Dislipidemia: Importância dos Lipídios e Metabolismo

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DISLIPIDEMIA
INTRODUÇÃO
· A dislipidemia é caracterizada pela presença de níveis elevados de lipídios (gorduras) no sangue. Colesterol e triglicérides estão incluídos nessas gorduras, que são importantes para que o corpo funcione. No entanto, quando em excesso, colocam as pessoas em alto risco de infarto e derrame.
· Reconhecida como um dos principais fatores de risco modificáveis para a doença arterial coronariana, a dislipidemia é relativamente pouco diagnosticada e tratada no âmbito da saúde pública. Esse fato deve-se:
· Às dificuldades no diagnóstico;
· À falta de treinamento e de informação sobre orientação nutricional;
· Ao desconhecimento da necessidade de manutenção do tratamento medicamentoso indefinidamente;
· À hipótese de que a sobrevida após infarto do miocárdio não seja modificada pela correção da dislipidemia;
· À extrema valorização dos procedimentos invasivos;
· Ao mito de que a diminuição do colesterol pode levar a riscos;
· À falta de tempo durante a consulta para um aconselhamento adequado.
IMPORTÂNCIA DOS LIPÍDIOSOs TG são fontes de reserva energética, enquanto os fosfolípides são fundamentais para a manutenção da integridade das membranas celulares e da solubilidade dos ésteres de colesterol e dos TG no interior das lipoproteínas. As fontes de lípides do organismo são a alimentação, fonte exógena, e a síntese interna, fonte endógena.
O colesterol é uma substância orgânica de importância fundamental, participando na formação e na função das membranas celulares, na produção dos ácidos biliares para a digestão das gorduras, na síntese dos hormônios esteroides e da vitamina D.
· Colesterol e outros lipídeos;
· Associação com doença cardíaca;
· Componentes das membranas celulares;
· Indispensáveis em certas vias bioquímicas;
· Produção dos hormônios esteroides;
· Proteção contra choques e temperatura extrema;
· Proteção dos órgãos internos;
· Produzem o dobro da energia que os carboidratos (fonte crítica para músculo estriado e coração no jejum);
· Armazenamento mais compacto: menos água de hidratação;
· Associação com lipoproteínas: mecanismo de transporte complexo.
METABOLISMO DO COLESTEROL
· Cerca de 2% (~ 1,5 g) de todo o colesterol do corpo é renovado todo dia. 
· A dieta corresponde a 150-300 mg/dia;
· O colesterol é sintetizado a partir da Acetil CoA;
· 90% da síntese in vivo ocorre no intestino e no fígado apesar de todas as células terem a capacidade;
· A absorção máxima de colesterol da dieta parece ser ~1 g/dia.
FUNCIONALIDADE DAS LIPOPROTEÍNAS
· Para serem transportados, os lipídeos devem combinar-se com compostos solúveis em água, como fosfolipídeos e proteínas.
· Apolipoproteínas: a composição proteica difere de uma classe de lipoproteina para outra, e seus constituintes são chamados apolipoproteinas, cujas funções são: ativar enzimas envolvidas no metabolismo lipídico (LCAT, LPL), manter a integridade estrutural do complexo lipídeo/proteína e transportar os lipídeos para as células através do reconhecimento de receptores de superfície.
REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE COLESTEROL
· Os níveis plasmáticos de colesterol são mantidos por meio da produção e da absorção;
· Ciclo enterohepático: fígado produz LDL e o intestino absorve-o, seja via endógena, devido ao colesterol da bile, seja via enxógena, devido aos quilomícrons dos alimentos.
· Colesterol possui papel relevante na aterosclerose e sua diminuição em longo prazo reduz de maneira progressiva os desfechos cardiovasculares.
PATOGÊNESE DA ATEROSCLEROSE
· Agressão vascular que inflama a parede da artéria, recrutando fatores inflamatórios e induzindo a cascatas enzimáticas;
· Ocorre um processo crônico-inflamatório fibroproliferativo, culminando com a manutenção da placa e reparos na parede arterial com o ateroma.
· Por fim, ocorrerá a lesão da placa aterosclerótica, originando um trombo aterosclerótico.
NOÇÕES GERAIS DO METABOLISMO LIPÍDICO
· Os lípides são transportados no plasma sob a forma de partículas denominadas de lipoproteínas, as quais são constituídas por uma porção externa chamada apolipoproteína (apo), que tem como função estruturar a partícula (apo-B100 e apo-B48), ser o ligante desta com receptores celulares (apo-B100 e apo-E) e atuar na ativação de enzimas relacionadas ao metabolismo lipídico (apo-CII, apo-CIII e apo-AV), e uma porção interna hidrofóbica que contém triglicérides (TG) e colesterol esterificado.
· Ciclo exógeno:
· No intestino, o colesterol e a gordura provenientes da alimentação são incorporados aos quilomícrons (QM), sintetizados no retículo endoplasmático das células da mucosa intestinal e posteriormente liberados na linfa mesentérica.
· Ricos em TG, os QM ganham a circulação sistêmica via ducto torácico.
· No plasma, ao nível dos capilares, sofrem ação da enzima lipase lipoproteica (LLP), que hidrolisa os TG, liberando ácidos graxos livres (AGL), que são armazenados no tecido adiposo ou utilizados no tecido muscular como fonte de energia.
· As partículas, agora de tamanho menor, são chamadas de quilomícrons remanescentes (QMr). São removidas da circulação pela interação entre a apo-E e o receptor celular específico localizado principalmente nas células hepáticas.
· Ciclo endógeno:
· As lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) são formadas nos hepatócitos e contêm principalmente TG e as apo-B100, apo-E e apo-C.
· Nos capilares, por ação da LLP, são convertidas em partículas mais densas denominadas VLDL-remanescentes ou lipoproteínas de densidade intermediária (IDL).
· Haverá também liberação de AGL, que serão armazenados na forma de TG no tecido gorduroso ou utilizados como fonte energética.
· Em condições normais, grande parte das IDL formadas são rapidamente remo-vidas pelo fígado, pelos receptores de apo-B e apo-E.
· As IDL restantes sofrem ação da enzima lipase hepática (LH), perdendo TG e fosfolípides, formando as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), as partículas mais aterogênicas, sendo as principais responsáveis pelo transporte de colesterol para os tecidos periféricos.
· Além disso, as LDL podem sofrer modificações oxidativas, por radicais livres de oxigênio, de modo que aumente ainda mais o seu potencial aterogênico.
· Na fisiologia normal, os níveis séricos de colesterol estão sob regulação, apresentando pequenas variações mesmo na presença de aporte alimentar.
DIAGNÓSTICO DA DISLIPIDEMIA
· O diagnóstico clínico das dislipidemias é difícil, uma vez que a grande maioria dos pacientes com alteração do perfil lipídico não apresenta qualquer sintoma ou sinal decorrente diretamente de sua alteração lipídica. 
· Assim, a dislipidemia só será diagnosticada após a determinação do perfil lipídico, que algumas vezes só é realizado após alguma manifestação clínica de aterosclerose ou de pancreatite.
· No caso de hiperlipidemias mais graves, geralmente de caráter familiar, pode ocorrer acúmulo de material lipídico (colesterol ou TG) em determinados tecidos como junto aos olhos (arco corneano e xantelasmas), ao longo de tendões (xantomas tendinosos, especialmente tendão de Aquiles e nas mãos), algumas regiões do corpo como joelhos e cotovelos (xantomas tuberosos) e os xantomas eruptivos (relacionados à hipertrigliceridemia).
· Na maior parte dos casos, o diagnóstico laboratorial das dislipidemias é feito pela determinação bioquímica do perfil lipídico: dosagem do colesterol total (CT), do TG e do colesterol ligado à HDL (HDL-C) e cálculo do colesterol ligado à LDL (LDL-C).
· De acordo com a etiologia, a dislipidemia (DLP) pode ser originada a partir de:
· DLP primárias – de origem genética: hipercolesterolemias comum ou poligênica e familiar, DLP familiar combinada, hipertrigliceridemias comum e familiar, hipoalfalipoproteinemia ou síndrome do HDL baixo;
· DLP secundárias – causadas por outras doenças ou uso de medicamentos: hipotireoidismo, diabete melito, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, obesidade, alcoolismo, icterícia obstrutiva, uso de doses altas de diuréticos, betabloqueadores, corticosteroides ou uso de anabolizantes.
IMPACTO DA REDUÇÃO DOS FATORES DE RISCO· Principais Causas de Redução da Mortalidade Cardiovascular
· Tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio ou Angina Instável = 10%
· Tratamento da Insuficiência Cardíaca = 9%
· Revascularização para a angina crônica = 5%
· Modificações nos Fatores de Risco = 44%
· Redução da Pressão Arterial Sistólica = 20%
· Redução no Colesterol Total = 24%
· Redução na Prevalência de Tabagismo = 12%
· Redução da Inatividade Física = 5%Valores referenciais e de alvo terapêutico, conforme avaliação do risco CV estimado pelo médico solicitante do perfil lipídico em adultos > 20 anos, em mg/dL, com/sem jejum, segundo Atualização da Diretriz de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose
· Entretanto:
· Aumento de IMC = + 8%
· Aumento de Prevalência de Diabetes = + 10%
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DISLIPIDEMIA
· Sinais físicos como xantomas tendinosos e arco corneal auxiliam no reconhecimento da hipercolesterolemia familiar e xantomas eruptivos para hipertrigliceridemias graves e devem ser pesquisados rotineiramente, sobretudo em pacientes com história familiar de dislipidemia ou de doença aterosclerótica prematura.
· Os principais sinais clínicos da hipercolesterolemia são:
· Xantoma tendinoso;
· Xantoma eruptivo;
· Xantoma tuberoso;
· Arco córneo lipídico;
· Xantelasma palpebral (xantoma plano).
TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
· Terapia nutricional:
· Consumo < 10% de calorias totais em ácidos graxos saturados para população geral e < 7% em indivíduos de alto RCV.
· Não consumir gordura trans.
· Substituir parcialmente a gordura saturada por gordura mono ou poli-insaturada. Evitar a substituição da gordura saturada por carboidratos.
· Restrição de gorduras entre 25 e 35% no caso de hipertrigliceridemias, ao lado de restrição moderada de açúcares e abstenção de álcool nas hipertrigliceridemias mais graves.
· Consumo de ácidos graxos ômega-3 também contribuem para redução de TG e podem diminuir desfechos cardiovasculares (incluindo morte cardiovascular) em pacientes de alto RCV ou diabete.
· Além de priorizar poli e monoinsaturados, a diretriz também recomenda maior consumo de hortaliças, frutas, grãos e carnes magras.
· Adequação de calorias totais para controle de peso.
· Restrição de açúcares de suplementação como a sacarose a 5% da ingestão calórica total.
· Atividade física
· O exercício físico propicia vários benefícios cardiovasculares, antagonizando alguns mecanismos da doença vascular, como a função endotelial, e propiciando importantes benefícios metabólicos, como a redução de TG e o aumento de colesterol das HDL.
· Avaliação clínica e um teste ergoespirométrico progressivo máximo para avaliação das respostas cardiovasculares e metabólicas em esforço e a capacidade física. 
· Na impossibilidade de teste ergoespirométrico, pode-se realizar o teste ergométrico. Recomenda sessões de 60 minutos três a cinco vezes por semana e deve ser precedida por exercícios de aqueci-mento e alongamento (5 minutos). 
· A intensidade deve ser entre o limiar aeróbio e o ponto de compensação respiratória ou 60 a 80% da frequência cardíaca pico. 
· Exercícios aeróbios devem corresponder a 30 a 40 minutos e os exercícios de resistência muscular localizada 15 a 20 minutos com intensidade menor ou igual a 50% da força de contração voluntária máxima. 
· Exercício físico promove redução de TG e aumento de HDL-C.
· Cessação do tabagismo
· A interrupção do fumo tem sido recomendada e a diretriz DA-SBC recomenda em todas as fases da vida do fumante sua interrupção.
· Os indivíduos fumantes possuem disfunção endotelial e possuem menores valores de colesterol das HDL, sugerindo comprometimento do transporte reverso relacionado à atividade da enzima responsável pela esterificação do colesterol captado na parede vascular.
· Recomendações para cessação do tabagismo:
· A terapia de reposição de nicotina (TRN) com goma ou patch, bupropiona e vareniclina constituem estratégias de primeira linha para cessação do tabagismo.
· Esses medicamentos também se mostraram seguros em relação à frequência cardíaca ou pressão arterial, seja em uso isolado ou combinado, mesmo em pacientes com doença cardiovascular estabelecida.
· Tratamento farmacológico
· A Diretriz Brasileira do DA-SBC prioriza o tratamento farmacológico das dislipidemias em adição às mudanças de estilo de vida para os pacientes de muito alto ou de alto risco cardiovascular.
· O tratamento não farmacológico pode ser estabelecido inicialmente, sem o concomitante tratamento com medicamentos para os pacientes de menor risco cardiovascular (risco intermediário e baixo).
· Estatinas
· As estatinas, em razão de similaridade em parte de sua estrutura molecular com a HMG-CoA, competem com esse substrato para interação com a enzima HMG-CoA redutase.
· Rosuvastatina > Atorvastatina > Sinvastatina.
· Estatinas são seguras e raramente se associam com even-tos adversos relevantes, como miosite grave.
· Principais efeitos colaterais: hepatotoxicidade e rabdomiólise.
· Ezetimiba
· A ezetimiba inibe a absorção de colesterol e de esteróis vegetais por inibição da proteína transportadora desses esteróis no intestino delgado.
· Por inibição da proteína NPC1L1, a ezetimiba consegue reduzir em média 50% da absorção de colesterol proveniente da dieta ou da bile.
· Com base em metas de LDL-C mais baixas, a ezetimiba tornou-se um hipolipemiante recomendado e necessário para adição às estatinas, alcançando metas e benefícios cardiovasculares.
· Inibidores da PCSK9
· Esta nova classe de medicamentos constitui um dos grandes avanços para o controle de dislipidemias de base genética como portadores de hipercolesterolemia familiar e para pacientes de alto ou muito alto risco cardiovascular que não atinjam metas de lipídicas com estatinas isoladas ou combinadas com ezetimiba.
· Fibratos
· Esses medicamentos atuam estimulando receptores nucleares da proliferação de peroxissomas tipo alfa (PPAR-alfa).
· Essa ação determina maior atividade da lipoproteína lipase, redução da atividade da apo-CIII e de outras proteínas envolvidas no catabolismo lipídico, favorecendo a hidrólise de TG, VLDL e QM, promovendo redução dos níveis plasmáticos de TG.
· Ácidos graxos ômega-3
· Com a apresentação recente de resultados de grandes estudos, foi possível estabelecer uma melhor compreensão dos efeitos dos ácidos graxos marinhos na doença cardiovascular na era das estatinas, além de sua ação redutora de TG.Luiz Gerson Gonçalves Neto
18/11/2020
BRAUNWALD. Tratado de doenças cardiovasculares, 10ª EDIÇÃO, Elsevier.
Diretrizes de Cardiologia, Sociedade Brasileira de Cardiologia.
HARRISON. Medicina Interna, Mc Graw Hill, 19ª ed, 2016.