obesos do que em indivíduos
magros. Ela direciona ácidos graxos aos músculos para oxidação. Ela reduz a entrada de
ácidos graxos no fígado e o conteúdo total de triglicerídeos hepáticos, e também reduz a
produção de glicose no fígado, causando um aumento na sensibilidade à insulina e
protegendo contra a síndrome metabólica. A adiponectina circula como um complexo de
três, seis ou mais agregados de forma monomérica. Seus receptores são encontrados em
diversos tecidos, inclusive no cérebro, mas o AdipoR1 e o AdipoR2 são mais expressos no
músculo esquelético e no fígado, respectivamente. A ligação da adiponectina aos seus
receptores aciona sinais que ativam a proteína cinase dependente de AMPc (proteína cinase
A/AMPK), a qual, por sua vez, fosforila e inativa a acetil coenzima A carboxilase, uma
enzima-chave necessária para a síntese dos ácidos graxos. AMPK é ativada por baixa [AMP] e
exercício.
 As células de armazenamento de TG são os adipócitos. Estas células se desenvolvem
de pré-adipócitos durante a gestação em humanos, mantendo seu número fixo. Este
processo de diferenciação do adipócito, que pode continuar durante a vida, é promovido por
vários fatores de transcrição. Um destes fatores é a proteína 1C ligadora do elemento
regulado por esteróis. A SREBP-1C é ativada por lipídeos, assim como por insulina e vários
fatores de crescimento e citocinas. Outro fator de transcrição importante no TAB é o PPARy
que promove a expressão de genes envolvidos no armazenamento de TG. Desta forma, um
aumento no consumo de alimentos leva a ativação de SREBP-1C e PPARγ, que aumentam  a
diferenciação dos pré-adipócitos em pequenos adipócitos e a sobrerregulação de enzimas
dentro destas células para permitir o armazenamento da gordura em excesso. As
tiazolidinedionas são ativadores farmacológicos de PPARγ que são usados para tratar a
resistência à insulina e a T2DM (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016).
A mTORC1 é uma proteína-cinase Ser/�r ativada por fatores de crescimento e
metabólitos que sinalizam uma nutrição adequada. Pela fosforilação de proteínas-alvo
essenciais, mTORC1 ativa a produção de energia (ATP e NADPH) para a biossíntese e
estimula a síntese de proteínas e lipídeos, permitindo o crescimento e a proliferação celular.
A ativação crônica de mTORC1 por excesso de alimento resulta em deposição excessiva de
triglicerídeos no tecido adiposo e também no fígado e músculo. Esse acúmulo anormal de
lipídeos no fígado e no músculo pode contribuir para a insensibilidade à insulina e para o
diabetes tipo 2. Mutações que levam à produção de mTORC1 constantemente ativada são
também comumente associadas com cânceres em humanos (NELSON; COX, 2014).
INTRODUÇÃO
Estudos recentes demonstraram a importância da criação de plataformas
educacionais para o aprendizado de conhecimentos na área da saúde, destacando as
vantagens deste método de ensino em relação ao modelo tradicional por: proporcionar maior
acessibilidade aos usuários, que por razões geográficas ou devido aos escassos horários
disponíveis não conseguem participar do ensino presencial, e fornecer maior autonomia aos
estudantes, que podem definir quando e como aprender um determinado conteúdo de modo
a adaptá-lo ao seu próprio ritmo (JACOVELLA et al., 2014). 
Ferramentas digitais para a divulgação do saber têm sido adotadas até mesmo pelo
Ministério da Saúde que criou a plataforma on-line Saúde Brasil, cujo objetivo é
conscientizar a população quanto a qualidade de seus hábitos de vida, e informá-la quanto a
importância de se obter bons resultados, de modo a evitar futuros problemas de saúde como
a obesidade que custa aos cofres públicos cerca de meio bilhão de reais por ano (PORTAL
BRASIL, 2014). Tais ações demonstram a importância de divulgar conhecimentos a respeito
da obesidade e quais medidas devem ser tomadas de modo a evitá-la. Em especial é
http://www.saude.gov.br/saudebrasil
interessante o conhecimento deste tema por estudantes da área da saúde que serão futuros
divulgadores de conhecimento a população. 
Dentre as diversas facetas existentes neste assunto, existe a intrigante questão de
como a adiposidade exacerbada prejudica o funcionamento normal do organismo. Para
responder tal indagação, a Fisiologia se faz necessária. O tecido adiposo não é contíguo, mas
espalhado pelo corpo. Existem duas formas de tecido adiposo, o tecido adiposo marrom
(TAM) e o tecido adiposo branco (TAB). O TAM desempenha um papel importante na
termogênese em recém-nascidos, todavia é reduzido em humanos adultos. O TAB é dividido
em depósitos subcutâneo e intra-abdominal (visceral) que é o menor dos dois depósitos.
Estes depósitos recebem diferentes suprimentos de sangue que são drenados de forma
fundamentalmente diferente de forma que o retorno venoso da gordura intra-abdominal vai
para o sistema porta hepático, são depurados pelo fígado, enquanto a gordura subcutânea é o
principal local para fornecimento de ácidos graxos para o músculo durante o exercício ou
jejum. A gordura abdominal é altamente inervada por neurônios autônomos e possui uma
alta taxa de reciclagem. Além disso, estes dois depósitos apresentam diferenças na produção
de hormônios e atividade enzimática (KOEPPEN; STANTON, 2009).
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