Hemoglobinopatias: tipos e tratamentos

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO
MEDICINA - TXXXI
MIWA MARUYAMA DE MOURA PAIVA
Hemoglobinopatia
DEFINIÇÃO
Patologia causada por uma alteração
(um defeito) na hemoglobina, proteína
presente nos eritrócitos.
Anomalias hereditárias da Hb:
● mutação gênica que acarreta
na substituição de um AA,
formação de uma estrutura
anormal de hemoglobina;
● mudanças clínicas
insignificantes ou doenças
graves.]
Os genes que codificam para
hemoglobina estão organizados em
“clusters” nos cromossomos 11 (2
genes gama/1 delta e 1 beta) e 16 (2
genes alfa).
A- Adulto: HbA1 - 97% ( ), HbA2 -αβ
2%, HbF 1% ( ).αγ
B- Feto/ Recém-nascido: HbA1 - 1% (
), HbA2 - 2% ( ), HbF 97% ( ).αβ αβ αβ
TIPOS DE HEMOGLOBINOPATIA
● Alterações de resíduos de
aminoácidos na superfície da
hemoglobina
○ Ex: Anemia Falciforme
● Alterações estequiométrica na
produção de hemoglobina
○ Ex: Talassemia (α, β)
(diminuição na síntese
da alfa ou beta)
● Alterações de resíduos de
aminoácidos no interior da
hemoglobina
● Alterações que estabilizam a
Metaemoglobina (Fe+3 - ferro
oxidado)
● Alterações que afetam o contato
contato α1β2 (α2β1) – afeta a
cooperatividade.
ANEMIA FALCIFORME
A mutação que ocorre na subunidade
β dando origem a HbS (sickle = foice)
é em um resíduo resíduo de
aminoácido aminoácido com papel
funcional funcional e causa anemia.
βGlu6Val (troca do glutamato pela
valina). Ocorre a polimerização da
hemoglobina, formam filamentos
dentro da célula que ‘puxam’ a
membrana celular e alteram o formato.
MALÁRIA
Anemia falciforme é um tipo de anemia
hemolítica que leva à lise celular. A
hemácia em forma de foice sofre lise
muito mais rápido, então a malária não
consegue se desenvolver no
organismo.
HbS
● Polimerização da HbS-desoxi:
sem uma carga negativa, há
criação de um ponto de contato
hidrofóbico na superfície da Hb,
levando a sua agregação.
● Val 6 – Phe 85/Leu 88.
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● Excesso de O2 livre – formação
de radicais livres (superóxido
O2-).
● A forma HbS-oxi sofre menor
polimerização (sítio hidrofóbico
menos exposto).
SINTOMAS
● Picos de dor (causado pela
hipóxia devido à oclusão dos
vasos);
● Cansaço constante;
● Síndrome mão-pé: edema nas
mãos e nos pés;
● Problemas no baço: baixa
oxigenação,
TRATAMENTO
● Nucleação, polimerização de
HbS insolúvel, falcização das
hemácias;
● Após falcização, falcização,
formação formação de radicais
radicais livres que podem
danificar danificar membrana
membrana e causar hemólise;
● Hemólise libera HbS
(polimerizada ou livre);
● HbS livre sequestra óxido nítrico
(NO) da circulação;
● NO]: ocorre vasoconstrição;
● Vasoconstrição favorece novas
hemólises (círculo vicioso);
Tratamento com Hidroxiuréia
● ativa o gene de síntese da
subunidade γ, [HbF]/[HbS],
nucleação HbS (é a gama pois a
beta polimeriza);
● Sua metabolização gera NO,
[NO]: vasodilatação;
● degradação de Arg, [Arg] gera
NO
● Aumento da [NO] está
relacionado a um melhor
prognóstico.
TALASSEMIAS
β-Talassemia
● Dois alelos da cadeia β (CR11
mãe / CR11 pai);
● Heterozigose: β-talassemia
menor (traço β-talassêmico),
geralmente assintomática;
● Homozigose: β-talassemia
talassemia maior (anemia
mediterrânea = severa);
α-Talassemia (CR16)
● α-Mínima: portador
assintomático, afeta 1 dos 4
genes α .
● • α-Menor (traço α-talassêmico):
afeta 2 dos 4 genes α.
Assintomático, hemograma com
anemia microcítica e
hipocrômica.
● Doença de HbH (>= 20% de
β4): afeta 3 dos 4 genes α.
Anemia hemolítica,
hepatoesplenomegalia
(destruição de hemácias
defeituosas), alterações
esqueléticas (aumento da
eritropoiese pela medula
óssea).
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● Hidropsia fetal: afeta os 4
genes α. Incompatível com a
vida. Hb Bart (80-100% de γ4).
SINTOMAS
● Fadiga (anemia);
● Pele pálida (anemia);
● Pele amarelada (bilirrubina);
● Deformidades ósseas (aumento
na medula óssea);
● Crescimento lento;
● Inchaço abdominal
(hepatoesplenomegalia);
● Infecções (baço defeituoso);
● Urina escura (Urobilinogênio
[metabolização do grupo heme],
Ferro).
TRATAMENTO
● Alimentação controlada:
○ Intermediária:
■ Vit D e Ca+2 para os ossos
■ Ácido Fólico produção
produção de cél. do sangue
○ Talassemia Maior:
○ Evitar alimentos com Ferro
○ Leite e derivados, derivados,
chá preto são quelantes
quelantes de Ferro
○ Transfusão sanguínea
frequentes
○ Medicações quelantes
(inutilizar) de Ferro: excesso
de Ferro causa danos ao
coração, fígado;
EXEMPLOS DE TIPOS DE HEMOGLOBINA
Hb Hammersmith
Desestabiliza o bolsão hidrofóbico,
hemoglobina instável. Mutação do
aminoácido do bolsão hidrofóbico,
desestabiliza o grupo heme.
Com a substituição de uma Phe por
uma Ser ocorre a oclusão parcial da
cavidade de ligação com o O2.
Formação de uma Hb instável, e
enfraquecimento da ligação do grupo
heme.
Hb Bristol
Desestabiliza o bolsão hidrofóbico,
hemoglobina instável. Mutação do
aminoácido do bolsão hidrofóbico,
desestabiliza o grupo heme.
Com a substituição de uma Val por um
Asp ocorre a oclusão parcial da
cavidade de ligação com o O2.
Formação de uma Hb instável, e
enfraquecimento da ligação do grupo
heme.
Hb Bibba
Ocorre a perda da estrutura
secundária (α-hélice) desestabilizando
a estrutura quaternária.
A substituição de uma Leu por uma
Pro (causa rigidez do anel) leva ao
rompimento da α-hélice,
desestabilizando a molécula e
formando uma Hb instável.
Hb Savannah
Ocorre a perda da estrutura
secundária (α-hélice) desestabilizando
a estrutura quaternária.
A presença da Gly (AA com a menor
cadeia lateral) na molécula facilita a
formação da α-hélice, com sua
substituição por uma Val ocorre o
rompimento da α-hélice,
desestabilizando a molécula e
formando uma Hb instável.
Hb Philly
Ocorre a perda de uma ligação de
hidrogênio, resultando numa
hemoglobina instável. Com a
substituição de uma Tyr por uma Phe
a molécula de Hb perde a capacidade
de fazer uma ligação de hidrogênio
entre α1β1 (α2β2), desestabilizando a
molécula e formando uma Hb instável.
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Hb Boston
Oxidação do Fe2+ a Fe3+ que forma a
metahemoglobina (hipoxia). Eliminam
a ligação do O2 à subunidade, e é
observada somente na forma
heterozigota (provavelmente
homozigose seria fatal). Indivíduos
são cianóticos: sangue escuro (pele e
mucosa azuladas) devido a alta
[desoxi-metaemoglobina] na
circulação arterial.
Hb Milwaukee
Oxidação do Fe2+ a Fe3+ que forma a
metahemoglobina (hipoxia). Eliminam
a ligação do O2 à subunidade, e é
observada somente na forma
heterozigota (provavelmente
homozigose seria fatal). Indivíduos
são cianóticos: sangue escuro (pele e
mucosa azuladas) devido a alta
[desoxi-metaemoglobina] na
circulação arterial.
Presença da hidroxila do Glu causa a
oxidação do ferro.
Hb Kansas
Afetam a estrutura quaternária da Hb;
Diminuem a afinidade pelo O2 (libera
mais oxigênio nos tecidos); A
característica de cooperatividade da
molécula é alterada, pois estabiliza
mais em T (devido à falta de ligação
de hidrogênio). Com a substituição de
um Asn por uma Thr, perde-se
ligações de hidrogênio na interface
α1β2 (α2β1); ocorrendo a
estabilização da molécula no estado T
(Hb-desoxi). Paciente apresenta
cianose.
Hb Yakima
Afetam a estrutura quaternária da Hb;
Aumenta a afinidade pelo O2 (libera
menos oxigênio nos tecidos); A
característica de cooperatividade da
molécula é alterada, pois estabiliza
mais em R (devido à falta de ligação
iônicas). Com a substituição de um
Asp por uma His, perde-se ligações
iônicas na interface α1β2 (α2β1);
ocorrendo a estabilização da molécula
no estado R (Hb-oxi). Paciente
apresenta cianose.
A1: alfa e beta
A2: alfa e delta
F: alfa e gama
S: falciforme
Adulto normal: A1 (97%), A2 (2%) F
(1%)