Fibrose Pulmonar Idiopática

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➔ As DPIs representam um grande número de distúrbios que acometem o parênquima pulmonar - os alvéolos, o epitélio 
alveolar, o endotélio capilar e os espaços entre aquelas estruturas - bem como os tecidos perivasculares e linfáticos
➔ Os distúrbios neste grupo heterogêneo são classificados em conjunto devido às manifestações clínicas, radiológicas, 
fisiológicas ou patológicas semelhantes
➔ Tem sido difícil classificar as DPIs porque mais de 200 doenças se caracterizam por acometimento difuso do parênquima 
pulmonar, seja como o distúrbio primário, seja como parte significativa de um processo multiorgânico, como pode ocorrer nas 
doenças do tecido conectivo (DTC)
◆ Um método útil de classificação é separar as DPIs em dois grupos, segundo a histopatologia subjacente: 
● aquelas associadas à inflamação e fibrose predominantes
● aquelas com reação granulomatosa predominante na área intersticial ou vascular
➔ A sarcoidose, a fibrose pulmonar idiopática (FPI) e a fibrose pulmonar associada às DTCs são as DPIs mais comuns de 
etiologia desconhecida
➔ Entre as DPIs de causa conhecida, o maior grupo inclui as exposições ocupacionais e ambientais, especialmente a inalação 
de poeiras inorgânicas, orgânicas e diversas fumaças ou gases
➔ As DPIs são distúrbios não malignos e não são causadas por agentes infecciosos identificados
◆ Desconhece(m)-se a(s) via(s) exata(s) que leva(m) a lesão à fibrose
➔ Definição
◆ Doença crônica, em geral progressiva, caracterizada por deposição anormal de matriz extracelular que resulta em 
extenso remodelamento pulmonar
➔ Epidemiologia
◆ Representa aproximadamente 15% dos casos de doença pulmonar intersticial
◆ Não existem estudos de prevalência e incidência no Brasil
● Tendo por base estudos internacionais e a distribuição por idade da população brasileira, estima-se que 
existam entre 14 e 18.000 casos de FPI no Brasil.
● Em um estudo brasileiro de 120 pacientes seguidos por longo tempo, a mediana de sobrevida foi de 44 meses
◆ Ocorre primariamente em adultos mais idosos, limitada aos pulmões, e associada com o padrão histológico de 
pneumonia intersticial usual
● Afeta principalmente indivíduos > 55 anos, sendo a média de idade de 67 a 68 anos
● Mais comum em homens (75%) e naqueles com histórico de tabagismo
◆ Tem uma resposta nitidamente precária ao tratamento e um mau prognóstico
● Pacientes com FPI exibem mediana de sobrevida de 50% em 2,9 anos, a partir do momento do diagnóstico
◆ A transmissão genética da doença é identificada em torno de 5% dos casos
➔ Etiologia incerta
➔ Fatores de risco
◆ Aspiração crônica decorrente de refluxo gastroesofágico
◆ DM
◆ Alguns agentes infecciosos tais como o vírus da hepatite C, CMV e vírus Epstein-Barr
◆ Além do tabagismo, a exposição a gado, pó de madeira, poeiras de metais e exposição à sílica
◆ Existem também evidências de uma participação genética na FPI
➔ Patogenia
◆ Antigamente, era aceito que as doenças intersticiais em geral se iniciariam por uma inflamação alveolar (“alveolite”), 
seguida de deposição de colágeno (fibrose)
● Porém, o uso de medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores se mostrou ineficaz no tratamento
◆ Atualmente é aceita a teoria na qual a doença se iniciaria por uma agressão ao epitélio alveolar em indivíduos 
predispostos
● São fatores facilitadores o tabagismo, o refluxo gastresofágico, certas infeções virais, exposições ambientais 
como a poeira de madeira e metais, diversas anormalidades genéticas e a poluição atmosférica
● A agressão ao epitélio alveolar é seguida de deposição de malha de fibrina, que serve de suporte para a 
invasão de fibroblastos
● Posteriormente, estes se transformam em miofibroblastos, os quais depositam matriz extracelular, resultante da 
fibrose
● Assim, essas zonas de agressão são recobertas por epitélio alveolar, em uma tentativa de reparo, resultando 
nos chamados focos fibroblásticos
○ Um maior número de focos fibroblásticos correlaciona-se com pior sobrevida
● Os miofibroblastos são resistentes a apoptose, e o epitélio alveolar é incapaz de reparar o dano causado
● Diversos fatores promovem a deposição da matriz extracelular, com destaque para o fator transformador do 
crescimento beta (TGF-b)
○ O TGF-b medeia diversas vias, como apoptose de células epiteliais, transição de células epiteliais para 
mesenquimais, produção de matriz extracelular e diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos
➔ Manifestações clínicas
◆ Os sintomas habituais são dispneia progressiva e tosse
● A intensidade da dispneia na apresentação inicial se correlaciona inversamente com a sobrevida
● O tempo de histórico varia geralmente de 6 a 24 meses até o diagnóstico
● Ocasionalmente, a doença é detectada em fase assintomática
◆ Estertores em velcro são audíveis nas bases pulmonares em mais de 90% dos casos, e sua ausência deve levantar 
dúvidas quanto ao diagnóstico, porém não são específicos
◆ Ocorre hipocratismo digital em 20% dos casos, que aponta para doença mais avançada
◆ Comorbidades são comuns na FPI, em especial apneia obstrutiva do sono, hipertensão pulmonar e câncer de pulmão 
devem ser pesquisados
➔ Achados nos exames complementares
◆ Espirometria
● A prova de função pulmonar mostra o padrão clássico de doença restritiva, com redução da difusão do 
monóxido de carbono
● Pelo aumento da retração elástica, a relação VEF1/CVF pode ser elevada, o que se associa a pior prognóstico
● Em pacientes com enfisema concomitante, os volumes pulmonares são preservados, porém há redução 
importante da difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) e maior queda da SpO2 no exercício
◆ TC de alta resolução (TCAR)
● mostra opacidades reticulares subpleurais, predominantemente basilares e irregulares, muitas vezes 
associadas à bronquiectasia por tração e ao aspecto de “favo de mel” 
● Os achados atípicos que devem sugerir um diagnóstico alternativo são extensas anormalidades em vidro fosco, 
opacidades nodulares, predomínio na zona superior ou média e linfadenopatia hilar ou mediastinal proeminente
● Faveolamento é comum, e é essencial para o diagnóstico tomográfico definitivo, mas é ausente na doença em 
fases iniciais
➔ Achados histológicos
◆ Acomete mais intensamente as regiões subpleurais e a periferia do lóbulo pulmonar secundário
◆ Caracterizado por
● Heterogeneidade temporal: presença de fibrose plenamente constituída e fibrose jovem (focos fibroblásticos de 
localização mural)
● Heterogeneidade espacial (do inglês patchwork): áreas de parênquima preservado em transição abrupta com 
áreas de fibrose
● Distorção arquitetural: áreas de faveolamento histológico e/ou cicatrizes
➔ Diagnóstico 
◆ O diagnóstico da FPI é um diagnóstico de exclusão
● É preciso excluir outras causas de doença pulmonar intersticial que se associam ao padrão PIU, como aquelas 
associadas a exposições ambientais (asbestose e PH crônica), doenças sistêmicas e toxicidade de drogas
◆ Diante da suspeita de FPI, recomenda-se a dosagem de um painel amplo de autoanticorpos à procura de 
colagenoses que podem ter manifestação predominantemente pulmonar, como artrite reumatoide, esclerodermia sine 
escleroderma, síndrome anti-sintetase e as conectivopatias não diferenciadas no pulmão dominante
◆ Uma história de exposição ambiental e/ou a drogas também se impõe nesse processo diagnóstico
◆ O ponto de partida em direção à confirmação do diagnóstico de FPI é a TCAR do tórax
◆ Quando não há condições de diagnóstico através de achados tomográficos típicos de PIU, a amostragem histológica 
deve ser considerada para fins diagnósticos
◆ O diagnóstico da FPI pode ser realizado apenas através da TCAR em alguns casos e, em outros casos, haverá a 
necessidade de integração do conjunto de achados tomográficos e histológicos
➔ Diagnóstico diferencial
◆ FAN e FR em baixos títulos podem ser observados em até 1/4 dos casos, mas não têm implicação prognóstica ou 
terapêutica
◆ Recomenda-se a dosagem dos anticorpos anticitrulina, para eventual confirmação de AR
◆ Títulos de FAN ≥1:640 devem levar à pesquisa mais profunda de doenças do tecido conjuntivo, especialmente 
esclerose sistêmica, que pode se apresentar sem os achados cutâneos característicos
◆ A presença de anormalidades pleurais coexistentes (placas e calcificações pleurais na asbestose; derrame pleural em 
colagenoses), nódulos pequenos e aprisionamento de ar, áreas extensas de vidro fosco, e distribuição 
peribroncovascular, sugerem diagnósticos alternativos
◆ Se o faveolamento está ausente na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), mas os outros achados 
estão presentes, o diagnóstico é de possível FPI, e outras condições, especialmente pneumonia intersticial não 
específica e pneumonia de hipersensibilidade devem ser consideradas
◆ Na ausência de associação evidente, como colagenose, a biópsia pulmonar cirúrgica é necessária para o diagnóstico
◆ Outras condições clínicas que se associam com esse padrão histológico de PIU, incluindo doenças do tecido 
conectivo, pneumonite de hipersensibilidade na fase crônica (PHC), lesão pulmonar por drogas, asbestose, fibrose 
pulmonar familiar e síndrome de Hermansky-Pudlak
➔ Prognóstico
◆ A mediana de sobrevida da FPI é de 2 a 5 anos, mas estimativas individuais são difíceis de fazer, embora diversos 
achados indiquem menor sobrevida
◆ A forma evolutiva mais comum é de declínio funcional lento e progressivo, porém períodos mais ou menos longos de 
estabilidade podem ser observados
● Alguns casos exibem curso acelerado, com morte em menos de 1 ano da apresentação
◆ O curso da doença pode ser pontuado ainda por exacerbações agudas, nas quais há piora em períodos curtos, com 
achados histológicos de dano alveolar difuso
➔ Prognóstico
◆ A prevalência de HP na FPI relatada varia de 20 a 40% nos pacientes com FPI listados para transplante pulmonar
● A HP se associa com menor capacidade funcional e pior prognóstico
◆ A prevalência de carcinoma pulmonar em pacientes com FPI é aumentada
● O risco é aumentado mesmo em não fumantes, mas é ainda maior nos fumantes
● A decisão de ressecção cirúrgica nesses casos é complexa
➔ Tratamento
◆ Pacientes não tratados com FPI apresentam progressão contínua de sua doença e uma alta taxa de mortalidade
◆ São alternativas para tratamento da tosse a talidomida e os medicamentos que atuem centralmente no reflexo da 
tosse, que está hipersensibilizado, como gabapentina, pregabalina e nortriptilina
◆ A dispneia pode ser aliviada com oxigenoterapia, quando a PaO2 estiver reduzida, porém nem todos os pacientes 
respondem
● Em fases mais avançadas, pode-se lançar mão da morfina em doses baixas
◆ Diversos estudos demonstraram que a reabilitação pulmonar melhora a distância caminhada em 6 minutos e a 
dispneia em pacientes com doenças intersticiais crônicas, como a FPI
◆ Depressão e ansiedade são comuns na FPI, e o uso de ansiolíticos e antidepressivos podem ser prescritos
◆ Convém realizar polissonografia de rotina para verificar a existência de apneia obstrutiva do sono, para eventual 
indicação de pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP)
◆ Nenhuma terapia é considerada eficaz no tratamento das exacerbações agudas
● Em geral, a ventilação mecânica é necessária, porém não costuma ser bem-sucedida, com uma taxa de 
mortalidade hospitalar de até 75% dos pacientes
● Naqueles que sobrevivem, é comum uma recorrência da exacerbação aguda que normalmente leva à morte 
naqueles casos
➔ Tratamento
◆ O transplante de pulmão deve ser considerado para pacientes que apresentem deterioração progressiva apesar do 
tratamento médico ideal e que se encaixem nos critérios estabelecidos
◆ Tratamento específico
● Pirfenidona
○ fármaco que tem ação antiinflamatória e antifibrótica que atua nos receptores de TNF-α e TGF-β, bem 
como na modulação da oxidação celular
○ os efeitos colaterais mais frequentes são gastrintestinais, como náuseas, anorexia, dispepsia e diarreia
● Nintedanibe
○ inibe, de modo competitivo, as tirosinoquinases, o que justifica seu amplo potencial de ações, tais como 
interferir na proliferação e migração de miofibroblastos e fibroblastos, assim como na deposição de 
matriz extracelular
◆ evidências mais recentes indicam que ele ainda pode reduzir a produção do TGF-β, inibir a 
formação de redes de fibrinas de colágeno e estimular a produção da proteína D do surfactante
○ o efeito adverso mais comum foi diarreia
PNEUMOLOGIA E MEDICINA INTENSIVA DE HARRISON (2014)
https://dx.doi.org/10.36416/1806-3756/e20190423
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132015000000152 
Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J 
Bras Pneumol. v.38, Suplemento 2, p.S1-S133 Junho 2012
https://dx.doi.org/10.36416/1806-3756/e20190423
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132015000000152