LIPOGÊNESE E METABOLISMO DO COLESTEROL

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LIPOGÊNESE E METABOLISMO DO COLESTEROL
➛Fontes de produção de lipídeos - os 3 macro nutrientes
podem ser armazenados na forma de lipídeos
➛Organismo em jejum - esgotamento dos estoques
hepáticos de glicogênio
↳ Energia necessária nessa situação pode vir da
gliconeogênese ou da mobilização dos estoques de lipídios
1. Lipídeos dietéticos
➛95% - triglicerídios
➛O restante - fosfolipídios e colesterol
➛Colesterol é apenas de origem animal
↳ Precursor da síntese de hormônios esteróides, ácidos
biliares, vitamina D
↳ No reino vegetal tem os fitoesteróis, algumas vezes
agindo como antagonistas do colesterol
*Óleo de coco - triglicerídios de cadeia média +
triglicerídios de cadeia longa
Lipólise e lipogênese - regulação hormonal
➛Hormônios lipolíticos e lipogênicos
➛Insulina inibe a lipólise por inibir a adenilato ciclase e
estimular a fosfatase que inibe a lipase hormônio sensível
3. Lipogênese
➛A molécula chave da síntese de ácidos graxos é o Acetil
CoA
➛Ocorre a partir de um grupo de enzimas-chave
➛Ocorre no citoplasma da célula
➛O principal local de síntese é o fígado
1º passo: transferência de acetato para o citosol a partir
do acetil CoA mitocondrial (oriunda do catabolismo de ác
graxos, corpos cetônicos, aminoácidos e piruvato)
↳ Quando o organismo precisa de energia, o Acetil-
CoA se condensa com o oxaloacetato à Citrato e entra
no ciclo de Kbrebs. Se começar a acumular ATP por
excesso de Acetil-CoA, a enzima que daria
continuidade ao ciclo é inibida e o Citrato precisa sair
da mitocôndria
↳ Após a saída do Citrato, ele é convertido novamente
à oxaloacetato e Acetil-CoA
↳ O Acetil-CoA será usado na biossíntese de AGs,
enquanto o oxaloacetato vai ser utilizado para
restaurar piruvato e retorna para o interior da
mitocôndria
↳ A conversão de Malato à piruvato fornece NADPH
para a biossíntese de AGs, assim como a via das
Pentoses fosfato
*CoA é uma molécula grande que não consegue atravessar a
membrana da mitocôndria, então existe CoA mitocondrial e
citoplasmática
2º passo: formação do malonil pela carboxilação da acetil-
CoA (complexo acetil-CoA-carboxilase)
↳ Esse passo é irreversível na biossíntese dos ácidos
graxos
↳ Requer HCO3-, ATP e biotina
↳ A presença de Acetil-CoA no citoplasma polimeriza
as subunidades enzimáticas, ativando a enzima
↳ Biotina carboxilase, proteína carreadora de
biotina e transcarboxilase
↳ A Biotina é carboxilada e interage com a enzima, e
se encaixa no sítio de ação da transcarboxilase
↳ O grupamento carboxil é transferido para o Acetil-
CoA, formando o malonil-CoA
3º passo: ação do complexo enzimático ácido graxo sintase
Processo ocorre em 4 fases:
↳ Condensação - agrega um acetil à molécula de
malonil (com saída da carboxila)
↳ Redução - retira o grupo carbonila e recebe H do
NADPH que vem do ciclo das pentoses e da via de
restauração do piruvato
↳ Desidratação
↳ Redução - recebe mais um H do NADPH
➛ Essas etapas resultam na primeira cadeia, com 4
carbonos, o ácido butírico ou burtirato - 2 C do malonil e 2
C do acetil
➛ Nos próximos passos vão sendo incorporados de 2 em 2
carbonos, todos vindos do malonil até formar o ácido
palmítico com 16 carbonos
3.1 Regulação da Ácido Graxo Sintase
➛Ativação da enzima: citrato
➛Inativação alostérica: acil CoA de cadeia longa
➛Hormônios contra-regulatórios: adrenalina e glucagon
(fosforila a enzima e a inativa)
➛Insulina: desfosforila a enzima, ativando-a
Regulação a longo prazo
➛ Dieta com excesso de calorias por longo prazo -
hipercalórica e excesso de CHO: aumento da atividade da
enzima AGS
➛ Redução energética ou jejum: reduz atividade da
enzima AGS
➛ O palmitato é precursor de outros ácidos graxos de
cadeia longa. Pode ser aumentado por meio da ação dos
sistemas de alongamento dos ácidos graxos presentes no
retículo endoplasmático liso e na mitocôndria
*Formação de ômega 3 e 6 - apenas plantas apresentam a
enzima necessária, por isso é um AG essencial
➛ Diferentes tipos de lipídeos são sintetizados a partir de
derivados de palmitato e de outras moléculas:
- Eicosanóides
- Triacilgliceróis
- Colesterol
*Eicosanóides são AG com cadeias acima de 20C,
precursores de moléculas relacionadas aos processos
inflamatórios
3.2 Compartimentos celulares
➛ Processos metabólicos mitocontriais
β-oxidação, produção de acetil- CoA, síntese de corpos
cetônicos e alogamento da cadeia
➛ Retículo endoplasmático
Síntese de fosfolipídeos, esteróis e alongamento da cadeia
dos AG
➛ Citoplasma
Produção de NADPH, síntese dos esteróis e isoprenóides,
síntese de AGs
4. Formação de triacilglicerol
➛ Ocorre principalmente no fígado (tecido adiposo apenas
armazena, não tem as enzimas necessárias para realizar a
síntese)
➛ Precisa de Gicerol-3-fosfato
↳ Formado no fígado pela glicerol quinase ou
↳ Via glicólise - dihidroxiacetona-P sofre ação da
glicerol-3-fosfato-desidrogenase, e pela oxidação do
NADH forma glicerol-3-P
➛ Tecido adiposo capta glicose a partir dos
transportadores de glicose com a ajuda da insulina (GLUT4
insulino dependente)
4.1 Captação de Ácidos Graxos Livres para o
interior da célula
➛ CD36 - molécula que apresenta o AG livre pra FATP -
proteína transportadora de AGL
➛ No citoplasma o AGL se une à FABP - proteína ligante
de AGL- que o transporta para a Acil-CoA-sintase que ativa
o AG com a molécula de CoA e vai transpor o AG para a ptn
ACBP que promove a esterificação dos AG e promover a
síntese do triacilglicerol
4.2 Síntese de Triacilglicerol
1º Formação de ácido fosfatídico - formado por uma
molécula de glicerol esterificada com 2 AGs e um ácido
fosfórico
2º Fosfatidato fosfatase que retira o P, formando o
diacilglicerol
3º Acil transferase transfere mais um grupo acetil para
formar o triacilglicerol
Carbono 1 - geralmente saturado
Carbono 2 geralmente insaturado
Carbono 3 - qualquer um, mas precisam ser ativados
(unidos à CoA = acil CoA graxo)
* Tecido adiposo contém AG de várias extensões
5. Fosfolipídeos
➛ Principalmente ácidos graxos de cadeia longa e
insaturados (para dar maleabilidade)
➛ Cabeça hidrofílica formada por glicerol + fosfato
➛ Podem atuar como:
↳ Ancoradores de antígenos (sistema ABO, por ex)
↳ Formar produtos que agem como sinalizadores
intracelulares
↳ Segundo mensageiros (ex: cascata de ativação
hormonal como a da insulina)
↳ Ativadores ou co-fatores enzimáticos
6. Dessaturação e elongação de ácidos graxos
essenciais
➛ Os ácidos graxos essenciais sçao precurssores de outros
AG de cadeia longa com níveis de saturação diferentes
↳ Membrana, SNC, ...
↳ A falta pode interferir na transmissão sináptica
➛ Após a ingestão, passam pelos processos de dessaturação
e elongação
➛ ꞷ -3 é precursor de moléculas anti-inflamatórias
enquanto o ➛ ꞷ -6 é precursor de moléculas pró-
inflamatórias (prostraglandinas e leucotrienos)
➛ ꞷ -6→ PG2 e LT4 - pró-inflamatórias
➛ ꞷ -3→ PG3 e LT5 - ainti-inflamatórias
Eicosanóides
↳ Derivados de AG oriundos do ácido araquidônico
↳ Dá origem aos leucotrienos, prostaciclinas,
prostraglandinas e tromboxanos
↳ Precursor dietético → Ácido Linoléico (ꞷ -6) →
ácido araquidônico
↳ Produzidos em quase todos os tecidos e tem ação
parácrina
7. Biossíntese de colesterol
➛ Origem exógena pela alimentação
➛ Origem endógena - fígado é o principal local
➛ A única via de eliminação do colesterol é pela bile
➛ BS ocorre no Retículo endoplasmático e citosol de todos
os tecidos, principalmente no fígado, intestino, adrenal e
gônadas
➛ Possíveis destinos após a síntese
↳ Precursor da Vit D
↳ Membranas celulares
↳ Sais biliares
↳ Hormônios esteróides
↳ Lipoproteínas no sangue
➛ A síntese ocorre no estado alimentado e quando existe
insuficiência no organismo
7.1 Etapas da síntese
1 - Condensação de 3 unidades de acetato formando
mevalonato
➛ 2 moléculas de acetil-CoA se unem para formar
acetoacetil-CoA que se condensam com uma terceira
molécula de acetil-CoA
↳ Forma uma molécula de HMG-CoA (mesma
molécula utilizada na síntese de corpos cetônicos)
↳ Enzimas: acetil-CoA-acetil transferase e HMG-
CoA sintase
➛ A redução de HMG-CoA em mevalonato, para o qualcada uma de duas moléculas de NADPH doa dois elétrons
➛ A HMG-CoA redutase, proteína integral de membrana
do RE liso, é o principal ponto de regulação da via do
colesterol
2 - Conversão do mevalonato em unidades de isopreno
ativadas
↳ Transferência de 3 grupos fosfato de 3 moléculas de
ATP para o mevalonato
3 - Polimerização das 6 unidades de isopreno formando
esqualeno linear com 30 carbono
4 - Ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do
núcleo esteróide para produzir o colesterol
* O risco cardiovascular em mulheres é reduzido em relação
aos homens, (antes da menopausa) por causa da síntese do
hormônios esteróides
Esterificação do colesterol intracelular
➛ Aumenta estabilidade quando forma uma ligação éster
com um ácigo graxo
➛ Ação da acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT)
7.2 Regulação da síntese de colesterol
➛ A maioria age na enzima HMG-CoA-redutase - etapa
limitante, passando dessa etapa, o processo é irreversível
➛ Muitas drogas e compostos bioativos agem nessa enzima
➛ Família de proteínas SREBPs - controla a síntese do
mRNA para a HMG-CoA redutase
↳ Porção N-terminal ativa a transcrição da HMG-CoA
redutase
➛ Colesterol intracelular e sais biliares - estimulam a
proteólise da HMG-CoA redutase
➛ Regulada pela fosforilação, sendo ativada pela insulina
e inibida pelo baixo nível de ATP, pelo glucagon e pelo
colesterol intracelular
↳ Glucagon alto, esteróides e baixo ATP - inativa a
PKA (proteína cinase ativada por AMP)
↳ Insulina ativa a enzima, estimulando a síntese de
colesterol
7.3 Redução da síntese
➛ Colestiramina - aumanta a secreção de sais biliares e
inibe reabsorção pela circulação entero-hepática
➛ Se liga de forma permanente ao HMG-CoA
➛ Manejo dietético - fibras e esteróis vegetais (maior
excreção)
➛ Destino do colesterol - sais biliares, lipoprotepinas e
bile
7.4 Eliminação do colesterol
➛ 50% - síntese de sais biliares
➛ 50% - secreção de colesterol livre na bile
➛ Colestanol e coprostanol
➛ Xantelasmas e Xantomas de tendão - sinais de acúmulo
de colesterol ou triglicerídios
Fontes de colesterol hepático
➛ Dieta - quilomicrons
➛ Síntese no fígado
➛ Síntese em outros tecidos - HDL
* Além da função de armazenamento de excesso de energia,
o tecido adiposo também é um órgão endócrino