FARMACOS QUE ATUAM NA COAGULAÇÃO

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FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
 
HEMOSTASIA 
A hemostasia compreende uma série de mecanismos 
regulados que mantém a fluidez do sangue, livre de 
coágulos, em veias e artérias normais. Então são 
mecanismos que fazem com que a nossa circulação esteja 
livre da formação de coágulos, livre da ativação 
plaquetária. Essa hemostasia é perturbada quando temos 
2 eventos: lesão vascular ou fluxo sanguíneo anormal. 
• Lesão vascular: formação rápida de coágulo 
Impedir a perda de sangue e permitir a cicatrização. 
O indivíduo pode ter a formação de uma placa de ateroma 
e gerando processo inflamatório na região; ou o indivíduo 
pode ter um corte que expôs ali o tecido sub-epitelial nos 
vasos e da inicio à cascata de coagulação e captação de 
plaquetas. 
• Fluxo sanguíneo anormal: coagulação 
Por algum motivo, seja tabagismo, dislipidemias, glicemia 
elevada, lesão tecidual que prejudicou o fluxo sanguíneo, 
IAM, dentre outros, que estimulam a formação de 
coágulos e afetam a hemostasia sanguínea 
Na hemostasia temos 
de um lado fatores 
coagulantes e de outros 
fatores 
anticoagulantes. Então 
eles vivem em 
harmonia, em 
EQUILIBRIO. A 
FIBRINÓLISE é uma 
importante etapa que 
vai controlar/regular a 
coagulação pós inicio 
da cascata. 
TROMBOSE – TRÍADE DE VIRCHOW 
Essa tríade Virchow é um conceito em que 3 eventos são 
fundamentais para formação de um TROMBO: 
• LESÃO VASCULAR/TECIDUAL (é o principal) 
• ESTASE OU TURBULÊNCIA NO FLUXO 
SANGUÍNEO 
• HIPERCOAGULABILIDADE 
É importante destacar que esses 3 eventos estão 
interligados entre si, onde 1 pode levar ao outro. (como 
por exemplo o fluxo sanguíneo anormal pode levar a uma 
lesão endotelial ou uma lesão endotelial pode levar a um 
fluxo sanguíneo anormal e levando a uma 
hipercoagulabilidade) 
 
 
PRINCIPAIS COMPONENTES ENVOLVIDOS NA 
HEMOSTASIA 
• PAREDE VASCULAR (ENDOTÉLIO) 
• PLAQUETAS e substâncias que elas liberam (Adp, 
TXA2, 5-HT) 
• CASCATA DE COAGULAÇÃO 
Quando eu preciso usar um fármaco anticoagulante? 
Quando algum desses parâmetros precisam ser 
REGULADOS. Se eu tenho 3 componentes principais que 
participam da hemostasia, eu tenho 3 alvos/3 estrategias 
para reduzir esse processo de coagulação. 
ENDOTÉLIO 
Quando ÍNTEGRO, este endotélio ele libera substancias 
antiagregantes plaquetárias. São substancias que vão 
manter o sangue com fluxo normal e não vão ativar 
plaquetas, porque não é necessária criar nenhum tampão 
naquele momento e naquele local. 
• Produção de fatores que inibem a adesão de 
plaquetas: prostaciclina e NO2 (oxido nítrico) 
• Quando esse endotélio modifica de informação? 
Quando ele para de produzir prostaciclina 
quando estar integro e passa a informar que 
aquele local precisa ser reparado e tamponando 
pelas plaquetas? Pode ser ativado por: lesão, 
inflamação, infecção, forças hemodinâmicas 
Obs: Lembrar que a prostaciclina exerce o papel 
antagônico ao tromboxano. Prostaciclina são liberadas 
quando eu tenho o endotélio ÍNTEGRO, quando eu NÃO 
desejo ativar plaquetas. 
• Enquanto o endotélio está INTEGRO, ele NÃO 
deseja a formação de trombos. Visto que está 
tudo bem, eu não preciso estancar nenhum 
extravasamento sanguíneo do vaso para os 
tecidos, então não preciso chamar agregados 
plaquetários. Porém, quando essa membrana 
endotelial é LESIONADA, o que acontece? Essas 
células endoteliais DEIXAM de produzir oxido 
nítrico e prostaciclina e passam a produzir 
FATORES PRÓ-COAGULANTES, como: Fator de 
von Willebrand (vEF) e o Fator tecidual. 
• O Fator de von Willebrand ele é produzido e 
liberado pelas células endoteliais ATIVADAS, são 
as células endoteliais vizinhas à lesão endotelial. 
Este fator é o fator que vai fazer a ANCORAGEM 
das primeiras plaquetas na região sub-endotelial. 
Então são proteínas que vão sair das células 
endoteliais e vão se ligar à camada sub-
endotelial, interagindo com o receptor GP-1A das 
plaquetas. A partir dessa interação, dá-se inicio à 
cascata de AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA. 
• Além disso, as células endoteliais vizinhas 
ativadas elas também liberam o FATOR 
TECIDUAL. Este fator tecidual é importante na 
CASCATA DE COAGULAÇÃO, para ativar o FATOR 
VII, que vai ser ativado e vai se ligar e permanecer 
ligado ao fator tecidual, dando origem à formação 
de trombina e à cascata de coagulação como um 
todo. 
 
PLAQUETAS 
São fragmentos celulares ANUCLEADOS provenientes de 
megacariócitos da medula óssea. Fragmentos que 
possuem alguns grânulos, substancias, proteínas, mas 
NÃO possuem núcleos, não conseguem sintetizar. 
A FUNÇÃO DAS PLAQUETAS NESSE PROCESSO: formar o 
COÁGULO fisicamente e ainda recrutas, ativar e 
concentrar novos fatores de coagulação. Dando, assim, 
inicio/origem a essa cascata de coagulação. 
 
 
 
 
ATIVAÇÃO DA COAGULAÇÃO 
Essas etapas são FUNDAMENTAIS para compreender os 
mecanismos dos fármacos. 
FASE 1: PLAQUETAS EM REPOUSO 
Nessa primeira etapa aqui nós temos a NÃO ativação da 
coagulação. Então, em um sistema de hemeostase sem 
ativação plaquetária, como que estão funcionando os 
atores? Primeiro, as plaquetas estão em REPOUSO. 
Segundo: as minhas células endoteliais estão INTACTAS e 
SADIAS. O meu sub-endotelio NÃO está exposto à luz 
vascular, nem as fibras colágenas. E o fluxo sanguíneo está 
BOM. Nesta situação aqui eu tenho os seguintes eventos, 
que mantém tudo como está: 
• O endotélio quando ele está sadio/integro ele 
libera prostaciclina e oxido nítrico no plasma. E a 
prostacilicina (principalmente) é uma molécula 
fundamental para manter as plaquetas em 
repouso. As prostaciclina se ligam à receptores 
de prostaciclina na membrana plaquetária e 
ativam a formação de AMPciclico. Com a ativação 
da ADENIL-CICLASE e a conversão da ATP em 
AMPciclico dentro da célula, eu desestimulo esta 
célula a liberar cálcio intracelular. Quanto mais 
AMPciclico eu tenho dentro da célula, menos 
cálcio dentro da plaqueta eu vou ter. E com 
menos cálcio dentro da plaqueta, uma das 
consequências é a inativação de receptores 
GPIIB-IIIA. Esses receptores são aqueles 
fundamentais para a interação entre uma 
plaqueta e outra. Enquanto estes receptores 
estiverem INATIVADOS, eu NÃO vou ter como 
fazer a agregação plaquetária 
• Nesse cenário nós temos: alta concentração de 
AMPciclico dentro da célula, baixa quantidade de 
cálcio e receptores GPIIB -IIIA INATIVOS. 
 
FASE 2: ADESÃO PLAQUETÁRIA 
Acontece algum evento vascular, que lesiona este endotélio. 
Este endotélio que antes era integro agora esta lesionado. 
O que aconteceu? Exposição do subendotelio e de fatores 
pro-coagulatório. Este endotélio vizinho à lesão se torna 
um endotélio ATIVADO. Esse endotélio ativado vai liberar 
uma substancia chamada FATOR DE VON WILLEBRAND. 
Esse fator vai fornecer como ancoras às plaquetas iniciais. 
Então, as primeiras plaquetas que vão ficar ancoradas ao 
subendotelio serão ancoradas lá por interação do fator de 
von Willebrand que foi liberado pelas células epiteliais 
vizinhas à lesão. 
 
 FASE 3: ATIVAÇÃO E AGLUTINAÇÃO PLAQUETÁRIA 
A partir dai, começa uma cascata de sinalização. Então 
essas plaquetas que se ligaram ao fator de von 
Willebrand, vão se tornar ATIVAS e vão liberar MAIS 
fatores, como: tromboxano A2, ADP, fator de agregação 
plaquetária, serotonina... que são substancias que vão 
RECRUTAR e ATIVAR as plaquetas que estão PASSANDO 
pelo local. 
 
FASE 4: DO CALCIO INTRACELULAR AUMENTADO 
Essas substancia pro coagulatórias, como tromboxano, 
ADP, trombina, serotonina, PAF, cada uma se liga a um 
TIPO de receptor na membrana plaquetária. E vão 
desencadear respostas intracelulares que vão provocar o 
AUMENTO do cálcio intracelular. E esse aumento do cálcio 
vai, entre outras coisas, ATIVAR o receptor GPIIB-IIIA. 
Agora esta plaqueta está APTA a interagir com a plaqueta 
vizinha, a se ligar às plaquetas vizinhas pelo 
FIBRINOGÊNIO, que funciona como uma ponte entre as 
plaquetas, entre os receptores GPIIB-IIIA ativos. Outra 
coisa, é que o aumento do cálcio intracelular,provocado 
por esses ativadores plaquetários leva a ativação da 
FOSFOLIPASE A2. A fosfolipase A2 é uma enzima que 
converte fosfolipio de membrana em ácido aracdônico e 
consequentemente em tromboxano. E o tromboxano é 
importante para recrutar e ativar novas plaquetas. Além 
disso, o aumento do cálcio intracelular leva à mobilização 
dos grânulos plaquetários e liberação de trombina, ADP, 
PAF... 
 
FASE 5: FORMAÇÃO DO TAMPÃO DE FIBRINA 
A partir desses eventos nós temos o inicio da formação do 
TAMPÃO PLAQUETÁRIO. Essas plaquetas que começaram 
a se unir entre si formaram esses agregados, porém essa 
ligação GPIIB-IIIA do fibrinogênio com a GPIIB-IIIA de 
outra plaqueta NÃO é forte o suficiente para MANTER o 
tampão plaquetário no seu lugar. Então eu preciso (e o 
nosso corpo tem ferramentas para isso) fortalecer essa 
interação entre as plaquetas. De que forma? Formando 
REDES com fibrina. Então a fibrina formam verdadeiras 
MALHAS entre as plaquetas para UNI-LAS, para que esse 
tampão permaneça agregada por um maior tempo 
possível até o re-estabelecimento do endotélio lesionado. 
E esta formação de fibrina ela é possível por conta de 
alguns atores: 
• FIBRINOGÊNIO – que é a molécula precursora da 
fibrina. O fibrinogênio é um peptídeo solúvel e a 
fibrina é insolúvel, por isso que ela consegue se 
manter como fibrina/como rede nessa região. 
• TROMBINA – converte o fibrinogênio em fibrina. 
Então a pró-trombina é convertida em trombina 
e a trombina é o agente que converte o 
fibrinogênio em fibrina 
• AGENTE ENDOGÉNO – que limite a agregação e a 
polimerização destes filamentos de fibrina. 
 
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA: eu tenho um vaso 
(circulo em vermelho) que foi lesionado nessa região em 
roxo. Isso significa que todos os eventos já mencionados 
vão acontecer na região em verde. As plaquetas vão 
começar a serem ativadas, se aderirem e agregarem nessa 
região. Se eu NÃO tiver um evento limitante, essas 
plaquetas vão aderir/agregar/aderir/agregar....... e 
poderia ser capaz de chegar um momento de ter uma 
OCLUSÃO DO VASO por conta de NÃO ter uma limitação 
des te processo mencionado. E o nosso organismo precisa 
que o nosso tampão plaquetário se mantenha apenas na 
região em roxo e não que ele oclua o vaso todo. E para que 
essa oclusão não ocorra de forma exagerado e oclua o 
vaso inteiro, nós temos o processo de FIBRINÓLISE. 
 
FASE 6: FIRBRINÓLISE 
A fase de fibrinólise é um sistema de QUEBRA DA 
FIBRINA. Este processo de fibrinólise acontece pela 
conversão do PLASMINOGÊNIO em PLASMINA. 
Plasminogênio é uma proteína/um peptídeo que fica 
circulando pelo organismo. Em um local de formação de 
coagulo, eu tenho a ativação desse plasminogênio em 
plasmina e a plasmina é a substancia que vai 
quebrar/clivar os peptídeos de fibrina e esta quebra vai 
acontecer de forma de uma “lixa”. É como se a plasmina, 
quando passasse nessa região fosse ALISANDO este 
tampão, impedindo que ele fizesse o movimento de 
crescimento já mencionado anteriormente. Então a 
plasmina vai passando e clivando/impedindo que os 
peptídeos de fibrina se ACUMULEM FORA do espaço pre-
determinado. Ele vai mantendo o NIVEL do tampão. Não 
permite que esse tampão se expanda e chegue a ocluir os 
vasos. 
 
Com base em tudo que foi dito até agora, a gente consegue 
prever que as classes dos fármacos que atuam na 
coagulação sanguínea, são classes que podem agir em 
inúmeras etapas. Todas as etapas que são fundamentais 
para a formação do coágulo são possíveis alvos 
farmacológicos. 
ADERÊNCIA E AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
• Fator de Von Willebrand medeia a aderência das 
plaquetas ao subendotélio através de sua ligação 
à glicoproteína GPIB da membrana plaquetária e 
no colágeno subendotelial exposto. 
• Durante a agregação plaquetária, o fibrinogênio 
estabelece ligações cruzadas entre as plaquetas, 
através de sua ligação a receptores de GPIIB-IIIA 
do fibrinogênio com GPIIB-III nas membranas 
plaquetárias. 
 
 
Aqui nessa imagem eu tenho o endotélio lesionado, a 
exposição da camada subendotelial e as minhas células 
endoteliais vizinhas secretaram o fator de von 
Willebrand. O fator de von Willebrand vai ancorar as 
plaquetas no subendotelio através da ligação com a 
glicoproteína GPIB. Então a GPIB reconhece o fator de von 
Willebrand e faz com que essa plaqueta se ligue ao fator 
de von Willebrand, dando inicio à ativação plaquetária. E 
aí essa plaqueta agora ela está ativada e se ela está 
ativada, o GPIIB-IIIA dela também está. Então agora esse 
receptor vai estar apto a interagir com o fibrinogênio e 
consequentemente se ligar a outras plaquetas. Então, 
aderência e agregação plaquetária. 
ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS 
• As plaquetas ativadas tem sua forma modificada 
e liberam conteúdo de seus grânulos; formam-se 
agregados plaquetários à medida que as 
plaquetas adicionais são recrutadas e ativadas. 
• O recrutamento das plaquetas é mediado pela 
liberação de fatores plaquetários solúveis, 
incluindo ADP e tromboxano A2. (TxA2) 
O fator tecidual, expresso no endotélio ativado, é um 
componente iniciador crítico da cascata da coagulação. As 
membranas das plaquetas ativadas fornecem uma 
superfície para a ocorrência de várias reações críticas da 
cascata da coagulação, incluindo a conversão da 
protrombina em trombina. 
DUVIDA DE ALUNO: Tanto a GPIB, quando a GPIIB-IIIA já 
se encontram nas plaquetas. Porém a GPIB ela meio que 
permanece ativa o TEMPO TODO, ela fica funcionando ali 
como um procurador de fator de von Willebrand. 
➢ Conforme essas plaquetas vão se aderindo ao 
fator de von Willebrand, à camada subendotelial 
e vão ativando e agregando novas plaquetas, elas 
vão liberando mais e mais substancias ativadoras 
plaquetárias. (trombina, tromboxano, ADP) 
➢ ADP e TROMBOXANO são produzidos e liberados 
pelas plaquetas ativadas. A trombina ela não é 
necessariamente produzida e liberada pelas 
plaquetas, ela é convertida em trombina na 
membrana de uma plaqueta ativado. Uma 
plaqueta ativada possui uma enzima que vai ser 
capaz de converter protrombina (que vai estar 
circulando pelo organismo) em trombina. 
➢ Além disso, nós temos também o FATOR 
TECIDUAL. O fator tecidual é uma proteína 
expressa em epitélios VIZINHOS à lesão. Então, 
na membrana celular vizinha à lesão eu tenho a 
expressão desses fatores teciduais (como pode 
ser visto na imagem abaixo) E esses fatores são 
importantes para ativar e participar da cascata 
de coagulação. 
 
 
VAMOS VER COMO SE DÁ OS PROCESSOS DE ATIVAÇÃO 
PLAQUETÁRIA POR DIFERENTES VIAS 
A primeira via de ativação é a via de ativação do 
TROMBOXANO. O tromboxano A2 gerado pelas plaquetas 
ativadas vão se ligar a receptores de tromboxa A2 
(presente nas paredes das plaquetas). Esses receptores 
são receptores aclopados à proteina G do tipo q. A 
proteína G do tipo Q ativa FOSFOLIPASE C. Quando a 
subunidade ALFA da proteina Q se desloca e se liga a 
fosfolipase C ativando a fosfolipase C ela vai começar a 
trabalhar mais, ela vai começar a aumentar as produções 
intra-celulares de 2 moleculos: DAG e IP3. Essas 
moléculas elas exercem funções importantes dentro das 
plaquetas. O IP3 aumenta a concentração citosólica de 
calcio e estimula o reticulo sarcoplasmático a liberar 
calcio no citoplasma. E o calcio estimula a ATIVAÇÃO das 
plaquetas. Além disso, o DAG estimula a atiuvação da 
fosfoquinase C. A fosfoquinase C participa da ativação da 
fosfolipase A2. A fosfolipase A2 tem 2 funções dentro da 
plaqueta: converter fosfolipidio de membrana em acido-
aracdônico e consequentemente fornecer mais 
tromboxano para que mais plaquetas sejam ativas; e 
fosfolipace A2 também tem função de ativar o receptor 
GPIIB-IIIA. Agora, está plaqueta aqui está APTA a interagir 
com o fibrinogênio e consequentemente interagir com 
outros receptores ativados GPIIB-IIIA. 
Por que isso é importante? Porque se eu tiver uma classe 
de farmaco que inibe a formação de tromboxano, eu vou 
ter uma classe de farmaco que ativa MENOS plaquetas. Se 
eutiver uma classe de farmaco que é um ANTAGONISYA 
GPIIB-IIIA eu vou ter uma classe de farmaco que impede 
a agregação plaquetária, que impede a interação 
fibrinogênio – GPIIB-IIIA. Então são possiveis alvos 
farmacológicos de farmacos que atuam na coagulação 
sanguínea.
 
A segunda via é a via do ADP e da TROMBINA, que são 
moléculas que ativam as plaqueyas. O ADP ele se liga ao 
receptor de ADP (receptor P2Y). Esse receptor de ADP ele 
é acoplado à proteina G do tipo I. A proteina Gi quando 
ativada ela libera sua subunidade alfa e por ser Gi ela tem 
um papel especifico: INATIVAR a adenilciclase. Qual o 
papel da adenilciclase? Converter ATP em AMPciclico. Só 
que a adenilciclase ela não está funcionando muito bem, 
porque a fração alfa da proteina G está inibindo a 
atividade dela. Essa conversão em ATP em AMP está 
preudicada, eu tenho BAIXOS niveis de AMPciclico dentro 
da celula por conta desta inibição. Se eu tenho baixos 
niveis de AMPciclico, eu também vou ter baixa atividade 
da FOSFOQUINASE A. E baixa atividade da fosfoquinase A 
leva à ativação plaquetária. Ou seja, a fosfoquinase A (a 
presença dela) é responsavel pela inibição plaquetária. 
Só que o ADP ele tem OUTRO tipo de recetor, o P2Y1. Esse 
receptor P2Y1 também está acoplado à proteina G, mas 
aqui é a proteina G do tipo Q. A proteina Gq ativa a 
FOSFOLIPACE C (PLC), com aumento da produção de DAG 
e IP3, aumento da produção de tromboxano A2 e ativação 
do receptor GPIIB-IIIA. Apesar do receptor ser diferente, 
(receptor de tromboxano no primeiro caso e receptor de 
ADP aqui) o sinalizador é o MESMO. (proteina Gq) 
Resumindo, o ADP age como ativador plaquetário 
inibindo a ADENILCICLASE e como ativador plaquetário 
ativando a FOSFOLIPASE C. 
A TROMBINA age se ligando a receptores de trombina, 
acoplados a proteina G, que também é proteina G do tipo 
Q. (também é uma via comum) Vai ativar a FOSFOLIPASE 
C, aumentando a produção de IP3 e DAG, aumentando a 
liberação de calcio, aumentando a formação de 
tromboxano por conta da ativação da FOSFOLIPASE A2 e 
ativação do receptor GPIIB-IIIA. 
No geral, aqui nesse caso temos 3 mecanismos. 2 
moléculas para 3 mecanismos. 
RESUMINHO: 
VIA DO TROMBOXANO A2 → PROTEINA Gq → ATIVA 
FOSFOLIPASE C 
VIA DA TROMBINA → PROTEINA Gq → ATIVA 
FOSFOLIPASE C 
VIA ADP → PROTEINA Gq → ATIVA FOSFOLIPASE C 
VIA ADP → PROTEINA Gi → INIBINDO A ADENILCICLASE 
 
CASCATA DA COAGULAÇÃO 
FATORES IMPORTANTES: 
1. A cascata de coagulação é uma sequência de 
eventos enzimáticos, onde as enzimas circulam 
em sua forma inativa. Então eu tenho os fatores 
da cascata circulando pelo nosso corpo, 
produzido pelo fígado, na sua forma inativa. 
2. As principais reações de ativação da cascata 
ocorrem em locais onde houve 
formação/ativação de um complexo proteína-
proteína. Essas reações todas são precipitadas 
quando uma reação anterior já aconteceu. 
3. Praticamente todos os fatores são ativados 
mediante a presença de cálcio 
 
Chamamos atenção nessa imagem para o fator tecidual, 
que é praticamente o inicio dessa cascata de coagulação. 
E também para o FATOR X ATIVADO, que é o fator que 
inicia a via comum da cascata de coagulação. Esse fator 
tecidual ele é produzido pelas células endoteliais vizinhas 
à lesão. Então a lesão tecidual aconteceu, eu tenho 
exposição de fatores teciduais que vão funcionar como 
gatilho para ativar e dar inicio à cascata de coagulação. 
Então esse fator tecidual forma um complexo com o 
FATOR VII ATIVADO + CALCIO, e aí ativa FATOR 9, FATOR 
10.... é importante destacar também o FATOR 10, porque 
a inativação deste fator permite ao sistema uma redução 
drástica da capacidade coagulatória, sendo um 
importante alvo farmacológico o inibidor de FATOR 10. 
Outra coisa importante é a TROMBINA. A trombina está 
presente em praticamente todos os eventos da cascata de 
coagulação. Ela participa da ativação de inúmeros fatores, 
participa da ativação de células endoteliais, ativação de 
células em repouso, conversão do fibrinogênio em fibrina 
e da polimerização e formação de reações cruzadas dos 
polímeros de fibrina. Isso significa que a trombina é um 
excelente alvo farmacológico. 
Até agora vimos as vias pro-coagulatorias, que se eu inibir 
essas vias eu vou tender a ter um efeito ANTI-
coagulatório. 
FATORES ANTICOAGULANTES 
• PROSTACICLINA (PGI2) 
• ANTRITROMBINA III 
• PROTEÍNA C e S 
• INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL (TFPI) 
• ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO TECIDUAL 
 
Se eu utilizar fármacos que favoreçam os fatores 
anticoagulantes, eu favoreço a anticoagulação. 
1) PROSTACICLINA 
A prostacilicina, produzida pelo endotélio saudável, se 
liga à proteína G (aqui é proteína G do tipo S). A proteína 
Gs é uma proteína que ATIVA a ADENILCICLASE. E com 
isso, terá o efeito oposto ao da inibição da adenilciclase. 
Eu tendo uma adenilciclase funcionando bastante, eu vou 
ter bastante AMPciclico dentro da célula. Se eu tenho 
bastante AMPciclico, eu vou ter bastante PKA. 
(fosfoquinase A) Vale lembrar que a PKA é um INIBIDOR 
da coagulação. Muito PKA ativado intracelular, leva 
POUCA liberação de cálcio dentro da plaqueta. Pouco 
cálcio significa pouca ativação de receptores GPIIB-IIIA e 
significa pouca ativação de FOSFOLIPASE A2. Então, 
manter níveis altos de PKA dentro de uma plaqueta, 
significa manter essa plaqueta INATIVADA. E a 
prostaciclina FAZ ISSO!! 
 
 
2) ANTI-TROMBINA 3 
A anti-trombina 3 pra ela funcionar como anti-coagulante 
ela precisa de um auxiliar/ de um ativador. E este ativador 
é a HEPARINA! A heparina é uma molécula que é 
produzida e sintetizada endogenamente. Nós usamos 
heparina como fármaco, mas nosso corpo também tem a 
capacidade de produzir a heparina. Qual o papel da anti-
trombina + heparina? A heparina é secretada por células 
endoteliais do endotélio íntegro. Percebe-se que o 
endotélio íntegro, tudo o que ele menos quer é a formação 
de trombos. (ele produz e libera prostaciclina e heparina, 
todos fatores anti-coagulantes) A partir do momento que 
eu tenho uma lesão endotelial, o fenótipo muda. (eu 
começo a produzir e liberar fator pro-coagulantes, como 
fator de von Willebrand, fatores de lesão tecidual) 
Então, a antitrombina 3 circulando pelo organismo, 
encontra com a molécula de heparina e forma o complexo 
HEPARINA-ANTITROMBINA 3. Percebe-se que a heparina 
quando se ligou a antitrombina 3 ela PROVOCOU 
mudança de conformação estrutural na antitrombina 3. 
(alterou o sitio de ativação) Quando a gente fala que uma 
molécula ativou a outra, estimulou a outra a trabalhar 
mais ou menos, eu estou falando que a molécula em 
questão provocou uma alteração estrutural no alvo e este 
alvo agora está se comportando de forma diferente. (para 
mais ou para menos) 
 
Este complexo agora é capaz de interagir com FATORES 
DE COAGULAÇÃO ATIVOS.Antes não era capaz de se ligar 
por causa do formato. Quando a heparina se ligou, mudou 
o formato e agora é capaz de interagir. Nesse novo 
formato eu tenho afinidade o suficiente para ter interação 
com os fatores de coagulação. Isso acontece e isso é o 
mecanismo de INATIVAÇÃO dos fatores de coagulação. 
Então, o complexo HEPARINA-ANTITROMBINA3 
funciona para retirar da circulação os fatores de 
coagulação ativados. E com menos fatores ativados 
circulantes, menos a coagulação vai acontecer. 
 
Podemos também perceber que, uma vez que a heparina 
auxiliou na afinidade ANTITROMBINA3-FATORES DE 
COAGULAÇÃO , ela se SOLTA. E depois de se soltar, ela vai 
procurar outra antitrombina 3 para se ligar e tudo 
recomeçar. 
3) PROTEINA C E PROTEINA S 
A proteina C tem uma importancia um pouco menor, 
porque ela participa da inativação de apenas 2 fatores. (o 
fator 5 e o fator 8) 
Então a trombina liberada no local pro-coagulatório, na 
presença de proteina C (já que eu quero reduzir a 
coagulação no local – ou por tratar-se de um final de 
processo ou um local em que o epitelio já está integro), a 
trombina então encontra-se com a TROMBOMODULINA. 
E forma o COMPLEXOTROMBINA-TROMBOMODULINA- 
PROTEINA C. Este complexo aqui vai ser capaz de 
capturar fatores ATIVOS de coagulação, fatores esses que 
são o 5 e o 8. 
OBS: A proteina C é a proteina INICIADORA do processo 
de inativação e a proteina S é a proteina MANTENEDORA 
dessa inativação. 
 
4) INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL (TFPI) 
O inibidor da via do fator tecidual funciona de 2 formas: 
• Ele se liga ao FATOR X ATIVADO e inibe o inicio 
da cascata na via comum. Porque sem o fator X 
ativado eu diminuo o processo coagulatório. 
• Ele inativa também o complexo VIIa. 
Inativa/reduz a atividade do complexo FATOR 
TECIDUAL- FATOR 7ATIVADO. Com isso essa via 
não acontece. 
 
Por isso que o TFPI é considerado uma molécula 
endógena anticoagulante. 
5) ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL 
Esse ativador do plasminogênio tecidual também é 
chamado de tipo uroquinase. O que essa enzima faz? Essa 
enzima que converte plasminogênio em plasmina. Além 
dessa molécula que funciona como um anticoagulante, eu 
tenho INIBIDORES do ativador. (moléculas que reduzem 
a atividade do ativador do plasminogênio tecidual) Eu 
também tenho a ALFA2-ANTIPLASMINA. A alfa2 anti-
plasmina é uma molécula endógena que NÃO afeta a 
transformação do plasminogênio em plasmina, mas ela 
INATIVA a plasmina já formada. Ela se ligou à plasmina, e 
a plasmina que antes estava ativa (estava azul na imagem 
abaixo), agora está inativa (cinza na imagem abaixo). 
Esses mecanismos de auto-controle da via de ativação 
plasminogênio-tecidual. 
 
HIPERCOAGULAÇÃO 
• ADQUIRIDA 
É quando o indivíduo tem uma lesão endotelial/tecidual; 
ou quando o indivíduo tem alguma estase. Ou seja, quando 
o fluxo sanguíneo encontra-se prejudicado, seja por um 
trauma ou falência cardiaca 
• ANTICONCEPCIONAIS ORAIS E GRAVIDEZ 
São estados hiperestrogênicos, pois nesse estado de 
hiperestrogenismo a mulher aumenta a síntese hepática 
de fatores de coagulação e redução de trombolíticos. Ela 
vai ter circulando no organismo muito mais fatores de 
coagulação, do que fatores que reduziriam a coagulação. 
Por isso, as mulheres que usam ACO são mulheres com 
risco maior de desenvolver tromboembolismo. 
• MEDICAMENTOS 
COXIBES – são inibidores seletivos da COX2. Quando o 
paciente faz o uso do COXIBE, ele vai bloquear a produção 
de prostaciclina pelo endotélio, mas não vai bloquear de 
tromboxano. Ou seja, o fator ANTI-AGREGANTE vai estar 
bloqueado, mas o fator PRO-AGREGANTE NÃO estará. E 
por isso o risco maior de eventos cardiovasculares. 
• OBESIDADE E TABAGISMO 
Tabagismo ainda por mecanismo desconhecido 
• IDADE 
Com o avançar da idade, o paciente reduz a PGI2 
(produção de prostaciclina) e aumenta a agregação 
plaquetária. 
LESÃO VASCULAR E ENDOTELIAL 
É um importante processo de coagulação no coração ou 
em artérias. Os pacientes podem ter eventos 
coagulatórios: 
• Após IAM 
• Associado a eventos ateroscleróticos 
• Trauma e inflamação (vasculite) 
 
TERAPIA ANTITROMBÓTICA 
Um evento trombótico, ele decorre por uma associação de 
eventos celulares e de sinalização. Então essa 
trombogênese tem inicio em uma LESÃO ENDOTELIAL, 
esta lesão endotelial leva a uma ADESÃO e ATIVAÇÃO 
PLAQUETÁRIA, posteriormente a formação de 
TROMBINA e FIBRINA para finalmente, quando o 
processo for solucionado (seja endogenamente ou com 
uso de fármacos), a gente tem a formação de PLASMINA e 
a FIBRINÓLISE. (a destruição do trombo e do tampão 
plaquetário) 
E pra cada fase dessa nós temos tipos de classes de 
fármacos diferentes. 
• Combater lesão tecidual: a opção é REDUZIR 
FATORES DE RISCO (reduzir obesidade, fazer 
atividade física, reduzir glicemia, ou seja, terapia 
não farmacológica) MEV 
• Reduzir/afeitar a adesão e ativação plaquetária: 
eu uso fármacos ANTIPLAQUETÁRIOS 
• Atuar sobre a formação de trombina e fibrina: eu 
uso fármacos ANTICOAGULANTES 
• Atuar na formação de plasmina e na fibrinólise: 
eu uso fármacos FIBRINOLÍTICOS 
 
OBS: As 2 primeiras classes de fármacos (antiplaquetários 
e anticoagulantes) eu uso quando eu quero EVITAR a 
formação de um trombo. A última classe (fibrinolíticos) eu 
uso quando eu quero DESTRUIR um trombo JÁ 
FORMADO. 
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS 
Esses fármacos eles vão agir sobre a ativação e a adesão 
das plaquetas. 
➢ Inibidores da COX 
➢ Inibidores da PDE 
➢ Inibidores dos receptores de ADP 
➢ Antagonistas dos receptores GPIIB/IIIA 
 
Aqui temos uma plaqueta com diversos alvos 
farmacológicos, dentre eles temos o receptor GPIIB-IIIA, 
COX, receptor de ADP, receptor GPIB, fosfodiesterase. 
1) INIBIDORES DA COX 
A COX participa da plaqueta, na formação do tromboxano. 
Se eu inibo a produção do tromboxano, eu inibo a ativação 
e agregação plaquetária. 
CARACTERÍSTICAS E EFEITOS 
• Uso: dor leve a moderada, cefaleia, mialgia, 
artralgia. A dose ANALGÉSICA da aspirina é em 
torno de 500mg. 
• Acetilação da COX-1 e 2 irreversível. Qual a 
vantagem do AAS se ligar de forma irreversível à 
COX? Como as plaquetas elas NÃO possuem 
núcleo, então elas NÃO vão sintetizar uma NOVA 
COX, livre de aspirina. Então, eu vou manter a via 
de ativação do tromboxano bloqueada por toda 
vida útil da plaqueta. E isso é bom porque faz com 
que cerca de 50-100mg de aspirina/dia já faz 
com que seja suficiente para profilaxia do IAM e 
AVC. Por se ligar de forma irreversível, doses 
mais baixas já é suficiente para sua ação. E isso é 
bom porque em doses mais baixas, eu reduzo o 
risco de ter os principais efeitos adversos dos 
AINES. 
• Agente antitrombogênico 
• Uso secundário: profilaxia do infarto do 
miocárdio e AVE 
RISCOS 
• Gastropatia e nefropatia 
• Asmas sensível a aspirina (também comum a 
indometacina, naproxeno, ibuprofeno, etc) 
EX: AASPIRA (AAS) 
O AAS é usado no tratamento profilático da isquemia 
cerebral transitória, para reduzir a incidência de IAM 
recorrente e para diminuir a mortalidade nas situações de 
prevenção do IAM primário e secundário. 
Ocorre inativação das plaquetas com 75 mg diários de 
AAS. 
A dose de AAS recomendada vai de 50 a 325 mg/dia. 
 
Com a COX inativada, eu vou ter menos tromboxano 
liberado pelas plaquetas, ou seja, esta via na imagem vai 
acontecer com MENOS força. Então eu vou ter: menos 
tromboxano sendo ligado ao receptor, menos proteína Q 
sendo ativado e ativando fosfolipase C, menos DAG e IP3, 
menos cálcio intracelular, menos PKC ativa, menos 
fosfolipases A, menos formação de tromboxano pela 
fosfolipases A e menos ativação de receptores GPIIB-IIIA. 
Eu consigo diminuir o efeito dessa via na ORIGEM, na 
formação do ligante (que é o tromboxano). 
2) INIBIDOR DO RECEPTOR DE ADP 
Os representantes dessa classe: clopidogrel, ticlopidina, 
dipridamol, prasugrel. 
 
 
 
Se eu inibo a ligação do ADP ao receptor, eu DIFICULTO a 
ativação plaquetária, mantenho ela inativa por mais 
tempo/em maior quantidade inativas. O ADP é um pro-
coagulante. O ADP, que é uma molécula endógena, se liga 
ao receptor de ADP, ativa a proteína G do tipo I (Gi), e a Gi 
inativa a Adenilciclase. Com a inativação da adenilciclase, 
eu vou ter menos AMPciclico e menos PKA. Menos PKA vai 
levar à ativação das plaquetas. 
Esses medicamentos dessa classe, eles BLOQUEIAM a 
ligação do ADP. Se eu bloqueio a ligação do ADP ao seu 
receptor, eu diminuo à ativação da proteína G do tipo i. E 
aí a Gi ela NÃO vai diminuir a ação da adenilciclase, se ela 
não diminui a ação da adenilciclase, eu vou ter bons níveis 
de AMPciclico dentro da célula. E aí se eu tenho aumento 
do AMP cíclico, eu tenho aumento da PKA. E quanto mais 
PKA dentro da célula, mais atividade da plaqueta. O 
aumento de PKA leva a inativação das plaquetas. 
Estamos falando de um fármaco que é antagonista de uma 
sinalização inibitória. Isso significa que quando eu INIBO 
a INIBIÇÃO, eu ATIVO. 
• CLOPIDOGREL 
Pró fármaco: ativado pela CYP2C19 
Aplicações clinicas: 
- AVE 
- Infarto (em associação com o AAS) 
- Doença arterial periférica 
OBS: Existem inibidores da ADP IRREVERSSIVEIS– como 
o clopidogrel e o prasugrel. E REVERSÍVEIS – como o 
ticaglerol, elinogrelor, cangelor. 
A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida 
em 1 a 3 horas com ticagrelor, 2 e 4 horas com prasugrel, 
3 e 4 dias com ticlipidina e 3 e 5 dias com clopidogrel. 
Quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário 
necessita de tempo para recuperação. 
• PLAVIX BISSULFATO DE CLIPIDOGREL: deve ser 
administrado em dose única diária de 75 mg 
• TICLOPIDINA: 2 comprimidos de 250 mg, 1x ao 
dia 
• CLORIDRATO DE PRASUGREL: 60 mg na dose de 
ataque e 10mg por dia na dose de manutenção, 
com tratamento adicional de AAS 
• TICAGRELOR: inicia com dose única de 180 mg e 
então continua com a dose de 90 mg 2x ao dia. 
3) INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE – PDE 
DIPIRIDAMOL 
• Impede que o cAMP seja degradado 
• Administrado associado 
- Com varfarina: inibir a formação de trombos em 
próteses valvares cardíacas 
- Com aspirina: reduz a possibilidade de trombose 
• Uso oral 
- No mínimo 1 hora antes das refeições (ou 2 horas 
depois), com um copo de água 
- Adultos: 75 a 100 mg, 4 vezes por dia. 
- A dose máxima diária é de 400 mg. 
• Uso injetável 
- Preparação 
- Dipiridamol (solução): 10mg/ml – infusão intravenosa 
- Diluição 
- Diluente: cloreto de sódio 0,9%; glicose: 5%; volume- 
20-50ml 
- Tempo de infusão: superior a 5 minutos 
- Doses, no adulto: 10 a 20mg, 1 ou mais vezes por dia 
 
 
 
 
4) ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES GPIIB/IIIA 
 
 
 
 
ESTRATÉGIAS DE MODULAÇÃO FARMACOLÓGICA 
➢ Anticorpos monoclonais dirigidos por receptor 
➢ Peptídeos com sequência RGD (arginina, glicina, 
aspartato) que ocorram naturalmente (veneno 
de cobras) ou de origem sintética, que competem 
com o fibrinogênio para os receptores 
➢ Pequenas moléculas de origem sintética 
EX 1: ABCIXIMAB 
• É um anticorpo monoclonal quimérico 
camundongo/humano 
• Inibe a ligação do fibrinogênio a integrina 
• Leva à menor formação de trombina (=efeito 
antitrombótico) 
• Paciente de alto risco que serão submetidos a 
angioplastia – associados com heparina e AAS 
• Efeitos adversos principais: hemorragia, 
trombocitopenia, imunogenicidade 
• Tempo de meia-vida de 3 dias (longo) 
EX2: EPTIFIBATIDE 
• Isolado do veneno de cobra 
• Inibe o sítio de ligação do fibrinogênio 
• Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) 
em substituição da sequência RGD 
• Indicação: síndrome coronariana aguda e 
angioplastia coronariana 
• A função plaquetária regressa ao normal 2-4 
horas após terminada a infusão do fármaco 
EX3: TIROFIBAN (MK-383, AGGRASTAT) 
• Derivado não peptídico da tirosina que inibe 
seletivamente o receptor 
• Possui uma meia-vida de 3 horas (curta) 
• Permite administração por via oral 
• Diminui eventos na síndrome coronariana aguda 
• Indicação: angina estável 
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 
• VARFARINA 
• HEPARINAS NÃO FRACIONADAS E DE BAIXO 
PESO MOLECULAR 
• INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR Xa 
• INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 
 
VARFARINA 
CONTEXTO HISTÓRICO: A varfarina foi desenvolvida em 
1948 e a síntese da varfarina se deu a partir de uma 
descoberta, onde observou-se que uma população de 
gado estava morrendo com uma doença hemorrágica e 
observou-se que os gados que morriam eram gados que 
ingeriam uma determinada planta, que estava se 
deteriorando. O que não se sabia que esse trevo 
deteriorado gerava uma substância chamada dicumarol. 
Então, estudos foram realizados, isolaram substancias 
como o dicumarol e descobriu que o dicumarol tinha uma 
capacidade de provocar hemorragia e que os gados 
estavam morrendo por conta disso. Em 1948, uma 
Fundação em Wisconsin desenvolveu a varfarina. 
Inicialmente a varfarina era usada como raticida, era 
colocada no alimento de ratos como petiscidas e os ratos 
morriam por sangramento. 
A varfarina é um antagonista da vitamina K. Como que um 
antagonista da vitamina K pode interferir na coagulação 
sanguínea? É importante lembrar que a vitamina K, ela 
participa de processos de síntese de fatores de coagulação 
(fatores e co-fatores), então diminuir a sinalização da 
vitamina K leva a uma diminuição da formação de fatores 
de coagulação. 
 
Temos inúmeros representantes da mesma família: 
*DERIVADOS DA 4-HIDROXICUMARINA: dicumarol, 
acenocumarol, varfarina, femprocumom e biscumacetato 
de etilo 
*DERIVADOS DO INDANO-1,3-DIONA: fenindiona, 
difenadiona e anisindiona. 
Todos esses são antagonistas da vitamina K! 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTAGONISTAS DA 
VITAMINA K 
Como eles conseguem a partir do bloqueio da vitamina K 
ou da ação da vitamina K reduzir a síntese de coagulação? 
- Um mecanismo está relacionado ao bloqueio da 
carboxilação de derivados de resíduos de glutamato na 
protrombina e em fatores VII, IX e X. Com base nisso, eu 
formo moléculas incompletas, que são biologicamente 
inativos e NÃO tem função no processo de coagulação. 
 
Eu tenho aqui nessa imagem precursores polipeptidicos 
dos fatores de coagulação em questão. (2,7,9 e 10) A 
vitamina K ela permite que sejam formados residuos 
carboxilícos. (eu tinha 1 residuo carboxilico no precursor 
polipetideo e a vitamina K participa do processo de adição 
de mais 1 residuo carboxilico aos precursos peptidicos e 
com isso meus fatores ficam ATIVOS) Depois que a 
vitamina K participa desse processo, ela sofre um 
processo de oxidação. Então a vitamina K estava reduzida, 
participou da reação química, se oxidou, transformou em 
um EPÓXIDO. 
 
E essa vitamina K ela pode ser reciclada. O epóxido 
formado ele pode ser reduzido novamente por uma 
enzima chamada vitamina K- epóxido-redutase. A 
Varfarina ela INIBE esta enzima (a vitamina K-epóxido- 
redutase). Ou seja, eu vou reduzir o re-estabelecimento da 
atividade oxidativa da vitamina K. Porque o mecanismo 
de reciclagem da vitamina K vai estar bloqueado. E qual a 
consequencia disso? Conforme eu vou usando a vitamina 
K, eu não tenho mais capacidade de re-estabelecer e 
restaurar esses níveis de vitamina K reduzida. E com base 
nisso, com menos vitamina K reduzida e com mais 
vitamina K na forma de epóxido, eu diminuo a ativação/a 
formação dos resíduos de carbóxi-glutamila. Então eu 
reduzo a ativação de fator 2,7,9 e 10. 
 
CARACTERÍSTICAS DA VARFARINA 
• Administrada por via oral na forma sódica e 
possui 100% biodisponibilidade 
• Elevada ligação às proteínas plasmática 
(albumina) = reduz o volume de distribuição 
• Meia-vida plasmática longa, de 36 horas 
• Dose é baseada no tempo de protrombina. Então, 
os pacientes que fazem o uso de varfarina eles 
tem que obrigatoriamente fazer quantificações 
periódicas do tempo de protrombina e a dose ela 
é ajustada com base no tempo de protrombina. 
• Efeito adverso: hemorragia 
• Antídoto: Vitamina K – então se um paciente faz 
o uso de varfarina, apresenta um quadro 
hemorrágico, chega em uma emergência, eu 
forneço o antidoto que é a vitamina K, para que o 
processo se reestabeleça. Quanto mais vitamina 
K eu forneço, mais é a capacidade da vitamina K 
de transformar os precursores em fatores ativos. 
O tratamento com Varfarina ou com inibidores com 
fármacos inibidores da vitamina K, tem uma observação 
importante que diz respeito a DIETA. Os pacientes que 
usam varfarina eles são orientados a NÃO consumirem 
alimentos ricos em vitamina K, como vegetais verdes 
escuros (pepino, brócolis, alface). E por que isso? Se o 
individuo consome muita vitamina k ele vai prejudicar o 
processo anti-coagulatório da varfarina. Ele vai estar 
fornecendo um substrato pra ativação de fatores de 
coagulação. Então, a alimentação com alimentos ricos em 
vitamina K, diminui o efeito anti-coagulante da varfarina. 
 
CINÉTICA E TOXICIDADE DA VARFARINA 
• 99% ligada a albumina 
• Baixo volume de distribuição 
• Início de ação: 8 a 12 horas 
• Meia vida elevada: 36 horas 
• Índice terapêutico baixo 
• Atravessa a placenta facilmente – hemorragia 
fetal 
• Nunca deve ser administrada em gestantes, 
porque atravesse a placentade forma muito fácil 
e leva a hemorragia e morte fetal 
• Eventos hemorrágicos na mãe 
• AAS e doença hepática: aumentam o efeito – tem 
um efeito sinérgico. O AAS por ser um fármaco 
que atua por outra via e doenças hepáticas por 
reduzirem a albumina. Então paciente com 
doença hepática em estágio mais avançado tem 
deficiência de albumina e com menos albumina, 
eu vou ter menos varfarina ligado a esta proteína. 
• Interação com a cefalosporina 3ª geração: 
eliminação da flora intestinal – reduz síntese de 
vitamina K. O efeito aqui com a cefalosporina de 
3ª geração é sinérgico porque a cefaslosporina 
elimina muito a flora intestinal e são 
microorganismos que participam da síntese de 
vitamina K, ou seja, eu já tenho pouca vitamina K 
por conta da cefalosporina e ainda uso a 
varfarina. Então eu estimulo ao processo 
hemorrágico. 
• Indução de enzimas hepáticas que metabolizam a 
varfarina por barbitúricas, rifampicina, 
cimetidina. Então, eu vou eliminar mais 
rapidamente a varfarina do organismo, 
reduzindo, assim, a sua atividade. 
 
A varfarina possui uma JANELA TERAPEUTICA 
ESTREITA. Isso significa que o intervalo entre a dose ativa 
e a dose tóxica é muito PEQUENO. A probabilidade desses 
pacientes ultrapassarem a janela terapeutica é muito 
grande. 
 
INTERAÇÕES DA VARFARINA 
- Temos aqui inúmeras outras interações da varfarina nas 
tabelas. 
 
 
 
HEPARINA E HBPM (HEPARINA DE BAIXO PESO 
MOLECULAR) 
Dando continuidade nos anti-coagulantes temos a 
HEPARINA. 
- A heparina é uma molécula endógena. Nós produzimos a 
heparina e ela auxilia na dificuldade de coagulação em 
situações homeostáticas, em situações convencionais. 
A heparina consiste numa mistura heterogênea de 
mucopolissacarídios sulfatados (resíduos alternados de 
D-glucosamina e ácido urônico), que se liga à superfície 
das células endoteliais – prejudicando a coagulação 
sanguínea. 
TIPOS DE HEPARINA 
• HEPARINA NÃO FRANCIONADA 
- Preparadas a partir do pulmão bovino e da mucosa 
intestinal suína e administrada em nós seres humanos 
- Peso molecular: 5-30KDa, é uma molécula GRANDE. 
Semelhante com a que nós produzimos 
• HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR 
(LMWH) 
- Preparadas a partir da heparina não fracionada obtida 
por despolimeração, porém ela é clivada/fragmentada em 
algumas frações 
- Fragmentada: Enoxaparina, Dalteparina 
- Pesos moleculares: 1-5KDa 
QUAL A DIFERENÇA ENTRE AS DUAS? 
O efeito endógeno da heparina se baseia na inativação de 
fatores de coagulação, como o fator Xa e a trombina. A 
heparina ela funciona como uma molécula que vai 
apresentar a antitrombina para a trombina e para o fator 
Xa. Então a heparina vai interagir com a antitrombina e 
depois vai interagir com a trombina, criando o complexo 
Fator Xa+ antitrombina e antitrombina+trombina. A 
formação desse complexo inativa estes fatores e por isso 
que a heparina é um ANTI-COAGULANTE. Porque ela 
INATIVA fator Xa ativado e INATIVA a trombina. De que 
forma? Unindo a antitrombina a esses fatores. 
Perceba na imagem que a antitrombina antes de se ligar a 
heparina, ela NÃO tinha condições de interagir com o fator 
Xa ou com a trombina. Aconteceu alguma mudança 
conformacional na antitrombina quando ela interagiu 
com heparina? SIM! A antitrombina ela foi ativada. Isso 
significa que agora ela interagiu com a heparina, ela 
adotou uma conformação que agora TEM UM ENCAIXE, 
agora a trombina e o fator Xa conseguem se ligar a 
antitrombina. Antes não conseguia. Então a heparina 
endógena e a heparina não fracionada funcionam dessa 
forma. 
 
 
A heparina de baixo peso molecular ela é MENOR em 
tamanho do que a não fracionada. E por ela ser menor, ela 
mantém o sítio de ligação à antitrombina, mas ela perde a 
capacidade de atrair a trombina, mas mantém a 
capacidade de atração do fator X. Então a heparina não 
fracionada ela consegue inativar tanto o fator X ativado 
quanto a trombina. Já a heparina de baixo peso molecular 
consegue inativar apenas o fator Xativado. 
 
Isso tem algumas consequencias. 
Aqui temos uma tabela de comparação entre a heparina 
de peso convencional e a heparina de baixo peso 
molecular (ou de baixa massa molecular). 
 
INIBIDOR SELETIVO DO FATOR XA E INIBIDORES 
DIRETO DA TROMBINA 
Esses inibidores eles atuam de forma parecida com a 
heparina, porém são fármacos seletivos a esses fatores. 
O inibidor seletivo do fator Xa, atua de forma muito 
parecida com a heparina de baixo peso molecular. O 
representante é o FONDAPARINUX. O fondaparinux se 
liga à antitrombina através de pentassacarídeo e inativa o 
fator Xa. 
 
E aqui tem 2 fármacos que são seletivos para a trombina: 
o LEPIRUDINA e a ARGATROBAN. Eles NÃO atuam no 
fator Xa. São fármacos que não tem NADA A VER com a 
antitrombina, eles inibem seletivamente a trombina, 
impedindo que ela exerça as suas inúmeras funções no 
processo de coagulação. 
 
ARIXTRA – FONDAPARINUX 
- Aqui algumas informações sobre a administração do 
FONDAPARINUX. 
 
USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTICOAGULANTES 
USOS: 
• HEPARINAS: para trombose aguda em ambiente 
hospitalar 
• VARFARINA e INIBIDOR DE TROMBINA: em 
trombose crônica 
USADOS NA PREVENÇÃO DE: 
• Trombose venosa profunda (TVP) 
• Embolia pulmonar 
• Trombose e embolização em pacientes com 
fibrilação atrial 
• Trombose em válvulas cardíaca 
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 
Os fibrinolíticos são aqueles fármacos em que o trombo já 
foi formado e eu quero degradar/destruir ele. Eles atuam 
sobre a formação da plasmina ou destruindo os polímeros 
de fibrina. Os principais representantes são: 
• ESTREPTOCINASE 
• UROCINASE 
• ANISTREPLASE 
• ALTEPLASE 
 
Nós temos circulando já no nosso organismo uma 
substância chamada de PLASMINOGÊNIO. Então, nosso 
fígado produz e libera plasminogênio, que fica circulando 
no nosso organismo. Nós temos também uma substancia 
chamada ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL , 
que também circula pelo nosso organismo, e é 
responsável por ativar o plasminogênio em plasmina. E a 
plasmina é a molécula ativa que vai degradar a fibrina. 
Então toda aquele rede de fibrina que vai sustentar o 
coágulo, vai começar a se desfazer por conta da ação da 
flasmina. Os fibrinolíticos no geral atuam nessa via da 
imagem abaixo. Atuam ativando o PLASMINOGÊNIO. 
Então, tanto a estreptoquinase quanto a alteplase, que são 
2 representates dessa classe, atuam estimulando a 
transformação de plasminogênio em plasmina. 
 
• UTILIZADOS NO TRATAMENTO INICIAL DE: 
- Oclusão vascular periférica aguda 
Trombose venosa profunda 
- Embolia pulmonar 
PRINCIPAL EFEITO ADVERSO MAIOR: hemorragia 
• CONTRA-INDICAÇÕES 
- Pericardite aguda, hemorragia interna ativa, AVC 
recente, feridas profundas em processo de cicatrização, 
cancro com metastização 
EXEMPLO 1: ESTREPTOCINASE (SK) 
• Muito antigênica → significa que tem uma 
característica de imunogenicidade, ou seja, 
gênese de resposta imune, do inicio do estimulo 
da resposta imune 
• Proteína derivada do estreptococcus B-
hemolíticos do grupo A. Os estreptococcus B-
hemoliticos são microorganismos que tem 
capacidade de destruir a hemácia, ou seja, eles 
produzem substancias que tem alguma interação 
com o sangue. E uma dessas substancias é a 
estreptocinase. 
• Não possui atividade enzimática intrínseca 
• Após infusão intravenosa, combina-se com o 
plasminogênio na proporção de 1:1, ativando 
a passagem deste à plamina → então cada 1 
molécula da estreptocinase administrada, nós 
teremos a ativação de 1 molécula de 
plasminogênio 
 
A estreptoquinase forma o complexo com o 
plasminogênio circulante, este complexo plasminogênio-
estreptoquinase é mais facilmente ativado pela nossa 
enzima, pelo ativador tecidual de plasminogênio. Então eu 
tenha uma conversão maior do plasminogênio quando ele 
está complexado com a estreptoquinase. E aí quanto mais 
plasmina, maior a degradação de fibrina. 
Utilização: embolia pulminar, infarto agudo do 
miocárdio, trombose arterial, trombose venosa profunda,embolismo. 
- Deve-se utilizar 1.500.000 UI por infusão intravenosa 
Utilização: para desobstrução da cânula arteriovenosa 
- Deve-se utilizar 250.000 UI em 2ml de solução, 
lentamente administrado no ramo ocluído da cânula 
(clâmpear a cânula por 2 horas depois de aspira-la e lavá-
la com solução salina e a seguir reconecta-la) 
 
EXEMPLO 2: UROCINASE (UK) 
• A uroquinase é uma substancia/ uma 
macromolécula purificada a partir de cultura de 
células fetais humanas, de células renais (rim) 
• Converte diretamente o plasminogênio em 
plasmina por quebra da ligação ariginina-valina 
no plasminogênio. Ela atua como se fosse a 
enzima, então ela não estimula a enzima a 
trabalhar mais, ela não facilita a ligação do 
plasminogênio-enzima. A uroquinase cliva o 
plasminogênio em plasmina. É um conversor 
DIRETO do plasminogênio em plasmina. 
• A urocinase, além de clivar o plasminogênio em 
plasmina e consequentemente estimular a 
degradação da fibrina, DIRETAMENTE ela 
degrada fibrina e degrada fibrinogênio 
• Por se tratar de uma proteína humana, não induz 
resposta antigênica. Então, não é uma substância 
com imunogenicidade. 
POSOLOGIA EM ADULTOS: 
- Para embolismo pulmonar aguda: intravenoso 
4.400UI/Kg durante 10 minutos, seguidas por 4.400UI/kg 
por hora. 
- Para trombose da artéria coronária: via intra-arterial, 
6.000 Ui por minuto 
- A dose média total de uroquinase exigida para dissolver 
coágulos na artéria coronária é de 500.000UI. 
EXEMPLO 3: ANISTREPLASE (APSAC) 
• A anisrreplase é uma macromolécula derivada da 
estreptocinase, ou seja, é uma estreptocinase 
modificada. Forma também um complexo com o 
plasminogênio, antes do plasminogênio ser 
degradado em plasmina, ele está ligado à 
molécula de anistreplase (está pré-ligada a uma 
molécula de plasminogênio. Então, assim como a 
estreptocinase, aumenta a afinidade do 
plasminogênio ao fator ativador do 
plasminogênio. 
• É um pró-farmaco, então ele está 
enzimaticamente inativo até sofrer uma reação 
de desacetilação (após administração) 
• Possui uma meia vida 4x maior que a 
estreptocinase e pode ser administrada por bólus 
intravenoso (a estreptocinase não pode). 
• Possui características antigênicas 
 
EXEMPLO 4: ALTEPLASE (rt-PA) 
• O alteplase é um ativador de plasminogênio 
tissular produzido pelo DNA recombinante (rt-
PA) 
• A sua atividade enzimática depende da presença 
de fibrina 
• A alteplase ativa o plasminogênio ligado à fibrina 
rapidamente, em detrimento do plasminogênio 
livre na circulação 
• Ele é um pouco menos potente do que a 
estreptocinase. Acredita-se causar menor 
ativação do sistema fibrinolítico, diminuindo os 
riscos de hemorragia se comparado com 
pacientes que usam a estreptocinase 
 
Um resuminho na imagem: o plasminogênio ele é 
ativado em plasmina pelo ativador do plasminogênio 
tecidual ou do tipo uroquinase e essa plasmina vai 
degradar a fibrina e desfazer o coágulo. 
Aqui tem algumas 
comparações entre a 
ESTREPTOQUINASE e a 
ALTEPLASE, acerca da 
antigenicidade. 
Antigenicidade e 
imunogenicidade são 
sinônimos. Percebe-se que a 
estreptoquinase é muito 
mais antigênica do que a 
alteplase. Acerca da 
especificidade da fibrina a 
estreptoquinase tem uma 
especificidade menor. E a 
meia-vida da 
estreptoquinase é uma uma 
meia-vida maior do que a da 
alteplase. 
 
 
COVID 19 – TRATAMENTO COM HMPM? 
Aqui é pra curiosidade. Durante um tempo estava 
discutindo o tratamento contra a infecção por SARS-COV 
com a heparina de baixo peso molecular. Descobiu-se que 
a heparina de baixo peso molecular (representada pelas 
cordinhas vermelhas na imagem abaixo), eles são 
antagonizavam a ligação do virus ao receptor). Descobriu-
se que o SARS-COV ele entra nos pulmões, a partir da 
enzima conversora de angiotensina ou do receptor desta 
enzima. Então, a heparina de baixo peso molecular ela 
funcionava como antagonista e impedia que o SARS-COV 
interagisse com esse receptor e que ele fosse capturado 
pelas células endoteliais e dai em diante começasse o seu 
processo de inflamação pulmonar e tudo mais. Saiu um 
estudo, mostrando que de fato a heparina de baixo peso 
molecular REDUZIA a cascata de citona em pacientes com 
covid severos. O que se começou a discutir depois é que 
hoje já sabemos que o SARS-COV ele também causa alguns 
eventos trombóticos, então é comum pessoas terem 
complicações tromboticas pouco tempo depois da 
infecção por SARS-COV (trombose, tromboembolia, AVE), 
decorrente dessa desregulação da cascata de coagulação. 
Por outro lado, o uso de heparina de baixo peso molecular 
poderia contribuir para uma diminuição desses eventos 
trombóticos provocados pelo SARS-COV.