Sistema de Renina e Angiotensina (SRAA)

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SISTEMA DE RENINA E ANGIOTENSINA (SRAA)
É um sistema que participa do controle da pressão arterial, em situações em que há uma
diminuição da pressão arterial (PA). A liberação da renina pelas células justaglomerulares
renais que irá converter o angiotensinogênio produzido no fígado em angiotensina I, em
seguida a enzima conversora de angiotensina (ECA) converte angiotensina I em
angiotensina II, que por sua vez tem um papel primordial na realização de diversas ações
que irão resultar na regulação da PA. Uma dessas ações é atuar no córtex adrenal
aumentando a liberação de aldosterona, sendo um hormônio que irá aumentar a reabsorção
de sódio e consequente de água, nos rins, essa ação irá promover um aumento do volume
de sangue. Ao mesmo tempo, a angiotensina II promove vasoconstrição das arteríolas
aumentando a resistência vascular periférica e também a pressão arterial. Ou seja, o efeito
final é o aumento da PA.
A angiotensina II, desempenha outras ações importantes principalmente na remodelagem
cardíaca que acompanha a insuficiência cardíaca. Promove também na região do
hipotálamo a sede e secreção do hormônio antidiurético (HAD), resultando na retenção de
líquido.
Controle do Sistema Renina Angiotensina (SRA)
O SRA é controlado principalmente por meio da atividade da renina. Existem quatro formas
da renina ser controlada, ou seja fatores que influenciam na secreção de renina
➢ Barorreceptores renais: Detectam alterações na pressão da arteríola aferente renal
favorecendo uma modulação na liberação de renina
➢ Mácula densa: A quantidade de sódio que passa na mácula densa é um dos fatores
que também vai promover uma modulação na liberação da renina
➢ SNA simpático: A ação da noradrenalina atuando por meio de receptores B1
adrenérgicos aumenta a liberação da renina
➢ Angiotensina II: Faz um feedback negativo, ou seja como a renina é necessária para
angiotensina II seja produzida, a medida que a angiotensina II é produzida ela inibe
sua própria produção
Peptídeos da angiotensina
Como vemos na imagem abaixo, o esquema ilustra como a angiotensina II atua,
principalmente, por meio dos receptores AT1R, tendo como ação os efeitos hipertensivos
como a vasoconstrição, fibrose, aumento do volume intravascular, aumento da produção de
aldosterona. São efeitos mediados de pelo AT1R que aumentam a pressão arterial e que
contribuem para remodelagem cardíaca como a hipertrofia cardíaca. Embora tenhamos a
sistema renina angiotensina como modulador fisiológico extremamente importante do
volume de líquido intravascular e consequentemente da PA, esse sistema também está
envolvido na doença quando excessivamente ativado e persistente como a (hipertensão
arterial e insuficiência cardíaca), por isso a lógica de usar fármacos que bloqueiam esse
sistema.
Existe uma outra isoforma da ECA, que
é a ECA 2, não sendo inibida pelos
fármacos inibidores da ECA
convencionais. Essa ECA2 é capaz de
converter a ang I na ang (1-9). E a ECA
convencional atua na ang (1-9)
produzindo a ang (1-7). Da mesma
forma essa ECA 2 pode atuar sobre a
ang II produzindo a ang (1-7), ou seja
temos vias alternativas. Essa ang (1-7)
pode atuar por meio do receptor Mas-R
tendo como ação efeitos
anti-hipertensivos, opostos a ang II,
fazendo vasodilatação, antifibrose,
anti-inflamatório, diminuindo o estresse
oxidativo e impedindo a proliferação de células musculares cardíacas, ou seja tem um efeito
protetor.
Existe uma outra forma de receptor da ang II que é o AT2R, ou seja quando ang II atua
sobre esse receptor os efeitos são os mesmo do receptor Mas-R. Se por acaso for utilizado
um inibidor da ECA, apenas a ECA convencional irá ser inibida, mas a ACA 2 e as demais
enzimas que participam das vias alternativas não. Ou seja, quando se inibe a ECA
convencional temos um acúmulo da ang I, pois como a ECA está bloqueada e não terá
como converter em ang II. Dessa forma, toda a via alternativa (parte que está em verde na
imagem) será estimulada já que há um acúmulo de ang I e consequentemente pode haver
um aumento da produção de ang (1-7) que vai atuar no receptor Mas-R com efeitos anti
hipertensivos mencionados anteriormente. Sendo esses um dos mecanismos que explicam
a eficácia dos inibidores da ECA. Já quando se utiliza um antagonista do receptor AT1-R,
bloqueia a ligação da angiotensina II no receptor, deixando-a disponível para ligar no
receptor AT2-R desencadeando os efeitos de proteção
Ações da Angiotensina II – Por que bloqueá-la?
Como vemos na imagem abaixo, a angiotensina II tem diversos efeitos e mecanismos de
ação, entre eles temos a alteração da resistência periférica com ação na vasoconstrição
direta aumentando a pressão arterial. Outro efeito, temos a alteração da hemodinâmica
renal aumentando a retenção de sódio e água com efeito direto e liberação da aldosterona.
Além disso, ang II participa da remodelagem cardíaca com hipertrofia e remodelagem
vasculares e cardíacas com efeitos proliferativos.
Outros efeitos e consequências sistêmicas da angiotensina II devido a sua ativação
excessiva são a aterosclerose, a inflamação, a trombose e a fibrose.
Inibidores do SRAA
A angiotensina II quando ativada de forma persistente tem papel na patogênese de doenças
cardiovasculares, devido a isso muitas vezes convém bloquear a angiotensina II. Na
imagem temos alguns exemplos de bloqueadores da angiotensina II
Dentre os possíveis locais de atuação de fármacos no sistema renina angiotensina, temos
os inibidores direto a renina, os antagonistas do receptor da angiotensina II e os inibidores
da ECA que impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II. Outro papel
importante da ECA é devido a sua ação de clivar a bradicinina que é um peptídeo
vasodilatador em peptídeos inativos. Assim, quando se usa um inibidor da ECA tanto
impede a conversão da angiotensina I em angio II como também impede a degradação da
bradicinina aumentando os seus níveis. Essa ação vasodilatadora da bradicinina contribui
para os efeitos adversos farmacológicos dos inibidores da ECA e por outro lado
provavelmente é a principal causa de efeitos adversos da classe desses fármacos, tais
como tosse persistente e angioedema.
Inibidores da ECA (iECA)
Como já dito, os inibidores da ECA vão impedir a transformação angiotensina I em
angiotensina II, tendo uma diminuição da produção de angiotensina II, tendo essa
diminuição consequentemente tem ausência dos efeitos da angiotensina II que são (o
aumento da pressão arterial por um efeito vasoconstritor direto e aumento do volume
intravascular). Então, com os inibidores da ECA temos que esses efeitos são revertidos,
tendo como resultado a natriurese (eliminação do sódio) e água diminuindo o volume
intravascular, não tem vasoconstrição e sim vasodilatação com o aumento da bradicinina e
com redução da pressão arterial periférica devido seu efeito vasodilatador e assim a
diminuição da pressão arterial sistêmica. Esses são os efeitos farmacológicos principais dos
inibidores da ECA.
Quando a conversão da angiotensina I em angiotensina II é impedido pela inibição da ECA,
há um aumento da via alternativa, sendo assim se tem um aumento da angiotensina (1-7)
que vai atuar no receptor (Mas) desencadeando os efeitos protetores citados anteriormente
por essa via como a vasodilatação, antiangiogênico, antiproliferativo. Como já dito a
angiotensina II faz um feedback negativo inibindo a liberação de renina, e quando tem uma
diminuição da angio II não se tem mais esse feedback negativo, então tem uma aumento
compensatório na liberação da renina.
➢ Fármacos da classe de inibidores da ECA
Esses fármacos têm uma depuração (eliminação) predominantemente renal, então
pacientes com comprometimento renal precisam ter uma redução da dose.
Os inibidores da ECA podem ser usados amplas condições clínicas tais como a
hipertensão, disfunção sistólica ventricular esquerda, infarto agudo do miocárdio, pacientes
com alto risco de eventos cardiovascularese com diabetes mellitus e insuficiência renal
crônica
Princípios da Terapia Anti-hipertensiva
A pressão arterial pode ser regulada por meio de dois parâmetros: o débito cardíaco e a
resistência vascular periférica (P = DC x RVP). O débito cardíaco por si só consegue ser
regulado pela frequência cardíaca e o volume sistólico que por sua vez depende da
contratilidade, menor pressão de volume ventricular, redução do tônus venoso e do volume
sanguíneo. Fármacos anti-hipertensivos de modo geral são fármacos que atuam sobre um
desses dois parâmetros diminuindo um ou outro e reduzindo a pressão arterial. Na
resistência vascular esses fármacos podem atuar impedindo a contração da musculatura
lisa dos vasos de resistência, causando relaxamento desses vasos.
No esquema ao lado é ilustrado
como essa cadeia de atuação
funciona de forma que se inibindo
dos fatores\ações acaba
provocando uma resposta em
outro. A consequência final é a
diminuição ou o aumento da
pressão arterial
Relembrando os efeitos da
angiotensina II, temos a retenção
de água e sódio porque aumenta a
produção de aldosterona que
retém sódio e água, também
participa do aumento do volume
sanguíneo e, consequentemente,
aumento da pré-carga, volume
sistólico e aumento do débito
cardíaco e devido a isso o
aumento da pressão arterial.
Ao mesmo tempo, a angiotensina II realiza vasoconstrição, que causa um aumento da
resistência periférica. Quando bloqueia a angiotensina II, seja bloqueando a ECA ou
antagonizando o receptor AT2-R, todos esses efeitos são alterados, tendo um efeito inverso
e consequentemente reduzindo a PA. Na prática, os efeitos desses fármacos sobre o débito
cardíaco são muito pequenos, sendo o principal efeito farmacológico dos inibidores da ECA
a resistência vascular periférica com efeito vasodilatador.
➢ Disfunção sistólica VE (insuficiência cardíaca)
Com relação aos efeitos desses fármacos na insuficiência cardíaca temos o efeito
vasodilatador e redução da resistência vascular sistêmica. Há também a redução da
pós-carga que reduz a tensão da parede sistólica assim como reduzem a pré carga
principalmente pela redução do volume intravascular, venodilatação, natriurese e redução
da tensão da parede diastólica.
A angiotensina II tem efeito remodelagem cardíaca com crescimento de miócitos
e indução de fibrose cardíaca, então quando bloqueia a angiotensina II impede ou retarda a
progressão da IC e reduz a incidência de morte súbita e IAM
➢ Efeitos adversos
Esses fármacos têm alguns efeitos adversos, principalmente, relacionados a hipotensão de
primeira dose, em pacientes que tenham atividade de renina aumentada, depleção de sal,
ou seja que já tenha uma redução de volume de líquido intravascular, pacientes que já
tenha insuficiência cardíaca ou que faça uso de outros anti-hipertensivos são mais
suscetíveis a essa hipotensão de primeira dose. A tosse, relacionada principalmente ao
acúmulo de bradicinina, angioedema, substância, hiperpotassemia, insuficiência renal
aguda, potencial fetopático e exantema cutâneo.
Antagonistas do receptor de angiotensina II (BRAs)
São antagonistas que possuem efeitos farmacológicos muito semelhantes ao inibidores da
ECA assim como o uso clínico. Sendo assim, são fármacos que impedem a ligação da
angiotensina II ao receptor AT1-R, pois fazem um bloqueio competitivo, além de ter uma
seletividade muito maior pelo receptor AT1 do que pelo AT2. Com o bloqueio da
angiotensina II temos os efeitos de vasodilatação, redução de transmissão noradrenérgica,
inibição de respostas pressórica rápidas, inibição dos efeitos renais, redução da secreção
de aldosterona e inibição dos efeitos renais.
BRAs X iECA
➢ Usos Terapêuticos
- Todos são utilizados para hipertensão
- Irbesartano e losartano → nefropatia diabética
- Valsartano → pacientes com ICC
- Eficácia comparável aos iECA
- BRAs → fármacos de escolha para renoproteção em pacientes diabéticos
- BRAs → incidência de angioedema e tosse menor do que os iECA