Síndrome de Cushing

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Ana Luiza Cardoso 
Definição 
 
© A SC é tida na comunidade científica como uma doença 
neuroendocrinológica causada pela interrupção do eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal levando à exposição 
crônica a glicocorticoides, cuja fonte tanto pode ser 
endógena quanto exógena, resultando em aspectos 
clínicos de distribuição anormal de gordura (obesidade 
centrípeta), disfunção gonadal, hipertensão, entre 
outras. 
© Na maioria das séries de hipercortisolismo endógeno, 
o adenoma hipofisário (doença de cushing) 
corresponde a aproximadamente 70% das causas de 
SC enquanto os adenomas adrenais são responsáveis 
por cerca de 10% dos casos. 
© A SC também pode ser denominada hipercortisolismo 
Fisiopatologia 
 
 
 
© A adeno-hipófise secreta vários hormônios tróficos 
que fazem parte de eixos endócrinos. 
© O ponto de equilíbrio de um eixo é em grande parte 
controlado pelo hormônio periférico que exerce uma 
retroalimentação negativa, ou feedback negativo, 
sobre a pituitária e o hipotálamo. 
© As adrenais são glândulas localizadas sobre os rins, por 
isso também são chamadas suprarrenais. 
© Estas glândulas têm duas funções muito distintas, uma 
relacionada com o córtex, que produz os 
glicocorticoides, e outra com a medula, que produz 
adrenalina e noradrenalina. 
© A medula da adrenal atua como um grande gânglio 
simpático, e seus hormônios adrenalina e noradrenalina 
são liberados na circulação por estimulação dos nervos 
simpáticos que saem da medula espinhal 
© Estimulação de neurônios hipotalâmicos induz a 
liberação de hormônio coticotrófico (CRH) na hipófise 
que libera na corrente sanguinea o hormônio ACTH. 
© Estes agindo em receptores acoplados à proteína G 
estimula a síntese e liberação de cortisol e pequenas 
quantidades de andrógenos. 
© O cortisol atuando sobre o hipotálamo e hipófise 
anterior inibe a liberação de ACTH. 
© A este mecanismo de controle é dado o nome de 
retroalimentação negativa (feedback negativo). 
© O córtex da adrenal é formado por três zonas 
concêntricas – reticular, fasciculada e glomerulosa. 
© Na primeira, são sintetizados os andrógenos; na 
segunda, o cortisol; e na terceira, a mais externa, o 
mineralocorticoide aldosterona. 
© Esta é a fonte de andrógenos das mulheres controle de 
síntese e liberação de cortisol é realizado pelo sistema 
nervoso central – quer por uma via neural direta, quer 
por uma via hormonal, ativando o eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal. 
© A ativação neural está ligada ao processo do despertar, 
enquanto a via hormonal está ligada ao controle do 
estresse. 
© O pico de cortisol gerado pela ativação simpática é 
breve, enquanto o pico de cortisol gerado pelo eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal é mais longo. 
© Neste caso, o CRF (fator de liberação de 
corticotrofina) é liberado pelo hipotálamo a partir do 
núcleo paraventricular. 
© Este peptídeo, de 41 aminoácidos, atua como liberador 
de ACTH e betaendorfina. 
© O ACTH atua sobre a zona fasciculada da adrenal, 
levando à liberação de cortisol. 
© Finalmente, o cortisol, atuando sobre o sistema 
nervoso central, diminui a liberação de CRF e inibe a 
síntese de ACTH quando atua diretamente na hipófise. 
© Portanto, a administração de altas concentrações de 
medicamentos que contêm cortisol leva a uma inibição 
da função adrenal. 
© A este processo de controle dá-se o nome de 
retroalimentação negativa. 
© Em circunstâncias fisiológicas, ou seja, quando o 
indivíduo não está exposto a situações de estresse, a 
secreção do cortisol é regulada pelo ciclo circadiano. 
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© Ao longo do dia, o cortisol apresenta concentrações 
elevadas pela manhã, com pico trinta minutos após 
acordar, seguindo com queda progressiva no restante 
do dia e concentrações mais baixas no começo da noite. 
© Este padrão típico de secreção é fundamental para o 
funcionamento dos demais sistemas do organismo. 
© O cortisol tem efeitos no controle do humor, na 
resposta imunológica e no metabolismo de 
carboidratos, lipídios e proteico. 
© Ele altera de forma importante o metabolismo ósseo e 
concentrações altas estão associadas à osteoporose. 
© Os glicocorticoides também aumentam a função 
cardíaca e o tônus vascular periférico. 
© Este é o hormônio do alerta, do estresse e da defesa, 
tendo, portanto, efeito sobre diferentes funções 
biológicas. 
Etiologias 
 
 
© A síndrome pode ter causas exógenas ou endógenas. 
© No primeiro tipo, caracterizado como Síndrome de 
Cushing (SC) iatrogênica, a desordem é provocada pelo 
uso excessivo ou prolongado de corticosteroides, como 
a prednisona. 
© A SC endógena pode ser classificada em relação à 
etiologia em dois grandes grupos, de acordo com as 
concentrações plasmáticas de ACTH em: 
- SC ACTH-dependente (problema na hipófise) e 
ACTH-independente (problema na suprarrenal) 
© As formas ACTH-dependentes se relacionam a 
doenças do eixo hipotálamo-hipofisário, ou tumores 
diversos secretores de ACTH/CRH. 
© Já as formas ACTH-independentes ocorrem em 
consequência a doenças primárias da suprarrenal. 
Doença de cushing 
© A doença de Cushing é a síndrome de Cushing que 
resulta de excesso de produção do hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), geralmente secundária 
a adenoma hipofisário 
© refere-se ao hipercortisolismo causado pela secreção 
excessiva de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) 
por lesão hipofisária, sendo essa a causa mais 
frequente de SC endógena o tumor produtor de ACTH 
presente na DC é insensível às inibições que ocorreriam 
normalmente, resultando, assim, em um sistema 
incapaz de se autorregular e, consequentemente, em 
níveis aumentados de glicocorticoides causando o 
hipercortisolismo. 
© O diagnóstico da DC pode ser um desafio clínico. 
Alguns pacientes apresentam alguns dos sinais e 
sintomas característicos, como: 
- mal-estar generalizado, obesidade e fraqueza 
muscular 
- Outros sintomas, incluindo suor excessivo, pelos no 
corpo, ansiedade, depressão, facilidade de obter 
hematomas e irritabilidade, são difíceis de 
diagnosticar, e não são inicialmente alarmantes aos 
pacientes ou se apresentam de forma gradativa 
© Além disso, o diagnóstico laboratorial não é totalmente 
preciso, por vezes é demorado e incômodo ao paciente 
e pode apresentar resultados inicialmente confusos. 
© A DC apresenta-se principalmente pelo ganho de peso 
em obesidade central, fadiga com miopatia proximal, 
afinamento da pele com estrias arroxeadas e 
hematomas difusos. 
© Alguns pacientes apresentam menores picos de 
hipercortisolismo, com diagnóstico alcançado depois de 
muitos anos e consultas médicas. 
© As manifestações do hipercortisolismo incluem 
hipertensão, distribuição anormal de gordura, pele fina 
sensível a hematomas, fraqueza muscular, 
osteoporose, hirsutismo e disfunção gonadal. 
© Os pacientes com DC também podem apresentar uma 
ampla variedade de sintomas psiquiátricos, incluindo 
depressão, instabilidade emocional, deficiências 
cognitivas, apatia, ansiedade e psicose. 
© No caso de pseudocushing, definida pela condição na 
qual os pacientes apresentam o quadro clínico e níveis 
de cortisol anormais, porém não é causado por 
disfunções eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a 
manifestação se dá de maneira parcial apresentando 
obesidade, estresse, diabetes mellitus descontrolado 
e síndrome do ovário policístico (SOP). 
© Dessa forma, diferenciação do que é DC e 
pseudocushing nem sempre é muito precisa. 
© Os desafios para diagnosticar tal doença se dão, em 
parte, pela ampla manifestação. 
© O termo “cushingóide” existe para demonstrar alguns 
dos sintomas clássicos da doença, porém alguns deles 
se mostram presentes também em outros distúrbios, 
como é o caso da obesidade, fraqueza muscular e mal-
estar generalizado. 
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Secreção ectópica 
© Os pacientes portadores da síndrome ectópica de 
ACTH (SEA), particularmente aqueles com doenças 
malignas como o carcinoma pulmonar de pequenas 
células, podem apresentar quadro clínicoatípico 
predominando o estado consumptivo (35%) e maior 
frequência de hipopotassemia (> 70%), 
hiperpigmentação, osteopenia/osteoporose e 
alterações metabólicas, como a intolerância à glicose. 
© Além do carcinoma do pulmão, a SEA pode ainda ser 
secundária a tumores no timo ou no pâncreas, e em 
casos mais raros carcinoma medular da tireoide ou 
feocromocitoma. 
© Ainda são possíveis outras manifestações da SC, como 
as formas ectópicas de fontes não hipofisárias, 
podendo ocorrer de duas maneiras já descritas na 
literatura: 
- Síndrome de Cushing Ectópica (SCE) associada a 
neoplasias agressivas 
- SCE com tumores indolentes e ocultos. 
© A SCE é considerada uma síndrome paraneoplásica. 
© Dessa forma, as neoplasias que secretam quantidades 
excessivas de ACTH geralmente se diferenciam a 
partir de células neuroendócrinas e podem se 
apresentar em forma de lesões benignas e 
indetectáveis a tumores com metástases múltiplas. 
© Cerca de 50% dos tumores ectópicos causadores da 
Síndrome de Cushing são pulmonares; se mostrando, 
em alguns casos, indistinguíveis das características da 
Doença de Cushing 
© A Síndrome de Cushing cíclica é outra forma de 
manifestação da SC menos frequente, caracterizada 
por momentos de hipercortisolismo intercalados com 
outros de normocortisolismo. 
© Tais ciclos podem ser tanto regulares como não; 
podendo os momentos de cortisol normal durarem por 
dias ou anos. 
Tumores adrenocorticais 
© A síndrome de Cushing ACTH-independente 
© é habitualmente causada por uma doença suprarrenal 
unilateral 
© De acordo com os diferentes relatos da literatura, a 
ocorrência de adenoma e carcinoma de suprarrenal 
pode ser semelhante ou com predomínio dos adenomas 
© Além do quadro clínico secundário à hipersecreção 
hormonal, queixas de dor e desconforto abdominal, 
acompanhado ou não de massa palpável, são frequentes. 
© A maioria dos pacientes com carcinoma da suprarrenal 
apresenta-se com doença metastática no momento do 
diagnóstico, o que caracteriza um prognóstico 
reservado da doença. 
© A tomografia computadorizada apresenta ótima 
resolução da anatomia da glândula suprarrenal, com 
cortes entre 5 mm e 3 mm preferencialmente. 
© Podem-se identificar as asas das glândulas 
suprarrenais, sem o contraste intravenoso. 
© Não é possível, entretanto, distinguir com segurança 
adenomas e carcinomas secretores de cortisol, 
baseando-se somente nos critérios morfológicos da 
lesão. 
© Alguns autores consideram que as lesões maiores de 
3,0 cm são suspeitas de malignidade. 
 
 
Quadro Clínico 
 
 
 
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© Os sinais considerados mais específicos da SC são: 
pletora facial, fácies de lua cheia, fraqueza 
muscular proximal, estrias cutâneas largas e 
avermelhadas/ violáceas (> 1 cm), pele atrófica e 
fragilidade capilar/equimoses espontâneas num 
paciente que apresenta ganho de peso ou 
redistribuição do peso. 
© Uma pista clínica importante para a presença de 
excesso de glicocorticoide é o desenvolvimento 
simultâneo e a gravidade crescente de vários 
desses sintomas. 
Reprodutivo: 
© Irregularidades menstruais: devido a correlação 
com o aumento do cortisol sérico e a diminuição 
das concentrações séricas de estradiol, mas não 
com as concentrações séricas de androgênio. 
© Sinais de excesso de andrógeno adrenal: Mulheres 
com alguns tipos de síndrome de Cushing 
apresentam sinais de excesso de andrógeno (mais 
comumente carcinoma adrenal). 
© As glândulas supra-renais são a principal fonte de 
andrógenos nas mulheres. Por outro lado, os 
testículos são a principal fonte de andrógenos nos 
homens. 
© Assim, homens com síndrome de Cushing não 
apresentam sinais de excesso de androgênio, 
porque o cortisol não possui atividade androgênica. 
© O excesso de andrógeno nas mulheres afetadas 
pode causar os seguintes sintomas: hirsutismo, 
pele facial oleosa e acne no rosto, pescoço ou 
ombros e virilização. 
Dermatológica: 
© Estrias ocorrem quando a pele frágil se estende 
devido ao aumento do tronco, seios e abdômen. 
© As estrias aparecem como estrias largas, roxo-
avermelhadas, porque a pele cada vez mais fina não 
esconde a cor do sangue venoso na derme 
subjacente. 
© Atrofia de pele há perda de gordura subcutânea a 
um grau suficiente para que os vasos sanguíneos 
subcutâneos possam ser vistos. 
© A pele eventualmente se torna frágil devido a 
essas alterações 
© Infecções fúngicas, especialmente tinea 
versicolor, são frequentemente encontradas no 
tronco. 
© Hiperpigmentação induzida pelo aumento da 
secreção de ACTH, não de cortisol. ACTH é o 
principal hormônio pigmentar em humanos. 
© Ele atua através da ligação a receptores de 
hormônios estimuladores de melanócitos 
Metabólicas: 
© Intolerância à glicose. É principalmente devido à 
estimulação da gliconeogênese pelo cortisol e 
resistência periférica à insulina causada pela 
obesidade, mas a supressão direta da liberação de 
insulina também pode contribuir. 
© Obesidade progressiva. A característica mais 
comum dos pacientes com síndrome de Cushing é a 
obesidade progressiva central (centrípeta), 
geralmente envolvendo a face, pescoço, tronco, 
abdômen e, internamente, canal medular e 
mediastino. As extremidades são frequentemente 
poupadas. 
Cardiovascular: 
© Pacientes com síndrome de Cushing endógena 
apresentam risco aumentado de morte por doença 
cardiovascular, incluindo infarto agudo do 
miocárdio, acidente vascular cerebral e 
tromboembolismo. 
© Outros problemas cardiovasculares comuns em 
pacientes com síndrome de Cushing incluem 
hipertensão e dislipidemia. 
Músculoesqueléticas: 
© Perda muscular e fraqueza proximais, sendo 
induzidas pelos efeitos catabólicos do excesso de 
glicocorticoide no músculo esquelético. 
© Perda óssea. A osteoporose é muito comum na 
síndrome de Cushing e é causada pela diminuição 
da absorção intestinal de cálcio, diminuição da 
formação óssea, aumento da reabsorção óssea e 
diminuição da reabsorção renal de cálcio 
Neuropsiquiátricas: 
© Podem ocorrer vários sintomas neuropsicológicos, 
incluindo insônia, depressão e perda de memória. 
Infecciosas: 
© Os glicocorticoides inibem a função imune, 
contribuindo assim para um aumento da frequência 
de infecções. 
© A inibição da liberação de citocinas contribui com 
a redução associada nas respostas inflamatórias e 
febris à infecção bacteriana, podendo dificultar a 
detecção dessas infecções. 
DIAGNÓSTICO 
© O diagnóstico de síndrome de Cushing e inicia pela 
determinação de um estado de hipercortisolismo e 
da perda do ritmo cicardiano da secreção do 
cortisol, preferencialmente confirmado por dois 
testes, visto que quando apenas um teste 
encontra-se alterado, pode se tratar de pseudo-
Cushing. 
© O teste de supressão com dexametasona, a medida 
do cortisol salivar à meia noite ou sérico noturno, 
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e a medida do cortisol urinário de 24 horas são 
testes de primeira linha para este fim, tendo os 
dois últimos maior especificidade e sensibilidade. 
Mensuração de cortisol urinário livre: 
© O cortisol urinário livre é elevado (> 120 µg/24h e 
> 331 nmol/24 h]) em quase todos os pacientes com 
síndrome de Cushing. 
© Entretanto, vários pacientes com elevações de 
cortisol urinário livre entre 100 e 150 µg/24 h 
(276 e 414 nmol/24 h) apresentam obesidade, 
depressão ou síndrome de ovários policísticos, mas 
não síndrome de Cushing. 
© Um paciente com suspeita de síndrome de Cushing, 
com concentração muito elevada de cortisol 
urinário livre (> 4 vezes o limite superior da 
normalidade), quase certamente apresenta 
síndrome de Cushing. 
© Duas a três coletas normais geralmente excluem o 
diagnóstico. 
Teste de supressão com dexametasona: 
© são administrados 1, 1,5 ou 2 mg de dexametasona, 
VO, entre 23 e 0 h, e o cortisol plasmático é 
medido das 8 às 9 h da manhã seguinte. 
© os pacientes com síndrome de Cushing 
praticamente sempre apresentam níveis mais 
elevados. 
© Um teste mais específico,porém igualmente 
sensível, é a administração de 0,5 mg de 
dexametasona, VO, a cada 6 h, por 2 dias (baixa 
dose). 
© Em geral, uma incapacidade evidente de suprimir 
as concentrações de cortisol em resposta à baixa 
dose de dexametasona estabelece o diagnóstico à 
é positivo de corticosol >1,8 µ/dl após dose de 
dexametasona. 
Medições de cortisol à meia noite: 
© Se os resultados das medições de cortisol urinário 
livre e do teste de supressão com dexametasona 
são indeterminados, o paciente é hospitalizado 
para a medição de cortisol sérico à meia-noite, que 
provavelmente é mais conclusivo. 
© Alternativamente, amostras de cortisol na saliva 
podem ser recolhidas e armazenadas na geladeira 
em casa. 
© O cortisol normalmente tem limites entre 5 e 25 
µg/dL (138 a 690 nmol/L) no início da manhã (6 a 
8h) e diminui gradualmente para < 1,8 µg/dL (< 50 
nmol/L) à meia-noite. 
© Uma vez confirmado o hipercortisolismo 
endógeno, o segundo passo na investigação é 
determinar se a síndrome de Cushing é 
dependente ou independente de ACTH, que se faz 
pela medida de duas amostras do ACTH 
plasmático. 
© Se o paciente tiver síndrome de Cushing 
independente de corticotropina (ACTH), a 
tomografia computadorizada (TC) das glândulas 
suprarrenais é geralmente o próximo 
procedimento, procurando uma massa adrenal. 
© Caso a medida de ACTH plasmático se encontre 
maior do que 20 pg/dL, o diagnóstico de doença de 
Cushing pode ser feito mediante a presença de 
uma lesão > 6mm de diâmetro na ressonância 
magnética de hipófise, pelo teste do hormônio 
liberador de corticotrofina (CRH) e o teste de 
supressão após alta dose de dexametasona. 
© Pacientes com doença dependente de ACTH devem 
ser submetidos a testes não invasivos (teste de 
supressão de altas doses de dexametasona e teste 
de estimulação do hormônio liberador de 
corticotropina [CRH]). 
© A supressão do cortisol durante a administração 
de dexametasona, associada a aumentos no ACTH 
plasmático e no cortisol sérico após a 
administração de CRH, é consistente com o 
diagnóstico de adenoma hipofisário (doença de 
Cushing). 
© As imagens de RM de alta resolução sem sutura e 
com gadolínio da sela turca devem ser obtidas 
antes da amostragem do seio petrosal para excluir 
um tumor com mais de 6 mm de tamanho, o que 
pode evitar a necessidade de amostragem venosa. 
© O procedimento também é indicado antes da 
exploração transesfenoidal para documentar a 
anatomia da sela turcica. 
© O resultado inconclusivo após a realização destes 
exames indica o cateterismo do seio petroso 
inferior, padrão ouro para o diagnóstico de doença 
de Cushing. 
© A maneira mais direta de demonstrar a 
hipersecreção de ACTH na hipófise é documentar 
um gradiente de ACTH central-periférico no 
sangue que drena o tumor. 
© O seiovenoso petroso drena a hipófise através 
© do seio cavernoso. Para realizar esse 
procedimento, os cateteres são inseridos pelas 
veias jugular ou femoral nas duas veias petrosais 
inferiores. 
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Tratamento 
© Uma vez diagnosticada a DC, a base da terapia 
inclui a remoção do adenoma hipofisário, o que pode 
ser feito usando cirurgia transesfenoidal. 
© As taxas relatadas de remissão inicial após a 
intervenção cirúrgica variam de 69% a 98%. 
Semelhantemente, as taxas de recorrência variam 
entre 7% e 66%. 
© As complicações cirúrgicas que ocorrem com maior 
frequência são o pan-hipopituitarismo e o diabetes 
insípidus central, por lesão da neuro-hipófise. 
© Devido essas notáveis taxas de recidiva grande 
parte dos pacientes precisa ser submetida a uma 
segunda modalidade de tratamento que inclui 
irradiar tumores hipofisários, através de: 
- Radioterapia convencional (CRT): técnica que 
fornece radicação ionizante para atingir 
pequenos tumores; 
- Radioterapia Estereotáxica (SRT): técnica 
que fornece grande radiação ionizante aos 
tumores-alvo por métodos estereotáxicos, 
enquanto poupa o tecido circundante 
© A adrenalectomia total bilateral com terapia 
diária de reposição de glicocorticoides e 
mineralocorticoides por toda a vida é a cura 
definitiva final e pode ser preferida por alguns 
pacientes em vez da radioterapia. 
© Para os pacientes com tumores não ressecáveis, o 
hipercortisolismo pode ser controlado com 
inibidores da enzima adrenal, como cetoconazol, 
metirrapona e etomidato. 
© Alguns pacientes têm tumores indolentes e uma 
expectativa de vida longa, mas não podem ser 
curados cirurgicamente. 
© Esses pacientes podem ser tratados com 
mitotano para obter uma adrenalectomia médica.