Aterosclerose: Patogenia e Fatores de Risco

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ATEROSCLEROSE
É a base da patogenia de doenças vasculares, periféricas, coronarianas, etc. 
É uma doença das artérias elásticas e musculares grandes e medias que resulta no acumulo progressivo, dentro da intima, de células inflamatórias, musculares lisas, lipídeos e tecidos conjuntivos.
Lesão elevada com o centro mole (conteúdo lipídico) coberto por uma camada de tecido fibroso.
· Epidemiologia
A aterosclerose está associada com várias doenças: Cardiopatia isquêmica, IAM, gangrena em extremidades.
Fatores de riscos constitucionais:
Não tem como alterar, exemplo: idade (se manifesta em indivíduos mais velhos), gênero, genética.
1. Idade A aterosclerose é uma doença crônica que vai realizando esse acúmulo de lipídio na parede dos vasos de forma lenta, por isso é mais comum em idosos, mas o início da doença foi a muitos anos atrás, quando o paciente ainda era jovem. Essa doença ela é progressiva então mesmo iniciando em pacientes mais jovens a doença em si só manifestará quando a pessoa for mais velha. 
1. Gênero Produção hormonal - o homem é mais afetado, maior predisposição que mulheres, pois o hormônio feminino tem um efeito protetor à formação de ateromas, porém na fase pós-menopausa e menopausa tem o mesmo risco que o homem e as vezes eventualmente um risco maior que o homem pós menopausa;
1. Genética Alteração hereditária para maior acúmulo de lipídios. É a mais importante das três, pacientes pré dispostos ao acumulo de lipídeos. 
Fatores de risco modificáveis:
É adquirido ao longo da vida, por exemplo: Hiperlipidemia (o mais importante), hipertensão, tabagismo, diabetes melito.
· Patogenia
1. Lesão endotelial: que causa (entre outras coisas) aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e trombose; Esse aumento da permeabilidade é que permite a passagem de substancia, no caso lipídeos e a adesão de células na superfície. 
2. Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso
3. Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por migração para a túnica intima e transformação em macrófagos e células espumosas adesão plaquetária e de monócitos. Monócitos e plaquetas vão liberar mediadores químicos que vai recrutar células musculares lisas.  
4. Liberação de fatores das plaquetas, macrófagos e células da parede vascular ativados, induzindo recrutamento de células musculares lisas, seja da média, seja de precursores circulantes. 
5. Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC
6. Acúmulo de lipídios extracelulares e dentro das células (macrófagos e células musculares lisas).
· Composição do vaso sanguíneo: 
1. Túnica íntima (endotélio vascular e subjacente com a lâmina própria de tecido conjuntivo fibroso - muito fino – mais interno);
1. Túnica média (constituída de células musculares lisas – média);
1. Túnica adventícia (que se mistura aos poucos com os tecidos próximo aos vasos, mais externa);
OBS: A separação da túnica íntima da média é através da membrana elástica interna. A agressão iniciará pela célula endotelial.
PASSO A PASSO DOS PROCESSOS:
Primeira etapa → A primeira etapa é quando acontece uma lesão do endotélio, que é causada pelos fatores de risco associado. Essa lesão endotelial pode ser de dois tipos: funcional ou morfológica.
1. Morfológica Endotélio foi perdido por uma ação e na ausência do endotélio tenho o ingresso de lipoproteínas para o vaso sanguíneo.
1. Funcional Endotélio está presente (não foi alterado morfologicamente), mas expressou mais fatores de adesão no endotélio, assim células inflamatórias e lipoproteínas são mais atraídas por ele. O endotélio quando ele for alterado funcionalmente vai aumentar a permeabilidade facilitando o ingresso de células lipídicas, principalmente o LDL.
Após a lesão endotelial seja ela funcional ou morfológica, vai ter uma ativação do endotélio, assim os monócitos e plaquetas se aderem à parede do vaso. Pelo fato do endotélio estar alterado ele estará mais permeável, com isso o colesterol (LDL) começa a ingressar na camada intima e também os monócitos e plaquetas vão se aderir à superfície do endotélio. Inicialmente, o monócito se adere ao endotélio e posteriormente ele migra para a camada íntima, com isso passa a ser chamado de macrófago que fazer fagocitose dos fragmentos de colesterol depositado nessa camada.
RESUMO: Agressão Lesão endotelial ativa o endotélio aumenta a permeabilidade endotelial ingressão do LDL na camada intima e adesão de monócitos e plaquetas no endotélio monócitos migra para camada intima e se transforma em macrófagos que irá fagocitar o colesterol presente na região. 
Roxo → monócitos/ Verde → plaquetas/ Amarelo → lipídios
Segunda etapa → Macrófagos presentes na camada intima conseguiram fagocitar o LDL. Assim, dentro dos macrófagos já existem fragmentos de LDL e na luz do vaso as plaquetas já se aderiram na parede do vaso e estão agrupadas. Além do mais, quando o macrófago se ativa para fagocitar ele também vai produzir mais mediadores químicos e as plaquetas aderidas também fazem mediadores químicos (citocinas e espécies reativas de oxigênio). O fato de muita produção de mediadores químicos é um estímulo para que parte das células da túnica média (células de músculo liso) seja transportada/ migram até a túnica íntima onde está acontecendo o problema. Percebe-se também um aumento significativo de colesterol na camada intima.
RESUMO: Macrófagos com conteúdo lipídico e aderência das plaquetas no endotélio liberação de mediadores químicos migração de células de músculo liso (camada média) para a camada íntima (local da lesão). 
Linfócito T – roxo 
Terceira etapa → Nessa etapa os macrófagos já estão totalmente preenchidos por colesterol, conseguiram fagocitar uma grande quantidade, mas não consegue digerir, gerando as Células Espumosas. Os macrófagos não conseguem fagocitar tudo, por isso na íntima ainda vai ter célula de lipídios. As células musculares também podem estar preenchidas de gordura (veio da camada média). Assim, terá o aparecimento de células da inflamação crônica por causa de mediadores – Linfócitos T (processo inflamatório associado).  A camada íntima com todos esses processos já terá um espessamento e possui um abaulamento na superfície interna do vaso (percebe-se que há algo se acumulando dentro do vaso sanguíneo), o qual isso chamará de ESTRIA GORDUROSA- primeira manifestação evidente de um processo de aterosclerose.
RESUMO: Macrófagos e células musculares cheias de colesterol (lipídios – LDL) não consegue fazer a digestão, só realiza fagocitose formação das Células espumosas Aparecimento de Linfócitos T Espessamento e abaulamento da camada íntima, chamado de estria gordurosa.
Quarta etapa → Mais células vão chegar e se proliferar na parte superficial e há uma mudança no fenótipo, então essas células musculares lisas vão aumentar de número dentro da íntima e vão se acumular superficialmente logo abaixo do endotélio, que migraram da túnica média e se posicionam na superfície formando uma capa fibrosa. Ela muda o seu fenótipo para se parecer com fibroblasto e inicia a produção de uma MEC. Elas produzem essa MEC e dentro dela os constituintes principais são colagenosos. Nesse momento já é determinado placa de ateroma.
Temos ainda células inflamatórias nesse processo. Muitos macrófagos que estavam fagocitando acabam morrendo. Então todo o LDL que estava dentro deles volta ao exterior, formando uma necrose de lipídios na porção central, podendo eventualmente calcificar. É normal encontrar áreas de calcificação distrófica. Aqui já podemos denominar placa aterosclerótica. 
Capa fibrosa Célula musculares lisas abaixo do endotélio (superficialmente) sofre mudança fenotípica com função de fibroblastos produção da MEC (colágeno). 
A função da capa fibrosa é proteção da estrutura que está por baixo, no caso o conteúdo lipídico. 
Região central Lipídios + célula morta (tecido amorfo) + necrose – CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA.
· MACROSCOPICAMENTE
Com corante vê as partes mais coradas como as ESTRIAS GORDUROSAS. 
A áreaondulada é a elástica interna e há uma intima elevada, com macrófagos preenchidos de gordura (CÉLULAS ESPUMOSAS).
 Os pontinhos são as estrias gordurosas (precisa de coloração especial para ver)
 A estrutura em bolhinha na direita é um ateroma e pode crescer muito mais
· HISTOPATOLOGIA/MICROSCOPIA
3 componentes principais: 
· Componente celular - célula muscular lisa, inflamatória (linfócitos) e macrófagos;
· MEC - colágeno, proteoglicanos e fibras elásticas.
· Lipídios – intracelular ou extracelular
Centro com células mortas e acúmulo de gordura, superficialmente a capa fibrosa. A seta preta de fora a fora - a lesão não é mais que o espessamento da camada íntima, com áreas de necrose e acúmulo de colesterol. A íntima espessada já posso pensar em aterosclerose.
CAPA FIBROSA: 
Essa capa superficial fibrosa serve para proteção para que a estrutura central de lipídeos e células inflamatória não consiga estourar para o meio e por entre essas células musculares há a MEC. Se essa camada for mais fina protege menos e se for mais grossa protege mais.
1. Placa vulnerável (fina): 
Placa muito fina com grande conteúdo lipídico, com isso tem mais chance dessa capa se romper o lipídeo extravasar para a luz do vaso. Risco GRANDE. 
1. Placa estável (grossa): 
Placa grossa (densa) com pequeno conteúdo lipídico, logo menos chance de romper e extravasar para a luz do vaso. RISCO PEQUENO.
1. Principais Complicações da placa de ateroma: 
1. Erosão ou ulceração - a erosão tem como consequência a exposição do conteúdo para o meio externo, ou seja, a perda do endotélio pode levar o extravasamento do conteúdo para a luz do vaso. 
1. Hemorragia - pode fazer que a placa aumente de tamanho rapidamente, placa fica repleta de sangue. 
1. Trombose - tem como consequência a redução do fluxo sanguíneo. 
1. Calcificação - deixa a parede do vaso menos elástica e mais suscetível a romper.
1. Consequências da aterosclerose - consequências locais (na região da placa) – Robins:
1. Estenose aterosclerótica – as placas ateroscleróticas podem ocluir o vaso e comprometer o fluxo causando uma lesão isquêmica, contudo se isso acontecer em um vaso importante pode-se ter um infarto agudo do miocárdio. Logo, essas consequências locais podem levar a complicações que será doenças mais especificas nesse caso o IAM. 
1. Alteração aguda da placa - ruptura/fissura/erosão/ulceração/hemorragia no ateroma
1. Trombose 
1. Vasoconstrição / vasoespasmo
São consequências imediatas dentro da placa de ateroma, elas terão exponencialmente alterações maiores. Elas determinarão doenças, elas são as consequências de base da aterosclerose. Quando isso acontece, tem-se ou podem-se ter consequências da aterosclerose geral (que deve começar com uma consequência local).
Outros problemas maiores devido às consequências anteriores (doenças específicas): 
1. Infarto de miocárdio - por diminuir o fluxo sanguíneo de uma área específica do miocárdio
1. Infarto cerebral
1. Aneurisma da aorta 
1. Doença vascular cerebral