ÁLCOOL

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Álcool
DIGESTÃO, ABSORÇÃO E TRANSPORTE
Na molécula de etanol está a resposta para sua alta absorção pelo organismo. Trata-se de uma molécula pequena, polar
(portando, hidrossolúvel), composta por dois átomos de carbono, seis de hidrogênio e um de oxigênio, conforme mostrado
abaixo:
CH3-CH2-OH
Sendo que a presença do grupo químico (-OH), chamado de hidroxila, ligado a um carbono saturado (que faz apenas ligações
simples) identifica a função orgânica conhecida por álcool, da qual a espécie etanol é a que está mais presente em nosso
cotidiano, razão esta pela qual é muitas vezes chamada apenas de álcool.
Popularmente se comenta que o estado de embriaguez é mais lento, ou necessita de uma dosagem maior de bebida alcoólica,
quando o estômago está cheio. Esse fato encontra uma sustentação científica no fato do etanol ser absorvido pelas paredes
estomacais, o que é dificultoso quando o estômago já apresenta alimento em seu interior, reduzindo assim o contato entre a
substância e suas paredes internas. Dessa forma, um estômago vazio pode absorver até seis vezes mais etanol do que um
estômago cheio, ao ingerir a mesma dose da bebida alcoólica.
O etanol é metabolizado no fígado, onde é convertido em gás carbônico (CO2) e água (H2O), forma pela qual o fígado o
eliminará. Entretanto, quando sua dosagem é elevada, o fígado não é capaz de metabolizá-lo, o fazendo chegar à corrente
sanguínea. Dessa forma então terão início os sintomas característicos de sua ingestão. O etanol, após a sua metabolização
pelo fígado, é eliminado pela urina e pelo processo da respiração, o que permite a utilização de instrumentos como o
bafômetro, que trazem uma noção do grau de ingestão alcoólica pelo indivíduo.
1. O principal ingrediente das bebidas alcoólicas é a molécula de etanol. Assim que você toma um gole, uma pequena
parte dessas moléculas já começa a entrar na corrente sanguínea pela mucosa da boca.
2. Pelo esôfago, a bebida chega ao estômago. Até deixar esse órgão só 25% do etanol entrou no sangue. O resto só cai
na corrente sanguínea quando a bebida chega ao intestino delgado – órgão cheio de vasos e membranas permeáveis.
3. São necessários de 15 a 60 minutos para todas as moléculas de etanol entrarem na circulação e se espalharem pelo
corpo. Esse tempo depende de fatores como a presença de comida no estômago e a velocidade com que você bebeu.
4. Quando cai no sangue, as moléculas de etanol são transportadas para todos os tecidos que têm células com alta
concentração de água – órgãos como cérebro, fígado, coração e rins.
5. No fígado 90% das moléculas de etanol são metabolizadas – quebradas em partes menores para facilitar sua
eliminação. Ele processa por hora o equivalente a uma lata de cerveja. Acima disso, o etanol passa a intoxicar o
organismo.
ABSORÇÃO: 75% absorvido pelo intestino delgado, o restante é absorvido pela mucosa da boca, esôfago, estômago e
intestino grosso.
DISTRIBUIÇÃO: é transportado pelo sangue para todos os tecidos que contém água. As maiores concentrações de álcool
estão no cérebro, fígado, coração, rins e músculos.
METABOLISMO: Cerca de 90 a 95% do álcool ingerido é metabolizado no fígado por enzimas especiais. Um fígado saudável é
capaz de metabolizar o álcool a uma taxa de 15mg/100mL de sangue a cada hora. As enzimas do fígado dividem o álcool em
várias substâncias, sendo as mais importantes o acetaldeído e o ácido acético.
ELIMINAÇÃO: em sua maioria é eliminado pela urina, porém 5% é eliminado por meio da respiração, transpiração e salivação.
Além disso, o álcool tem a capacidade de inibir a liberação do hormônio responsável pelo controle da reabsorção de água
(ADH) provocando aumento da diurese, com maior vontade de urinar.
METABOLISMO DO ÁLCOOL
O etanol é uma molécula pequena, com absorção relativamente lenta pelo estômago e absorção mais rápida pelo intestino. Por
ser solúvel em água, ele acessa rapidamente a corrente sanguínea – de onde é livremente distribuído para a maioria dos
órgãos e sistemas.
O coração, o cérebro e os músculos estão sujeitos às mesmas concentrações de álcool do sangue. A exceção é o fígado, que
fica sujeito a concentrações maiores, já que recebe o etanol absorvido do estômago e do intestino. O fígado é um órgão
particularmente suscetível aos danos provocados pelo álcool, pois ele é o principal sítio de metabolização desta substância no
organismo.
Mais de 90% do álcool absorvido é eliminado pelo fígado; 2 a 5% é excretado sem modificações na urina, suor e respiração. O
primeiro passo no metabolismo do álcool é a oxidação do acetaldeído pela enzima denominada álcool desidrogenase (ADH).
Esta enzima converte o álcool em acetaldeído que, mesmo em pequenas concentrações, é tóxico para o organismo. A enzima
aldeído desidrogenase (ALDH), por sua vez, converte o acetaldeído em acetato. A maior parte do acetato produzido atinge
outras partes do organismo pela corrente sanguínea onde
participa de outros ciclos metabólicos.
O sistema de enzimas microssomais oxidativas (SEMO)
pertencem à família dos citocromos e compreendem um
sistema alternativo de metabolização do álcool no fígado.
O SEMO transforma o álcool em acetaldeído pela ação
do citocromo P450 2E1 ou CYP2E1 presentes nas células
hepáticas.
Ainda, é importante ressaltar que outros fatores
influenciam o metabolismo do álcool, tais como: idade,
estrutura física (altura, massa corporal), vulnerabilidade
genética, estado de saúde, padrão de consumo e contextos relacionados à ingestão de bebidas alcoólicas (se bebe durante as
refeições, por exemplo).
As diferenças no metabolismo do álcool podem colocar algumas pessoas em maior risco para desenvolver problemas
relacionados ao álcool. Independentemente da quantidade que uma pessoa consome, o corpo pode metabolizar apenas uma
certa quantidade de álcool a cada hora. Esse montante varia amplamente entre os indivíduos e depende de uma série de
fatores, incluindo o tamanho do fígado e massa corporal.
Além disso, vale ressaltar que o organismo feminino também apresenta menores níveis das enzimas responsáveis pela
metabolização do álcool e, por isso, este permanece em seus corpos por mais tempo. Assim, as mulheres são mais sensíveis
aos efeitos do álcool do que os homens principalmente devido a aspectos fisiológicos. Por exemplo, o álcool mistura-se
facilmente com a água do corpo, e como as mulheres possuem proporcionalmente menos água que os homens, o etanol se
torna muito mais concentrado em seu organismo, o que agrava seus efeitos.
METABOLISMO DAS PURINAS E SÍNTESE DO ÁCIDO ÚRICO
A partir do metabolismo dos nucleotídeos das purinas é que teremos a formação do ácido úrico. Sabe-se que a síntese das
purinas dar-se-á a partir da ribose-5’-fosfato. Inicialmente ocorrerá uma aminação do 5’-fosforribosil-1’-pirofosfato (PRPP),
catalisada pela enzima PRPP-sintetase. Seqüencialmente observa-se a utilização de um nitrogênio amídico da glutamina
associada a uma inversão do C-1 da ribose, originando a 5’-fosforribosil-1’-amina. A partir de então esta amina será conjugada
a glicina. O resultante desta reação será amidado com o nitrogênio amídico da glutamina. A etapa seguinte corresponderá a
uma desidratação, dependente de ATP, e fechamento do anel originando a porção imidazólica da purina
(5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo). O 5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo sofrerá uma carboxilação e uma amidação, formando
um intermediário denominado 5’-aminoimidazol-4’-carboximida-ribonucleotídeo, que sofrerá uma formilação, recebendo um
último átomo de carbono. Após a sua desidratação completar-se-á a síntese do ribonucleotídeo da hipoxantina, o ácido
inosínico (IMP). Como podemos observar na Fig. 14.1, que corresponde à representação esquemática do metabolismo das
purinas nos seres humanos, a partir da formação do ácido inosídico (IMP) teremos uma ramificação na via de biossíntese das
purinas. Para um lado ocorrerá oxidação e aminação do IMP na dependência do ATP, originando o ácido guanílico (GMP), e
para outro, dependendo agora do GTP, o IMP sofrerá aminação para originar o ácido adenílico(AMP). Seguindo-se a via de
biossíntese, observamos que o ácido inosídico (IMP) passará a inosina e esta a hipoxantina, que por ação da enzima
xantino-oxidase originará a xantina e esta o ácido úrico na dependência da ação da mesma enzima.
Uma vez revisado o metabolismo das purinas, vale ressaltar que a velocidade de formação ou síntese do ácido úrico
dependerá da concentração intracelular da PRPP.
Portanto, é correto afirmar que uma ação maior da enzima PRPP-sintetase implicará concentração maior de PRPP e
consequente biossíntese acelerada de purinas com maior formação de ácido úrico. Outra forma possível de aumento da PRPP
seria por uma deficiência ou menor atividade da enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (HPRT), enzima está
responsável pela conversão da hipoxantina em IMP e da guanina em GMP.
Segundo a literatura, cerca de 10% dos pacientes com produção aumentada de ácido úrico teriam como causa principal uma
deficiência parcial de HPRT. Tanto esta alteração quanto a hiperatividade da PRPP-sintetase são defeitos familiares herdados
como caráter ligado ao cromossomo X.
METABOLISMO DO ÁCIDO ÚRICO
Produção de Ácido Úrico
O ácido úrico é produzido no fígado a partir da degradação de purinas sintetizadas de forma endógena ou ingeridas através da
alimentação. Uma quantidade significativa de precursores de uratos é oriunda da dieta alimentar; sabe-se que fórmulas
dietéticas livres de purinas chegam a reduzir a excreção urinária de ácido úrico em aproximadamente 40%. O processo de
produção de uratos envolve a quebra dos nucleotídeos de purinas, o ácido guanílico (GMP), o ácido inosínico (IMP) e o ácido
adenílico (AMP). Finalmente, a guanina e a hipoxantina são então metabolizadas em xantina e esta, sob a ação irreversível da
xantina-oxidase, emácido úrico.
PRODUÇÃO EXÓGENA DE ÁCIDO ÚRICO
Uma dieta alimentar sem restrição de purinas será sufi-ciente para a manutenção da excreção urinária de ácido úrico. Esta, por
sua vez, dependerá da quantidade e do tipo de purina existentes na dieta. Adultos jovens e hígidos,submetidos a uma dieta
sem purina, reduzirão a concentração sérica de ácido úrico em cerca de 37% em 10 dias e a excreção urinária em torno de
33%, no mesmo período.
PRODUÇÃO ENDÓGENA DE ÁCIDO ÚRICO
A síntese continuada e o turnover endógenos das purinas mantêm a excreção urinária do ácido úrico em tornode 300 a 400
mg/dia, fato este que independerá até mesmo de uma restrição dietética de purinas.
EXCREÇÃO DE ÁCIDO ÚRICO
De uma maneira geral, o organismo humano não é ca-paz de metabolizar o urato, o que significa dizer que paraa manutenção
da homeostase de seu metabolismo o uratodeverá ser eliminado através dos rins ou intestino.Um indivíduo adulto do sexo
masculino apresenta umpool de ácido úrico de aproximadamente 1.200 mg, sendoque, nas mulheres, esta quantidade se
reduz a 600 mg. Diariamente, 50 a 60% das quantidades acima citadas serão renovadas através dos metabolismos endógeno
e exógeno. A excreção diária média através da urina será em torno de 450mg, e a intestinal, de aproximadamente 200 mg.
APARELHO GASTRINTESTINAL
Sabe-se que a entrada de urato através do intestino ocorre por um processo passivo variável de acordo com a concentração
sérica do ácido úrico. As bactérias do trato intestinal são capazes de degradar o ácido úrico em dióxido de carbono e amônia,
através da ação das uricases,alantoinases, alantoicases e ureases, num processo denominado “uricólise intestinal”. A
quantidade de ácido úrico encontrada nas fezes, apesar de pequena, poderá estar aumentada em alguns estados patológicos,
como nas situações de insuficiência renal.
APARELHO URINÁRIO
Os processos que envolvem a excreção renal de ácido úrico têm sido definidos através de estudos de fisiologia e farmacologia
renal em animais de experimentação e em seres humanos. Cerca de 5% do ácido úrico circulante está ligado a proteínas, o
que significa dizer que todo o restante poderá ser filtrado pelos glomérulos renais livremente.
Além da filtração glomerular, outras três etapas do seu metabolismo poderão ser identificadas como de responsabilidade renal:
a reabsorção pré-secretória, a secreção e a reabsorção pós-secretória, todas ocorrendo no túbulo proximal.
Filtração Glomerular
Como já foi visto, apenas uma pequena porcentagem do ácido úrico circulante está ligado à proteína. Conclui-se, desta forma,
que uma grande quantidade deste será filtrada pelos glomérulos diariamente. Apesar disto, o clearance do ácido úrico em
adultos normais encontra-se em torno de 7 a 12% de toda a carga filtrada, justificado pelo fato de que cerca de 90% do urato
filtrado sofre reabsorção tubular.
Túbulo Proximal
Após sofrer a filtração glomerular, o urato que chega ao túbulo proximal passará por três processos distintos:4,35•Reabsorção,
no início do túbulo proximal, de cerca de 90 a 100% de tudo que foi filtrado.•No segmento S2 do túbulo proximal, haverá
secreção de urato, proporcionando um retorno de 50% do que foi filtrado novamente ao lúmen tubular.•Finalmente no
segmento S3 ocorrerá a dita absorção pós-secretória.Os mecanismos através dos quais estes processos ocorrem não estão
completamente definidos. Acredita-se, no entanto, que as trocas aniônicas desempenhem um importante papel. A reabsorção
de urato poderá ser mediada por um urato-OH (ou urato-HCO3) contratransportador na membrana luminal do túbulo proximal
que opera em paralelo a uma troca Na-H.
A secreção de uratos no segmento S2 do túbulo proximal envolve mecanismos mais complexos no que diz respeito à troca de
ânions. Essa secreção depende, na realidade, de um transporte ativo secundário que envolve um processo de co-transporte de
sódio, que permite a excreção renal não somente do ácido úrico mas também de fármacos, como aspirina, antibióticos e
diuréticos.
Desta forma, identificam-se situações de hiperuricemia resultantes da redução da secreção habitual de uratos por ação de
alguns destes ácidos.35 Modernamente, tenta-se explicar este mecanismo com a teoria de carreadores de ânions na
membrana basolateral e, talvez, na membrana luminal.O número e a distribuição de cargas negativas parecem ser os
principais determinantes do grau de ligação. Os compostos formados adentram a célula através de um co-transporte com o
sódio e, também, podem ser produzidos dentro destas células criando um gradiente favorável que servirá como um mediador
nas trocas aniônicas. Além disso, um gradiente elétrico favorável poderá propiciar um transporte por difusão facilitada de um
ânion orgânico para o interior da luz tubular, permitindo, desta forma, a sua secreção.
Após o exposto, conseguimos compreender a importância dos mecanismos que permitem ao túbulo proximal secretar e,
especialmente, reabsorver ácido úrico. A concentração urinária deste será reflexo direto daquilo que acontece principalmente
nos segmentos S2 e S3 do túbulo proximal. Em termos numéricos, sabe-se que apenas 12% do ácido úrico filtrado aparecerão
na urina.
CONSEQUÊNCIAS DO ÁLCOOL
● Icterícia
Na icterícia, a pele e a parte branca dos olhos ficam amareladas. Ela ocorre quando há excesso de bilirrubina (um pigmento
amarelo) no sangue - uma condição denominada hiperbilirrubinemia.
A bilirrubina é formada quando a hemoglobina (a parte dos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio) é decomposta como
parte do processo normal de reciclagem de glóbulos vermelhos velhos ou lesionados. A bilirrubina é transportada pela corrente
sanguínea até o fígado, onde se liga à bile. A bilirrubina é, em seguida, transportada pelos canais biliares até o trato digestivo,
de modo que ela possa ser eliminada do corpo. A maior parte da bilirrubina é eliminada nas fezes, mas uma pequena parte é
eliminada na urina. Se a bilirrubina não puder passar pelo fígado e canais biliares suficientemente rápido, ela se acumula no
sangue e é depositada na pele. O resultado é a icterícia.
Muitas pessoas com icterícia também apresentam urina escura e fezes claras. Essas alterações ocorrem quando uma
obstrução ou outro problema evita que a bilirrubina sejaeliminada nas fezes, provocando uma maior eliminação na urina.
Se os níveis de bilirrubina estiverem altos, pode haver acúmulo das substâncias formadas com a degradação da bile, causando
coceira em todo o corpo. Contudo, a icterícia propriamente dita provoca poucos sintomas em adultos. No entanto, em
recém-nascidos com icterícia, os altos níveis de bilirrubina (hiperbilirrubinemia) podem provocar uma forma de lesão cerebral
denominada querníctero. Além disso, muitos distúrbios que provocam icterícia provocam outros sintomas ou problemas graves.
Esses sintomas podem incluir náuseas, vômitos e dor abdominal, e vasos sanguíneos em forma de aranha visíveis na pele
(angiomas de aranha). Os homens apresentam mamas aumentadas, testículos encolhidos e crescimento de pelo pubiano igual
aos das mulheres.
- Ascite: acúmulo de líquido no abdômen
- Coagulopatia: tendência a sangramentos ou à formação de hematomas
- Encefalopatia hepática: deterioração do funcionamento do cérebro devido a problemas na função hepática, permitindo
que substâncias tóxicas se acumulem no sangue, alcancem o cérebro e provoquem alterações na função mental
(como confusão e sonolência)
- Hipertensão portal: aumento da pressão arterial nas veias que levam o sangue ao fígado, que podem levar à
hemorragia no esôfago e, às vezes, no estômago.
Se as pessoas consomem grandes quantidades de alimentos ricos em betacaroteno (como cenouras, abóbora e alguns tipos
de melão), a pele pode se tornar levemente amarelada, mas o mesmo não acontece com os olhos. Essa situação não é
icterícia, nem está relacionada com uma doença hepática.
As causas mais comuns de icterícia são:
- Hepatite
- Doença hepática alcoólica
- Uma obstrução do ducto biliar por cálculos biliares (geralmente) ou tumor
- Uma reação tóxica a uma substância ou erva medicina
Tipos:
A icterícia hemolítica ocorre devido a danos nas hemácias, que podem ter como causa anticorpos formados em decorrência
de transfusão de sangue.
A hiperbilirrubinemia (icterícia dos recém-nascidos) apresenta uma falha temporária na síntese da enzima responsável pelo
metabolismo da bílis.
A icterícia hepatocelular é causada quando os hepatócitos sofrem danos por vírus (como no caso da hepatite) ou pela
ingestão excessiva de bebida alcoólica.
No caso da icterícia obstrutiva, esta surge após uma obstrução mecânica dos condutos que transportam pigmentos do fígado
ao intestino. Este bloqueio pode ter como causa a presença de cálculo renal, tumor ou processo inflamatório.
● Hipoglicemia
Quando você bebe, o álcool sai do seu estômago rapidamente e ganha a corrente sanguínea, chegando ao fígado. Sabemos
que o fígado metaboliza, isto é, consegue desativar, a quantidade de um drink a cada 2 horas em média. Dessa forma, se o
consumo for maior que um drink no período de 2 horas, o excesso de álcool permanece na corrente sanguínea e causa seus
efeitos, principalmente no cérebro: tontura, desinibição, diminuição da capacidade de raciocínio, euforia. No corpo, o excesso
de álcool provoca aumento do ritmo dos batimentos cardíacos e da frequência da respiração, problemas de equilíbrio e
movimento. E, é claro, se a quantidade de álcool na corrente sanguínea é muito alta, há risco de perda de consciência e
parada respiratória, podendo levar até à morte.
O nosso fígado tem várias tarefas essenciais no nosso corpo. Uma delas é controlar os níveis de açúcar na corrente
sanguínea. Isto acontece por um processo chamado glicogenólise, que é quando o fígado direciona suas reservas de açúcar
para a corrente sanguínea em caso de queda destes níveis no sangue. Também é o fígado o responsável por fabricar glicose
quando os níveis do sangue também estão baixos, processo este chamado de gliconeogênese.
Nos pacientes diabéticos que estão tomando medicações que aumentam a quantidade de insulina no sangue, ou mesmo
naqueles diabéticos que aplicam insulina, ao beber álcool, o fígado fica muito ocupado desativando o álcool ingerido, e dessa
forma não consegue regular a quantidade de açúcar no sangue de forma correta. O resultado é que as taxas de açúcar no
sangue podem cair, levando ao risco de hipoglicemia. Além disso, um outro problema é que as bebidas alcoólicas são,
geralmente, muito calóricas. E calorias a mais são iguais a ganho de peso.
● Gota
É uma doença reumatológica, inflamatória e metabólica, que cursa com hiperuricemia e é resultante da deposição de cristais
do ácido nos tecidos e articulações.
É uma afecção comum, ocorrendo de 0,2 a 0,3/1000 na população geral.
Sua maior incidência ocorre entre os 30-50 anos de idade, com predomínio do sexo masculino (95%). No sexo feminino ocorre
geralmente após a menopausa.
É causada pelo acúmulo de ácido úrico no sangue e nos tecidos.
As causas da gota não são bem conhecidas, embora a deficiência de enzimas do metabolismo das purinas possa ser um fator
de risco.
Pacientes com gota apresentam inflamação das cartilagens e articulações devido ao acúmulo de urato de sódio, causando dor
e artrite.
Rins também são afetados por causa do acúmulo de ácido nos túbulos renais.
A gota pode ser tratada combinando uma dieta balanceada com medicamentos.
- Colchicina:
A colchicina é um alcalóide derivado do Colchicum autumnale que interfere na divisão celular, inibindo algumas funções dos
neutrófilos, um dos tipos de glóbulos brancos que participam dos sintomas da gota. Na Febre Familiar do Mediterrâneo, a
colchicina diminui a inflamação. O uso da colchicina na Doença de Peyronie deve-se a sua capacidade de diminuir a fibrose.
Função biológica
É uma substância que inibe a polimerização das proteínas do fuso mitótico, parando a divisão celular na metáfase. Ela é usada
principalmente para se fazer o cariótipo da célula que se quer estudar, pois na metáfase os cromossomos se encontram no
maior grau de condensação, facilitando a observação ao microscópio.
A colchicina é um agente antimitótico utilizado amplamente como substância experimental para estudar a divisão e a função
celular. Ela não influencia a excreção renal de ácido úrico ou a sua concentração no sangue. Em virtude de se ligar à tubulina,
a colchicina interfere com a função dos fusos mitóticos e causa a despolimerização e desaparecimento dos microtúbulos
fibrilares dos granulócitos e outras células móveis, fazendo com que a migração dos granulócitos para a região inflamada seja
inibida e haja redução das atividades metabólica e fagocitária dessas células. Isso reduz a liberação do ácido láctico e de
enzimas pró-inflamatórias, que ocorre durante a fagocitose, rompendo o ciclo que resulta na resposta inflamatória.
A colchicina é importante no estudo dos cromossomos pois ela facilita a visão mais detalhada dos cromossomos gigantes o
que acarreta no seu estudo mais detalhado. Ela é muito utilizada em preparações citogenéticas para interromper as divisões
celulares. Sua atuação consiste em impedir a organização dos microtúbulos.
Como medicamento
A colchicina é utilizada no tratamento da gota, amiloidose e escleroderma. Também pode ser usada, combinada a outros
medicamentos, na síndrome do cólon irritável.
Trata-se de um agente anti-inflamatório único porque é muito eficaz apenas na artrite gotosa. Esse medicamento está indicado
nas crises agudas de gota. Pode também ser usado como agente profilático.
O efeito anti-inflamatório da colchicina na artrite gotosa aguda é relativamente seletiva para esta doença e é eficaz apenas em
alguns casos nos outros tipos de artrite.
Os neutrófilos expostos aos cristais de urato os ingerem e produzem uma glicoproteína que pode ser o agente etiológico da
artrite gotosa aguda. Quando injetada nas articulações, essa substância produz artrite profunda que, sob o ponto de vista
histológico, não se diferencia daquela causada pela injeção direta dos cristais de urato. A colchicina parece impedir a produção
dessa glicoproteína pelos leucócitos.
- Alopurinol:
O alopurinol pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores enzimáticos, que agem controlando a velocidade com
que modificações químicas especiais ocorremno corpo. O alopurinol atua reduzindo a produção de ácido úrico, que é
sintetizado pelo nosso organismo, através da enzima Xantina oxidase. O tempo médio estimado para início da ação
farmacológica do medicamento é de uma a duas semanas (efeito máximo). Seu objetivo é a redução de ácido úrico no sangue,
reduzindo o risco de precipitação na articulação, levando a crise de Gota. (Ele não trata a crise de Gota, mas sim o controle
metabólico)
Essa medicação é indicada nos casos onde se constate uma hiperprodução de ácido úrico, que ocorre em 10% dos casos de
gota. A maioria dos pacientes (90%) tem gota devido a uma redução da excreção renal do ácido úrico, sendo indicadas outras
medicações.
PORFIRINAS
Porfirinas são compostos cíclicos formados por 4 anéis pirrólicos. Eles têm grande afinidade por ferro, cálcio e sulfato (íons) e
por isso são consideradas proteínas ligantes destes. As porfirinas podem variar nas suas cadeias laterais, o que gera os
diferentes tipos.
Uma das mais frequentes é o HEME, constituinte de Hemoglobina (Hb), Mioglobina (Mb) e Citocromos. Por causa das
insaturações do anel cíclico, elas podem absorver e emitir luz (fluorescentes) - Nem todos têm a mesma capacidade de
absorver e emitir luz. Dependendo dos radicais, algumas são mais ou menos fluorescentes.
O Heme é a porfirina mais abundante no organismo. Ela está na Hemoglobina, Mioglobina e Citocromos. Essas proteínas são
importantes por terem o grupo heme porque o grupo heme é o local onde ocorre a ligação com o oxigênio. Sem oxigênio, não
há reação metabólica aeróbica. Citocromos estão na cadeia respiratória. O ferro e o grupo heme deles transportam elétrons
naquela. O Citocromo P450 também participa da destoxificação de drogas metabolismo de drogas no organismo.
Na Hb há 4 grupos hemes, um para cada subunidade, e é por isso que ela liga-se a 4 moléculas de oxigênio. Na Mb há
somente 1 grupo heme.
Cada um dos anéis está ligado com o outro por pontes metenil. O Ferro 2+ é o que está no grupo heme quando o oxigênio
pode se ligar na molécula. Quando o Fe está com 3+ de número de oxidação ele não é mais ligante de oxigênio.
A biossíntese começa com a união de 1 Glicina (Gly – aminoácido) com 1 Succinil-CoA, formando o ácido-5-aminolevulinico
(ALA), cuja síntese é feita pela ALA Sintase (primeira enzima que participa da biossíntese das porfirinas). Ela liga os dois
compostos e sai uma molécula de CO2 (mesma reação que ocorre na transaminação, por isso que o cofator também é o
Piridoxal fosfato). Daí, ocorre uma série de reações por enzimas diferentes: ocorre desidratação, desaminação.... Desde o ALA
até a formação do HEME, todos os compostos intermediários são porfirinogênios (podem ser considerados da família das
porfirinas). A diferença entre os intermediários é a capacidade de fluorescência. Heme e protoporfirina IX são as que têm maior
fluorescência.
Ferroquelatase e ALA Sintase (enzimas reguladas.)
Ferro + Protoporfirina IX = grupo heme (reação da Ferroquelatase).
A síntese de porfirinas ocorre, principalmente, no fígado e na medula óssea (MO). Na MO, os eritroblastos são os responsáveis
por essa via metabólica, realizada nos seus citoplasmas e nas mitocôndrias. Células renal e esplênica podem formar porfirinas
também, mas o essencial é no fígado e na medula óssea.
Glicina e Succinil-CoA se juntam, remove-se um grupo carboxílico da Gly (sob forma de CO2) e forma-se o ALA. Para formar 1
anel pirrólico, são necessárias 2 moléculas de ácido aminolevulínico. Para a produção de 1 grupo Heme, que possui 4 anéis
pirrólicos, precisam-se, portanto, de 8 moléculas de Succinil-CoA e 8 de Glicina
A primeira reação, a catalisada pela ALA sintase, é feita dentro da mitocôndria. As quatro seguintes ocorrem no citoplasma. As
3 últimas voltam a ocorrer na matriz mitocondrial. As enzimas da reação estão, parte no citosol e parte na matriz e é por isso
que são nesses 2 compartimentos intracelulares que a reação ocorre.
As substituições nas cadeias laterais das porfirinas e dos porfirinogênios é o que determina fluorescências diferentes.
Regulação da via 1 única maneira, feita a partir do heme. O heme sintetizado em grande quantidade inibe alostericamente
(negativamente) a ALA sintase.
O heme é sintetizado quando precisa-se produzir Hemoglobina, Mioglobina e Citocromos. Se o Heme se ligar a: - 4 cadeias de
globinas, forma-se a Hemoglobina; - 1 cadeia, forma-se a Mioglobina; - proteínas que formam citocromos.
Deficiência de algumas das enzimas: porfirias (ou porfiriases)
Porfiria são resultantes de erros em alguma enzima da via de síntese das porfirinas. Erro em uma causa acúmulo de
compostos anteriores, não se formando o composto Heme. Uma característica geral das porfirias: deficiência na produção de
Heme e acúmulo de porfirinogênios intermediários.
Tem jeito de aumentar muito o Heme no organismo? Sim! Muita hemólise Eritrócito lesado e destruído libera globina e grupo
heme, que têm que ser degradados. Essa degradação em massa causa aumento do Heme.
O que ocorre no organismo: 1. Anemia pela síntese diminuída de Hemoglobina, que é constituinte de eritrócitos e isso faz sua
quantidade diminuir. 2. Diminuição da cadeia respiratória (falta de citocromos), com consequente diminuição do metabolismo e
de produção de ATP, acarretando em fadiga, cansaço e fraqueza.
Então, cada uma das enzimas que estão deficientes gerarão um tipo de porfiria específica. Cada uma delas tem características
diferentes: uma dá mais anemia, outra, mais lesão de pele, etc. As características são acentuadas de formas diferentes.
A única enzima que não tem alteração é a ALA Sintase. Há 7 tipos diferentes de porfiriases. São 8 enzimas no total, sendo que
1 não tem alteração, a ALA sintase. As outras 7 podem ter alterações e alteração em cada uma causa uma porfiriase diferente.
As porfiriases podem se classificar em 2 tipos: agudas ou crônicas. Crônicas = sintomas mais leves, mas durante a vida toda.
Aguda = picos da deficiência da enzima.
Intoxicação por Chumbo dá características semelhantes às porfiriases: O Chumbo inibe de maneira não competitiva, mas
covalentemente, a ferro quelatase, a ultima enzima da via biossintetica. Isso causa aumento de todos as porfirinas
intermediárias, sem produção do heme. Se não há o Heme, a ALA sintase não é inibida (ela só é inibida pela presença do
Heme) e a via continua a ocorrer, trazendo mais formação de porfirinogenios e causando similarmente/agravando os sintomas
das porfirias. Por isso que o Chumbo dá características semelhantes às das porfirias.
Alguns sintomas das porfiriases podem se agravar com utilização de alguns medicamentos, como barbitúricos, drogas
anticonvulsivantes e algumas sulfonamidas; Álcool e infecção viral; quantidade de hormônios, principalmente estrogênio,
também causam agravações de sintomas.
Álcool e medicamentos: quanto em alta quantidade, têm que ser metabolizados pelo organismo. Citocromo P450 metaboliza.
Quando em alta quantidade destes compostos, e necessário aumentar a quantidade de citocromos P450, para que a
destoxificação seja eficaz. Contudo, esse não consegue ser sintetizado, pois há deficiência na produção do heme, fundamental
para a sua estrutura e função. Isso agrava as características das porfiriases.
Infecção viral: infecções geram muitos radicais livres. As protoporfirinas quando metabolizadas também geram radicais livres.
Ou seja, se ocorre muito metabolismo de porfirinas, produz-se muitos radicais livres. Daí, se uma hepatite, p. ex., te ataca, isso
gerará mais radicais livres ainda. Estes têm que ser degradados por sistemas que destroem radicais livres, como é o caso da
Glutationa, que inativa os radicais livres. Ela, para ser regenerada (voltar a ter função protetora) precisa de NADPH. A via que o
produz mais significativamente é a via das pentoses. Há sobra de glicose para essa via quando via glicotlitica está bem e tem
ATP sendo gerado. Na condição da porfiria não estão sobrando carboidratos para gerar glicose, então não haverá
disponibilidade de glicose para a via das pentoses e não se formaráNADPH. O nível de NADPH estará baixo e,
consequentemente, a glutationa utilizável não estará em quantidade adequada e isso não inativará os radicais livres, que farão
lise de membranas celulares, mutações de DNAs, lesões de membranas de eritrócitos. Nesta última consequência, há aumento
da quantidade de heme não dentro de eritrócitos e piora a anemia.
Medicamentos consomem citocromos, que possuem heme. Heme, nas porfirias, não é sintetizado e, desta forma, não acontece
a inibição da ALA Sintase, dando prosseguimento à via de produção de porfirinas. Esta não inibição e continuação do processo
só pioram os sintomas das porfiriases.
A progesterona aumenta efeitos do GABA. Este é um neurotransmissor inibitório do SNC. Por isso, os indivíduos com
porfiriases podem, no caso de progesterona elevada, ter problemas no SNC.
Excesso de porfirinas para o organismo: as porfirinas são fotossensíveis. Na pele, o acumulo de protoporfirinas causa lesões.
Indivíduos porfiricos têm: - fotosensibilidade (não podem se expôr à luz); - alterações psiquiátricas (depressão, alterações no
humor, de cognição e outras). Quando há aumento de estrogênio acima do normal, acontece inibição de uma enzima
relacionada ao seu metabolismo. Se ela está deficiente ou inibida por causa do aumento das porfirias, vai por consequente
aumentar o nível dos intermediários de estrogênio. Aí, estes atuam afetando o sistema de cognição, causando depressão, por
ex.
Sintomas das porfirias:
- Anemias (pele branca pela deficiência na produção de hemoglobina e, consequentemente, de glóbulos vermelhos.
- Foto sensibilidade (sempre fogem da luz)
- Toma sangue (deficiência de glóbulo vermelho e de heme)
- Para compensar lesões cutâneas, o pêlo protege da luz
- Lesão na pele pode acontecer em qualquer lugar, mas é mais frequente na região dos lábios. O dente é fluorescente
porque acumula porfirinas (aumentadas em todo o organismo)
- Pele com manchas avermelhadas, até mesmo no olho
- Lesões cutâneas intensas
- Formação de pelos mais frequentemente
- Dentes mais expostos pela deformação da boca
Tratamento das porfirias:
- Administração endovenosa de Heme para inibir a ALA sintase. Assim, cessa-se a via da produção das porfirinas,
melhorando os sintomas;
- Evitar álcool;
- Eliminar fatores que desencadeiam/agravam sintomas de porfiriases, como certos medicamentos, progesterona,
estrogênios.
- Tomar medicamentos que aliviam dores, sendo muito atento na farmacologia daquele para que não afete
negativamente nenhum dos sintomas
- Dieta rica em carboidratos a fim de oferecer glicose. A oferta abundante de glicose ativa a via das pentoses por fazer
glicólise e a síntese de ATP tornar-se mais ativa. Daí, a via das pentoses fica ativa e produz NADPH, substância boa
pra regenerar glutationa, que previne ação dos radicais livres que lesarão células
- Ingestão de um composto, a HEMINA, que é igual ao grupamento Heme, tirando o seu Ferro3+ no centro dos anéis
pirrólicos. O seu íon ferro pode voltar a ser 2+, assemelhando-se ao do heme.
- Fotoproteção
- Administração de Cloroquina acelera excreção de porfirinas do organismo e inibe as suas sínteses. Como inibe? Não
se tem dados exatos, Sabe-se que a sua administração causa diminuição do número de porfirinas no organismo.
- Beta-Caroteno (cenoura) bloqueia a formação de radicais livres
Degradação do HEME:
O Heme está presente em Mioglobinas, Citocromos e Hemoglobinas. 85% de todo o Heme degradado no organismo é
proveniente da Hemoglobina, nos eritrócitos; os outros 15% vêm da degradação de Mioglobina e Citocromos. Hemácias têm
Hb, e uma vida média de 120 dias. Os glóbulos vermelhos perdem a maioria das organelas durante a maturação (são
anucleares) e possuem inúmeras proteínas do citoesqueleto que fazem com que sua estrutura tenha uma concavidade. Eles
precisam desta característica para poderem passar por capilares muito pequenos no organismo. Células esplênicas
reconhecem os eritrócitos normais e anormais. Qualquer alteração na estrutura do eritrócito facilita a sua destruição. Ex:
Anemia Falciforme degradação mais intensa dos eritrócitos, reconhecidos por certas células que os degradam. Para a célula
sobreviver ela deve ter estrutura perfeita. O grupo Heme tem 2 destinos: a. O ferro vai para o seu metabolismo sofrer absorção
e; b. O grupo dos anéis pirrólicos entra numa via de produção de bilirrubina (portanto, degradação de Porfirinas gera
bilirrubina).
Os eventos “a” e “b” ocorrem também quando citocromos e Mioglobina são degradados.
Se a lise da hemácia ocorrer dentro do vaso sanguíneo, a Hemoglobina pode ser filtrada no rim e dar hemoglobinúria
(diagnóstico de lise de hemácias intravascular).
A via de degradação da protoporfirina (Heme sem ferro) forma bilirrubina. Para a bilirrubina ser circulante, ela precisa estar
ligada à albumina formando um composto insolúvel. No fígado, ela é conjugada com açúcar (ácido glucurônico) e se separa da
albumina. Vira, assim, a bilirrubina conjugada (“diglicuronídeo de bilirrubina”). Ácido glucurônico é um açúcar, na verdade, é
uma alteração da glicose: no C6 há um grupamento carboxílico. A bilirrubina, quando ligada à albumina, é não conjugada. No
fígado, ela se conjuga com 2 ácidos glucurônicos. A conjugada é solúvel.
O ferro, primeiramente, é captado por células do retículo endotelial e quando ele se junta com uma certa proteína do tecido
hepático, ele adquire a capacidade de ser liberado das células de maneira controlada. A proteína é a Ferritina. Se o organismo
precisar de ferro, a Ferritina liberará o ferro. A Ferritina é uma proteína globular, que se liga ao ferro dentro dos tecidos e
controla a sua saída. O ferro, quando liberado, precisará ser transportado no plasma pela glicoproteína Transferrina. Excesso
de ferro: a Transferrina libera ferro em suor, fezes, urina e na descamação da pele. Quando há muito ferro ligado à Ferritina
dentro do tecido hepático formar-se-ão compostos que possuirão pigmentação acastanhada, a Hemossiderina (pigmento de
ferro acumulado dentro da célula). O ferro da Ferritina pode ir para a vesícula biliar e de lá seguir para os canalículos biliares e
ser secretado no intestino, que o reabsorverá.
A protoporfirina é metabolizada pelo fígado, baço e medula óssea. Nesses tecidos ela é transformada em bilirrubina; no fígado,
a bilirrubina é conjugada com 2 moléculas de ácido glucurônico. Quando isso ocorre, a bilirrubina torna-se a “bilirrubina
conjugada”. Esta, do fígado, segue para a vesícula biliar, é secreta na bile indo para o intestino. Lá, bactérias a transformarão
em urobilirrubinogênio. Este dará origem a outros 2 compostos: a urobilina (urina) e estercobilina (fezes). Esses 2 pigmentos
dão cor na urina e nas fezes, respectivamente. Muita degradação de protoporfirina = muda coloração da urina e fezes.
Mais detalhada (excreção do HEME): Protoporfirina, do heme, se transforma primeiro em biliverdina, que logo será convertida
em bilirrubina. Importante notar: há consumo de NADPH, proveniente da via das pentoses. Essa reação está ocorrendo nas
células do retículo endotelial. Bilirrubina, então é secretada no plasma e se une com albumina (“Bilirrubina indireta”). Ela vai por
fígado, se liga a seu receptor específico e, agora no interior das células hepáticas, se desliga da albumina, voltando para o
plasma. A bilirrubina, por sua vez, se ligará aos 2 ácidos glicurônicos, formando a “Bilirrubina Direta”. Esta será secretada na
vesícula biliar, seguindo para os canalículos biliares e, em seguida, para o intestino. Bactérias de lá transformarão a bilirrubina
direta em urobilinogênio e estercobilina (fezes). A outra pode sofrer reabsorção e voltar ao fígado ou ir para o rim e, lá, ser
transformado em urobilina, logo excretada na urina. A estercobilina acaba sendo unida às fezes, dando-as sua coloração mais
escura.
Dosagem de bilirrubina: BT = BD + BIBT é a bilirrubina total;BD é a bilirrubina conjugada com ac glucurônico (formada no
fígado);BI é a bilirrubina circulante ligada à albumina;
Acúmulo de bilirrubina: acúmulo em tecidos causaicterícia (comum em recém-nascidos, ou RN). RN pode ter pele e olhos mais
amarelados por acúmulo de bilirrubina. Se ela se acumular no SNC, em gânglios do RN, poderá promover a morte neuronal e
dar sintomas extremamente graves para este. Por isso, faz-se a fototerapia com raios UV. O UV transforma BI em uma forma
mais solúvel - em água -, sendo mais facilmente excretada, sem precisar da etapa intrahepática de associação com ácido
glucurônico, etc.