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07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 Patologia uterina: Colo uterino: Junção escamo-colunar: - É a zona de transição do epitélio do colo uterino, constituída de dupla população celular. • Endocérvice: epitélio colunar mucossecretor. - Reveste a cavidade uterina. • Ectocérvice: epitélio pavimentos estratificado não queratinizado (epitélio escamoso). - Células gligogenadas (com glicogênio): histologicamente, são células com presença de váculolos de cor branca (coloração de Shiff: colore glicogênio em azul). - Face voltada para região vaginal. - Importância nas fases reprodutivas da mulher, pois esse epitélio sofre ação estrogênica, levando à modificação dessa região ao longo da vida da mulher. ➡ Pré-puberdade: junção escamo-colunar “original” está na região voltada para luz uterina, a região vaginal, possui somente epitélio escamoso. ➡ Menarca: epitélio endocervical sofre uma exteriorização/eversão, por ação estrogênica com a formação de uma zona irregular de células, sendo essa, uma região mais avermelhada —> zona ectrópica (junção escamo-colunar revertida em direção ao ectocérvice). ➡ Pós menarca e menacme: quando esse epitélio é exposto à região vaginal (pH ácido) ele sofre metaplasia escamosa como forma de adaptação para que ele se torne resistente à esse pH (zona de transformação). - É nessa região que ocorre uma maior proliferação celular, sendo então uma região mais suscetível à mutações e infecção por HPV. O vírus HPV adentra na zona de junção até a camada basal, integrando seu genoma ao DNA da célula, e assim se aproveitando a proliferação celular para se multiplicar. Catarina Alipio XXIIB Página 1 Pré-puberdade Pós-menarca/menacme 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Prática clínica: exame papanicolau (citologia oncótica esfoliativa ou citologia cérvico -vaginal). • Devemos encontrar: ‣ Células escamosas maduras: células maiores com o núcleo pequeno, provenientes do ectocérvice. ‣ Células glandulares: do epitélio colunar endocervical secretor. Célula prismática/ colunar isolada ou agrupadas, com aparência de “favo de mel”, com núcleo basal e porção apical secretora. ‣ Células metaplásicas fisiológicas (por ação hormonal): célula com citoplasma denso, azurófilo, núcleo relativamente grande, e presença de células escamosas maduras entre elas. - Formas do colo uterino: • Imagem 1: colo de útero de mulher nulípara (orifício ainda bem arredondado). • Imagem 2: colo uterino mais avermelhado fisiologicamente, brilhosa, e presença de alterações que lembram “cachos de uva” (área ectrópica - sofre metaplasia e forma a zona de transição). - Mulher que já passou pela sua puberdade. • Imagem 3: colo de mulher que já teve filho ou está na menopausa (aparência mais pálida). Câncer de colo uterino: - Principal doença associada ao colo de útero. - Epidemiologia: • Mundo: - Afeta cerca de 500 mil mulheres anualmente. - Maioria dos casos ocorre em países em desenvolvimento. • Brasil: - 3º tumor mais frequente. - 4ª causa de morte de mulheres por câncer. • Estimativa de 16.370 novos casos (2018 - INCA). ‣ Alta incidência e prevalência , principalmente nos 45 a 55 anos de idade. ‣ Desenvolvimento da doença é demorado. ‣ Antes do desenvolvimento do câncer propriamente dito, a mulher apresenta lesões precursoras: - Aparecimento por volta dos 20 a 29 anos. - Tratamento em nível ambulatorial em 80% dos casos. • Alto potencial de prevenção e cura, em aproximadamente 100%. - Identificar a lesão precursora antes dela malignizar e se tornar um câncer propriamente dito. • Rastreamento pelo papanicolau (acompanhamento e periodicidade: 3 anos - OMS). Catarina Alipio XXIIB Página 2 Células glandularesCélulas escamosas maduras Células metaplásicas - Europa e países desenvolvidos: não usam mais papanicolau, usam o exame de captura híbrida ou genoma tipagem (identifica a presença do genoma do HPV e quanto ele está proliferando, alem de caracterizar se a cepa do HPV é de alto risco ou não). 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Fatores de risco: ✓ Infecção persistente pelo HPV de alto risco oncogêncio. - Ocorre ao longo de meses/ anos (período > 6 a 8 meses) e não regride. - 99,9% dos cânceres de colo uterino tem relação com a infecção pelo HPV. - Fator de risco principal. - A infecção por HPV cessa na maioria dos casos. ✓ Múltiplos parceiros. ✓ Parceiro com múltiplas parceiras sexuais atuais ou prévias. ✓ Coitarca precoce (< 16 anos). ✓ Alta paridade. ✓ Contraceptivos orais (tendência a usar menos camisinha: aumenta risco de transmissão e exposição ao HPV). ✓ Tabagismo. Infecção pelo HPV x Carcinogênese: - Infecções por HPV: • Muito comuns. • Maioria assintomática, transitória e não causa lesões morfológicas (infecção latente). - Pessoa somente é portadora do vírus, mas não desenvolve nenhum tipo de lesão. • Pico ocorre no início da atividade sexual (20-30 anos) e declínio após (imunidade e monogamia). ‣ 50% das infecções eliminadas em 8 meses. ‣ 90% das infecções eliminadas em 2 anos. • Regride espontaneamente, na maior parte dos casos. - Tipos de HPV: • Baixo risco oncogênico (BR): cepas de HPV raramente encontrados em tecido de câncer cervical. - Subtipos HPV6 e HPV11. - Comumente encontrados na cavidade oral. • Alto risco oncogênico (AR): cepas frequentemente encontradas em tecido de câncer cervical. - Subtipos HPV16 e HPV18. Ciclo de vírus do HPV: - Vírus de DNA de fita circular. • Fase precoce: codificação e expressão de 8 oncoproteínas respoonsáveis por diversas fases de replicação e maturação do capsídeo. - E1 e E2: estabilização do DNA viral na célula infectada. Catarina Alipio XXIIB Página 3 Vírus HPV 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - E4: maturação viral. - E5: estimula a proliferação celular e está associada ao impedimento da apoptose celular (imortalização). - E6 e E7: sem elas não há malignização da lesão. Proteínas carcinogênicas que agem diretamente nos genes supressores tumorais. • E6 atua sobre o p53 e a E7 atua sofre o pRB (estimula ainda mais a proliferação celular, que se torna contínua). • Promovendo um ciclo celular desregulado. • Fase tardia: expressão das proteínas L. - Riscos de exposição ao HPV: • 75% de ser expostas ao vírus HPV ao longo da nossa vida. • Risco de 50% de se exposto, ser exposto ao vírus HPV de alto risco. • Duração média da infecção: - HPV AR: 13 meses. - HPV BR: 8 meses. • Lesões precursoras de alto grau persistentes com progressão para carcinoma invasivo e morte por câncer cervical: minoria dos pacientes. Carcinogênese cervical: - Mecanismo de evolução da infecção pelo HPV e desenvolvimento do câncer cervical de colo de útero. 1. Processo fisiológico: epitélio colunar endocervical sofre ação do estrogênio (após a menarca) promovendo a eversão do epitélio (epitélio colunar que ultrapassou o orifício do colo uterino, se estendendo para o ectocérvice). Porém , ele não é resistente ao pH ácido vaginal, sofrendo um processo de metaplasia escamosa do epitélio colunar, formando a chamada zona de transição (onde corre o aparecimento das lesões precoces e desenvolvimento do colo uterino). - Essas células que sofrem metaplasia, quando expostas ao HPV…: 2. Podem gerar uma infecção latente (sem desenvolvimento de lesão visível): regridem espontaneamente na maioria dos casos. 3. Vírus HPV se aproveita da instabilidade desse epitélio e podem progredir para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), sendo essa uma lesão precursora. E se ela persistir, juntamente com a presença de outros fatores, há a chance de desenvolver o câncer invasivo do colo uterino (carcinoma espinocelular invasivo). Catarina Alipio XXIIB Página 4 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Nomenclaturas: neoplasia intraepitelial cervical (NIC ou CIN) - mudança de NIC para LIE. ‣ Displasia. ‣ CIN1 (LSIL- lesão escamosa de baixo grau). ‣ CIN2 (HSIL - lesão escamosa de alto grau). ‣ CIN3 (HSIL - lesão escamosa de alto grau). ‣ Carcinoma in situ. ‣ Câncer invasivo. - Evolução do processo infeccioso do HPV no colo uterino: I. HPV chega no nosso epitélio por micro lesões (traumas ou infecções presentes), chegando até a membrana basal do epitélio do colo uterino. • Camada basal: constante proliferação e alta atividade mitótica. • HPV com tropismo da camada basal. II. Material genético do HPV se incorpora no DNA das células basais e se replica juntamente à elas. III. Processo mutacional formação do carcinoma in situ. IV. Formações de lesões e invasão do câncer propriamente dito. - Progressão da lesão associada à histologia: ❖ Condições normais: células da camada basal vai proliferando e ascendendo para as camadas mais superficiais do epitélio. ❖ LIE de baixo grau (NIC1): células começam a se proliferar a tingir 1/3 do epitélio. - Células com coilocitose (halo ao redor do núcleo) na superfície da LIE de baixo grau. ❖ LIE de alto grau (NIC2): aumento de proliferação celular. - Acometimento de células alteradas em até 2/3 do epitélio. - Raramente há presença de coilócitos. ❖ LIE de alto grau (NIC3): proliferação celular acomete toda extensão do epitélio. - Figuras de mitoses atípicas. - Não há presença de coilócitos. - Desordem na membrana basal do epitélio. Catarina Alipio XXIIB Página 5 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Processo evolutivo: • Processo infeccioso persistente pelo HPV. - Evolui para lesão escamosa de baixo grau (LSIL)—> lesão escamosa de alto grau (HSIL). • Nessa fase podem regredir ou progredir. - Carcinoma in situ. - Cancer invasivo de colo uterino. • Essa evolução depende de alguns fatores: - Relacionados ao vírus do HPV: ✓ Tipo viral do HPV. ✓ Carga viral. ✓ Se existe alguma variante viral associada. - Não relacionados ao vírus HPV: ✓ Múltiplos parceiros. ✓ Mutação. ✓ Tabagismo. ✓ Outras infecções do trato genital inferior. ✓ Alterações hormonais. ✓ Imunossupressão. ✓ Pré-disposição genética. - Acompanhamento de pacientes no período de 2 a 10 anos: • Pacientes com lesões escamosas de baixo grau (LSIL ou NIC1): - 60% regridem. - 30% persistem. - 10% progridem para HSIL. • Pacientes com lesões escamosas de alto grau (HSIL ou NIC2 e 3): - 30% regridem. - 60% persistem. - 10% progridem para carcinoma. Catarina Alipio XXIIB Página 6 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 HPV e carcinogênese cervical: 1. Infecção latente: • Fase inicial. • Significa que mulher tem uma relação sexual desprotegida e é exposta ao vírus do HPV. • HPV se incorpora nas células basais do epitélio do colo uterino e permanece lá latente. ➡ Mulher é portadora do vírus mas não apresenta nenhuma lesão. - Assintomática. . • Histologia: epitélio com citologia normal: - Células grandes com núcleos pequenos. - Células metaplásicas. - Células endocervicais. • Clínica: mulher pode apresentar leucorréia sem característica de infecção. - Muitas vezes passa desapercebido. • Biópsia se apresenta sem nenhuma alteração. 2. Infecção produtiva: • Corresponde às lesões escamosas de baixo grau (NIC1). • Mulher com infecção com grande proliferação de HPV. • Alto risco de transmissão (alta carga viral). • Infecção invade as células do epitélio escamoso levando ao desenvolvimento de uma LIE de baixo grau. • Raramente pode evoluir para o desenvolvimento de um câncer invasor. • Proteínas E6 e E7 ainda não foram expressas. • Lesão de evolução muito mais lenta. • Há expressão da proteína E4 que atua nesse processo e atua na formação de coilócitos (halo perinuclear, por efeito citopático do vírus HPV nas células escamosas superficiais do colo do útero). Catarina Alipio XXIIB Página 7 Citologia normal Leucorréia Biópsia sem alterações 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Pode se confundir com o glicogênio das células escamosas. • Para diferenciar na coloração de HE: - Coilócitos em superfície de epitélio. - Coilócito altera a morfologia da célula (devido ao DNA viral livre epissômico que altera a morfologia do núcleo). Diferente das células glicogênicas, que mantém seu núcleo bem corado, arredondado, centralizado e de morfologia normal. • Estabilização do material genético viral no núcleo da célula infectada. • Colposcopia: percebe alterações menores, e locais onde está infectado pelo HPV. Teste rotineiro. ‣ Teste do ácido acético: desidrata as células. As áreas de células infectadas tornam-se acetobrancas com pontilhados e mosaico fino. ‣ Teste de Schiller positivo: aplica-se lugol, que tem afinidade com glicogênio. O teste de Schiller impregna com lugol a região normal (glicogênica). 3. Lesão proliferativa: • NIC1, NIC2, NIC3 (lesões escamosas de alto grau_ que podem evoluir para um adenocarcinoma in situ. • Além do componente escamoso acometido pelo processo infeccioso, há a infecção do componente colunar (endocervical) infectado. - LIE de alto grau no epitélio escamoso. - Lesões glandulares no epitélio colunar. • Displasia e adenocarcinoma in situ. • Por expressão dos genes oncogênicos E6 e E7. • Citologia: ➡ Lesões de alto grau: • Não há coilócitos. • Células pequenas (metaplásicas). • Células escamosas com núcleo muito grande (irregularidade). • Morfologia alterada. • Cromatina frouxa, devido à integração do material viral ao material genético da célula normal. • Biópsia: - Proliferação desenfreada das células em toda extensão do epitélio. - Muitas figuras de mitose. Catarina Alipio XXIIB Página 8 Colposcopia = alterações menores NIC3/ HSILAdenocarcinoma in situ 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 • Clínica: exame de colposcopia. ➡ Lesão de alto grau: • Áreas mais extensa acometida. • Pontilhado e mosaico grosseiro. ➡ Adenocarcinoma: • Alterações não tão bem identificadas. • Vasos dilatados. • Útero bojudo (“colo em barril”), arredondado. • Tudo isso pode culminar em um adenocarcinoma in situ. 4. Carcinoma invasor: • Adenocarcinoma invasivo ou carcinoma de células escamosas (CEC). ➡ CEC invasivo: - Proveniente do epitélio escamoso (ectocervical). - Células com nucléolos bastante evidentes. - Células bem alongadas. - Na colposcopia: lesão de superfície irregular, erosões e ulcerações. ➡ Adenocarcinoma invasivo: - Proveniente do epitélio colunar glandular (endocervical). - Proliferação das células colunares formando cordões mucossecretores. - Na colposcopia: superfície irregular, erosões, arquitetura deformada, vasos grosseiros e dilatados, ulcerações, áreas de necrose. Corpo uterino: - Sem relação com o HPV. Sangramento uterino an%mal: - Metrorragia: sangramento abundante ou prolongado durante o período menstrual. - Menorragia: sangramento irregular e de pequena quantidade entre os períodos menstruais. Catarina Alipio XXIIB Página 9 Colposcopia 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 Doenças benignas do c%po uterino: - Adenomiose: ➡ Focos de tecido endometrial no miométrio ou na camada serosa, distando no mínimo 2 a 3mm da camada basal do endométrio. • Essas células endometriais fora do endométrio, mas dentro do útero, não sangram. - Tecido endometrial não funcional: não responde ao colo menstrual, portanto não sangra. - Esse foco de adenomiose não causa tantas repercussões clínicas. • Adenomiose intensa e difusa: - Sangramento pequeno. - Dismenorreia. • Macroscopia: - Focos mais escuros (ninhos de tecido endometrial). - Produção de cistos hemorrágicos na parede uterina. - Endometriose: • Doença benigna mas que pode se comportar de forma agressiva. ➡ Presença de tecido endometrial funcional em local fora do endomiométrio, ou seja, fora do útero. - Locais mais comuns: ovários, tubas uterinas, fundo de saco de Douglase ligamentos uterinos. • Sequência ascendente em locais mais comuns. • Pode estar presente em qualquer local da cavidade endometrial ou pélvica. • Tecido endometrial funcional: mulher no período menstrual, o tecido ectópico endometrial também sangra. • Ocorre em 10% das mulheres na menacme. • 50% dos casos de infertilidade. ❖ Teorias da origem da endometriose: 1. Regurgitação através das tubas uterinas: em ciclos menstruais muito intensos. - Teoria mais aceita. - Sangue regurgitado com pedaços de endométrio invadem vasos linfáticos e chagam em outros órgãos. 2. Durante a menstruação, pedaços do endométrio podem invadir vasos sanguíneos locais e se disseminar. 3. Por diferenciação do epitélio celômico (reveste cavidade abdominal), durante o desenvolvimento embrionário. - Teoria menos aceita. Catarina Alipio XXIIB Página 10 Hipertrofia miometrial = útero globular alargado. Adenomiose Teorias de origem da endometriose 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 • Ovários com aspecto de “cistos de chocolate”. ✓ Ovário colonizado por focos funcionais de endometriose. ✓ Sangue promove dilatação do ovário com formação de cavidade cística que retém sangue. ✓ Causa dor pélvica. ✓ Pode gerar quadro de abdome agudo inflamatório na mulher por ruptura do cisto. Lesões precurs%as e carcinomas de endométrio: - Hiperplasia endometrial: • Proliferação endometrial exagerada: relação glândula/estroma aumentada. - Aumento do número de células. - Estímulo estrogênico exacerbado. • Endógeno: - Obesidade. - Menopausa. - Doença policística ovariana. - Tumores funcionastes do ovário. - Hiperplasia estroma cortical do ovário. • Exógeno: terapia de reposição hormonal. - Inativação do gene supressor de tumor PTEN. • Tipos histológicos de acordo com a intensidade da arquitetura e atipia citológica: ‣ Simples sem atipia. ‣ Simples com atipia. ‣ Complexa sem atipia. ‣ Complexa com atipia. • São lesões precursoras do carcinoma endometrial. - Carcinoma endometrial: • 7% dos cânceres em mulheres (raros). • 39 mil casos/ anos (lesão incomum). • Incomum antes dos 40 anos. • Mais comum dos 55 aos 65 anos. ➡Tipo I: melhor prognóstico. - Mais de 80% dos casos. - Lembra glândulas de endométrio proliferativo (endometrióide). - Lesão precursora associada —> hiperplasia endometrial com atipias. • Padrão complexo com atipias. - Fatores de risco: obesidade, diabetes, hipertensão, infertilidade (nulíparas com ciclos anovulatórios), estímulo estrogênico sem oposição de progesterona. Catarina Alipio XXIIB Página 11 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 - Mutações no gene PTEN (em 30 a 80%). - Comportamento mais indolente. - Disseminação linfática para linfonodos ilíacos e para-aórticos. ➡Tipo II: pior prognóstico. - Menos frequente. - Ou carcinoma seroso do endométrio. - Lesão precursora associada —> carcinoma intraepitelial endometrial. - Mutação no gene p53. - Comportamento agressivo. - Derivado das células ilerianas (epitélio de superfície). - Disseminação intraperitoneal e linfática. - Tratamento mais invasivo: histerectomia e retirada do omento e de toda cadeia próxima ao diafragma. • Macroscopia: - Útero alargado. - Espessamento endometrial. • Microscopia: - Tipo I: se assemelha ao endométrio com proliferação de glândulas. - Tipo II: leva à projeções papilares (atipias celulares, maior número de mitoses e áreas de necrose). • P53 mutada. • Prognóstico: - Profundidade de invasão miometrial (se a lesão invade mais de 50% do miométrio —> disseminação). - Estadiamento. - Tipo histológico. • Endometrióide: melhor prognostico. • Seroso: pior prognóstico. - Grau histológico: FIGO1, FIGO2 e FIGO3. Tum%es mesenquimais do c%po uterino: - Origem no miométrio (músculo liso miometrial). - Vão apresentar quadros de menorragia com ou sem metrorragia. - Leimioma: • Tumor benigno mais comum da mulher. • Múltiplos. • Expansivo. • Aparência monótona, sem alterações morfológica. Catarina Alipio XXIIB Página 12 Leimioma 07/10/2020 Professora Carolina - ATD2 • Geralmente sem atipias ou mitoses numerosas. • Podendo apresentar necrose do tipo isquêmico (infarto) pelo crescimento e compressão do suprimento sanguíneo. - Leiomiossarcoma: • Altamente maligno. • Atipias bizarras. • Mitoses e necrose tumoral de padrão zonal (geográfica). Catarina Alipio XXIIB Página 13 Leiomiossarcoma
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