Resumo Imunologia - parte 9

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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – IMUNIDADE AOS 
MICRORGANISMOS 
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES AOS 
MICRORGANISMOS 
Os principais eventos que ocorrem durante a invasão 
dos tecidos por patógenos são: 
I. Entrada do microrganismo 
II. Invasão e colonização dos tecidos do 
hospedeiro 
III. Evasão de imunidade do hospedeiro 
IV. Lesão tecidual ou dano funcional 
Microrganismos produzem doença diretamente através 
da morte de células d hospedeiro ou liberando toxinas 
que podem causar dano tecidual e distúrbios funcionais 
nas células vizinhas de tecidos distantes que não estão 
infectadas; também causam doenças indiretamente por 
estimulação da resposta imunológica que prejudica 
tanto os tecidos infectados quanto os normais 
A defesa é mediada pelos mecanismos efetores da 
imunidade inata (defesa inicial) e adaptativa (resposta 
mais forte e sustentada, com células efetoras e 
anticorpos para eliminar o microrganismo e células de 
memória que protegem contra infecções posteriores) 
Há organismos que evoluíram para serem resistentes à 
imunidade inata 
Diferentes microrganismos requerem diferentes formas 
de eliminação 
A sobrevivência e patogenicidade dos microrganismos 
em um hospedeiro são criticamente influenciadas pela 
capacidade dos microrganismos para evadir-se ou 
resistir aos mecanismos efetores da imunidade 
Muitos microrganismos estabelecem infecções latentes 
ou persistentes, nas quais a resposta imune controla, 
mas não elimina o microrganismo e o microrganismo 
sobrevive sem propagar a infecção. 
Em muitas infecções, as lesões teciduais e doenças 
podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao 
microrganismo mais do que pelo próprio 
microrganismo 
Defeitos hereditários e adquiridos na imunidade inata e 
adaptativa são importantes causas de susceptibilidade 
a infecções (ex AIDS) 
 
IMUNIDADE A BACTÉRIAS 
EXTRACELULARES 
IMUNIDADE INATA A BACTÉRIAS 
EXTRACELULARES 
Sistema complemento: 
Ativação pela via alternativa (LPS nas bactérias gram - 
/ peptideoglicanos nas bactérias gram +) e ativação pela 
via da lectina (manose) → aumento da opsonização e 
fagocitose dessas bactérias, formação de MAC (que 
causa lise, principalmente em Neisseria – meningite), e 
os subprodutos do complemento estimulam respostas 
inflamatórias (recrutamento e ativação de leucócitos) 
Atividade de fagócitos e inflamação: 
Fagócitos usam receptores de superfície (de manose, 
scavenger) para reconhecer bactérias extracelulares, e 
receptores Fc e de complemento para reconhecer 
bactérias opsonizadas e proteínas do complemento. 
Produtos microbianos ativam receptores do tipo Toll 
(TLRs) e diversos sensores presentes em fagócitos e 
outras células. Esses receptores atuam promovendo 
fagocitose e estimulando atividades microbicidas dos 
fagócitos 
Além disso, DCs e fagócitos ativados secretam citocinas 
que induzem infiltração de leucócitos em sítios de 
infecção (inflamação). Esses leucócitos recrutados 
ingerem e destroem bactérias (killing) 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA A BACTÉRIAS 
EXTRACELULARES 
Produção de anticorpos (imunidade humoral): 
Tanto para microrganismos quanto para toxinas; 
realizam neutralização das toxinas, ativação do 
complemento (pela via clássica) e opsonização para 
fagocitose 
A imunidade humoral é a principal defesa contra 
bactérias encapsuladas em polissacarídeo! 
 
Células TCD4+: 
Produtoras de IFN-γ, que estimula função dos fagócitos 
(aumenta a secreção de citocinas inflamatórias e IL-12; 
aumenta a produção de EROs, NO, enzimas 
lisossomais; aumenta a expressão dos coestimuladores 
e MHC) 
As respostas Th17 recrutam neutrófilos e monócitos, 
promovendo inflamação local 
 
Neutralização → IgM, IgG, IgA 
Opsonização → IgG 
Ativação do complemento → IgM e IgG 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
EFEITOS LESIVOS DAS RESPOSTAS IMUNES 
A BACTÉRIAS EXTRACELULARES 
Inflamação pode causar danos ao tecido do hospedeiro. 
Ela geralmente é autolimitada e controlada 
Sepse é uma consequência patológica de infecção grave 
causada por bactérias (gram – e +) e fungos, em que 
microrganismos viáveis ou produtos microbianos estão 
presentes no sangue, causando distúrbios sistêmicos de 
perfusão tecidual, coagulação, metabolismo e função 
orgânica. Ela leva à produção de TNF, IL-1, IL-6, IL-12, 
IFN-γ 
A fase inicial da sepse é causada pela tempestade de 
citocinas liberadas pelos macrófagos ativados pelo PLS 
e peptideoglicanos 
A fase final é o choque séptico, que geralmente lava a 
óbito 
 
SUPERANTÍGENOS 
Toxinas bacterianas que estimulam todas as células T 
que expressam membros de uma família particular de 
genes do receptor TCR 
Sua importância reside em sua habilidade de ativar 
muitas células T, com subsequente produção de 
grandes quantidades de citocinas que também podem 
causar síndrome inflamatória sistêmica 
IMUNOEVASÃO POR BACTÉRIAS 
EXTRACELULARES 
Bactérias com capsulas ricas em polissacarídeos 
resistem a fagocitose, portanto são mais virulentas. 
Capsulas de muitas bactérias gram + e – contêm 
resíduos de ácido siálico, que inibem a ativação do 
complemento pela via alternativa 
Variação de antígenos de superfície, como na pili 
(estruturas responsáveis pela adesão bacteriana às 
células do hospedeiro), ajudando na evasão das 
bactérias ao ataque por anticorpos específicos para 
pilina 
IMUNIDADE A BACTÉRIAS 
INTRACELULARES 
Bactérias intracelulares sobrevivem e se replicam 
dentro dos fagócitos 
IMUNIDADE INATA A BACTÉRIAS 
INTRACELULATES 
Mediada principalmente por fagócitos e células NK. 
Interações entre eles são mediadas por citocinas (IL-12 
e IFN-γ 
Reconhecem as bactérias por meio de receptores Toll e 
NLR 
O DNA bacteriano no citosol estimula as respostas IFN-
I através da via STING 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA A BACTÉRIAS 
INTRACELULARES 
Recrutamento e ativação de fagócitos mediados pela 
célula T (imunidade celular) 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
Células TCD4+ se diferenciam em Th1, sob influência 
de IL-12. Essas células são responsáveis pela produção 
de IFN-γ e coestimulação CD40 → estimular funções 
dos fagócitos e das CTLs, resultando no killing de 
microrganismos ingeridos que sobrevivem dentro dos 
fagolisossomos dos fagócitos e destruição de células 
infectadas 
Se os antígenos atingirem o citosol e forem 
apresentados via MHC I, as células TCD8+ atuam 
realizando morte de células infectadas 
A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos 
microrganismos intracelulares, é capaz de causar lesão 
tecidual, resultado de reações de hipersensibilidade 
tardia (DTH) aos antígenos de proteína microbiana. 
Devido a essas bactérias resistirem à destruição dentro 
dos fagócitos, causando estimulação antigênica crônica 
e ativação das células T e de macrófagos, o que pode 
resultar na formação de granulomas em torno dos 
microrganismos (inflamação granulomatosa) 
Esse tipo de reação pode servir para localizar e impedir 
a propagação dos microrganismos, mas está também 
associada ao comprometimento funcional grave 
causado pela necrose do tecido e fibrose 
 
IMUNOEVASÃO POR BACTÉRIAS 
INTRACELULARES 
Inibição da formação do fagolisossomos, inativação de 
ERRO e NO, ruptura da membrana do fagolisossomos 
tendo escape para o citosol (evasão do fagolisossomo) 
 
IMUNIDADE AOS FUNGOS 
Infecção fúngica = micose 
Fungos são oportunistas, principalmente em 
indivíduos imunodeficientes 
 
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA AOS 
FUNGOS 
Os principais mediadores da imunidade inata são os 
neutrófilos, macrófagos e ILCs. Macrófagos e DCs 
percebem os organismos fúngicos através dos TLRs e 
receptores do tipo lectina (dectinas) que reconhecem β-
glucanas na superfície dos fungos; essas células liberam 
citocinas que recrutam e ativam neutrófilos diretamente 
ou via ativação de ILCs residentes teciduaisCryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, 
tais como o TNF e a IL-12 por macrófagos e estimulam 
a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dos 
macrófagos 
Neutrófilos liberam substâncias fungicidas, como EROs 
e enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para 
killing intracelular. 
A imunidade mediada por células é o principal 
mecanismo da imunidade adaptativa contra as 
infecções por fungos intracelulares. 
Histoplasma capsulatum (que vive em macrófagos) é 
eliminado pelos mesmos mecanismos celulares que são 
efetivos contra bactérias intracelulares. As células 
TCD4+ e CD8+ cooperam para eliminar as formas de 
levedura C. neoformans, as quais tendem a colonizar os 
pulmões e o cérebro em hospedeiros imunodeficientes. 
Muitos fungos extracelulares deflagram fortes 
respostas Th17, que são dirigidas, em parte, pela 
ativação de DCs pela ligação de glicanas fúngicas à 
dectina-1 
As DCs ativadas por meio desse receptor de lectina 
produzem citocinas Th17-indutoras (IL-1, IL-6, IL-23). 
As células Th17 estimulam inflamação, enquanto 
neutrófilos recrutados e monócitos destroem fungos. 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
As respostas Th1 são protetoras nas infecções fúngicas 
intracelulares, como a Histoplasmose, porém essas 
respostas podem deflagrar uma inflamação 
granulomatosa que causa importante lesão tecidual no 
hospedeiro 
Os fungos também podem deflagrar respostas de 
anticorpo específicas que podem ter valor protetor 
 
IMUNOEVAÇÃO DE FUNGOS 
Induzem a produção de IL-10 (inibindo atividade de 
macrófagos) e inibem a produção de TNF e IL-12 
 
IMUNIDADE AOS VÍRUS 
 São obrigatoriamente intracelulares; usam 
componentes do ácido nucleico e a maquinaria de 
síntese proteica do hospedeiro para se replicar 
Infectam vários tipos celulares por endocitose mediada 
por receptor, após a ligação a moléculas de superfície 
celular normais. Os vírus podem causar lesão celular e 
doença por diversos mecanismos. A replicação viral 
interfere na síntese proteica e na função celular normal, 
leva à lesão e, por fim, à morte da célula infectada, por 
lise. 
IMUNIDADE INATA AOS VÍRUS 
Os principais mecanismos da imunidade inata contra 
vírus são a inibição da infecção por IFN-I e o killing das 
células infectadas mediado por células NK. A infecção 
por muitos vírus está associada à produção de 
intérferons tipo I pelas células infectadas, bem como por 
DCs 
Diversas vias bioquímicas disparam a produção de IFN: 
reconhecimento de RNA e DNA viral por TLRs 
endossômicos e a ativação de receptores tipo RIG 
citoplasmáticos, bem como da via STING, pelo RNA e 
DNA viral. Essas vias convergem na ativação de 
proteínas quinases que, por sua vez, ativam fatores de 
transição IRF, que estimulam a transcrição do gene de 
IFN. Os IFNs tipo I atuam inibindo a replicação viral 
tanto em células infectadas como em células não 
infectadas. 
As células NK matam células infectadas por vírus e 
constituem um importante mecanismo de imunidade 
contra vírus no inicio do curso da infecção. A expressão 
de MHC-I frequentemente é “desligada” nas células 
infectadas por vírus, como um mecanismo para escapar 
dos CTLs. Isso permite que as células NK matem as 
células infectadas (a ausência de classe I libera as células 
NK de um estado normal de inibição). A infecção viral 
também pode estimular a expressão de ligantes de 
célula NK nas células infectadas 
 
IMUNIADE ADAPTATIVA AOS VÍRUS 
A imunidade adaptativa contra infecções virais é 
mediada por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação e 
a entrada do vírus nas células hospedeiras e por CTLs, 
que eliminam a infecção destruindo as células 
infectadas 
Os anticorpos são efetivos contra vírus somente durante 
o estágio extracelular das vidas desses microrganismos. 
Os vírus podem ser extracelulares antes de infectarem 
as células hospedeiras, ou quando são liberados das 
células infectadas por brotamento viral ou com a morte 
das células infectadas 
Os anticorpos antivirais se ligam ao envelope viral oi 
aos antígenos do capsídeo e atuam principalmente 
como anticorpos neutralizados, para prevenir a fixação 
e entrada dos vírus nas células hospedeiras. Assim, os 
anticorpos previnem tanto a infecção inicial como a 
disseminação célula à célula. Os anticorpos secretados 
(IgA) são importantes para neutralizar os vírus junto 
aos tratos respiratório e intestinal 
Anticorpos também podem opsonizar partículas virais 
e promover sua eliminação pelos fagócitos. A ativação 
do complemento também pode participar na 
imunidade viral mediada por anticorpo, 
principalmente via promoção de fagocitose e, 
possivelmente, pela lise direta dos vírus contendo 
envelopes lipídicos 
A eliminação de vírus residentes nas células é medias 
por CTLs que matam as células infectadas. A maioria 
dos CTLs vírus-específicos são células TCD8+ que 
reconhecem peptídeos virais citosólico, em geral 
sintetizados endogenamente, apresentados por 
moléculas de MHC I. se a célula infectada for uma 
célula tecidual e não uma APC, a célula infectada pode 
ser fagocitada pela DC que processa os antígenos virais 
e os apresenta às TCD8+ naive 
As células T se diferenciam em CTLs que exerce seus 
poderes antivirais através do killing de células 
infectadas, da ativação de nucleases nas células 
infectadas e da secreção de citocinas (IFN-γ) que ativa 
fagócitos e pode ter alguma atividade antiviral 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
Nas infecções latentes, o DNA viral persiste nas células 
hospedeiras, porém o vírus não se replica nem mata as 
células infectadas 
Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser 
causada por CTLs 
 
IMUNOEVASÃO POR VÍRUS 
Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, 
deixarem de ser alvos das respostas imunes. Isso ocorre 
principalmente por mutações pontuais e rearranjo dos 
genomas de RNA, que levam à deriva antigênica e à 
variação antigênica 
Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos 
proteicos citosólico associada ao MHC I 
Alguns podem produzir moléculas que inibem a 
resposta imune. Essas moléculas se ligam a citocinas 
como IFN, TNF, IL-1, IL-18 e quimiocinas e podem 
atuar como antagonistas competitivos delas 
Algumas infecções virais crônicas estão associadas à 
falha das respostas de CTLs, chamada exaustão, a qual 
permite a persistência viral 
Vírus podem infectar e destruir ou inativar células 
imunocompetentes 
IMUNIDADE AOS PARASITAS 
A infecção parasitária refere-se à infecção com parasitas 
de animais, tais como os protozoários, helmintos e 
ectoparasitas 
A maioria das infecções parasitárias são crônicas 
devido a fraca imunidade e a capacidade dos parasitas 
para fugir ou resistir à eliminação por respostas 
imunológicas adaptativas. Além disso, muitos fármacos 
antiparasitários não são eficazes em destruir os 
organismos 
 
IMUNIDADE IANATA AOS PARASITAS 
PROTOZOÁRIOS 
A principal resposta da imunidade inata aos 
protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas 
são resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo 
dentro de macrófagos 
São reconhecidas por TLRs que ativam os fagócitos. As 
espécies de Plasmodium (malária), o Toxoplasma 
gondii (toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium 
(causa a diarreia em pacientes infectados pelo HIV), 
todos expressam lipídios glicosil fosfatidilinositol que 
podem ativar TLR2 e TLR4 
 
HELMINTOS 
Eosinófilos e mastócitos → degranulação 
Atuam pela liberação de enzimas que causa destruição 
direta do patógeno ou pela indução de peristaltismo, 
que causa a expulsão do helminto 
Os fagócitos também podem atacar os parasitas 
helmintos e secretar substâncias microbicidas para 
matar organismos que são muito grandes para serem 
fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem 
tegumentos espessos que os tornam resistentes aos 
mecanismos de citocinasde neutrófilos e macrófagos, e 
que são muito grandes para serem ingeridos pelos 
fagócitos 
Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do 
complemento, embora pareçam ter desenvolvido 
resistência à lise mediada pelo complemento 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA AOS PARASITAS 
PROTOZOÁRIOS 
Respostas de células TCD4+: 
A infecção pode gerar um padrão Th1 ou Th2 e isso 
determina a resistência ou a susceptibilidade à doença 
Exemplo: Leishmania major (protozoário que sobrevive 
dentro dos endossomas de macrófagos) 
▪ A resistência à infecção está associada à 
ativação de células TCD4+ Th1 específicas para 
Leishmania, que produzem IFN-γ e assim 
ativam os macrófagos para que destruam os 
parasitas intracelulares 
▪ Os parasitas podem ativar as células TCD4+ 
Th2, que irá produzir citocinas como IL-4, 
resultando em um padrão de inibição da 
atividade clássica dos macrófagos, levando a 
uma susceptibilidade da doença causada 
devido às ações supressoras de citocinas Th2 de 
macrófagos 
Respostas de células TCD8+: 
Protozoários intracelulares → mecanismos citotóxicos 
→ destruição de célula infectada 
Anticorpos 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 16) Gabriela Chioli Boer – T9 
 
HELMINTOS 
Respostas de células TCD4+ → Th2 
Ocorre a formação de granulomas no fígado por ovos 
de Schistosoma mansoni 
As células TCD4+ ativam os macrófagos e induzem as 
reações DTH que causam lesão tecidual levando a 
fibrose. Normalmente os granulomas são causados por 
respostas Th1 
Liberação de citocinas (principalmente pelo Th2): 
IL-4 → produção de anticorpos IgE que se ligam aos 
eosinófilos 
IL-5 → induz recrutamento de eosinófilos e os ativa 
Anticorpos: 
IgE → ligam-se na superfície do patógeno e induzem a 
degranulação de mastócitos e eosinófilos 
 
IMUNOEVAÇÃO POR PARASITAS 
Parasitas evadem a imunidade protetora diminuindo a 
própria imunogenicidade e inibindo as respostas 
imunes do hospedeiro: 
▪ Alteram seus antígenos de superfície durante o 
ciclo de vida nos hospedeiros 
▪ Tornam-se resistentes aos mecanismos imunes 
efetores durante o período que residem nos 
hospedeiros 
▪ Protozoários podem se ocultar do sistema 
imune (vivendo dentro das células hospedeiras 
ou desenvolvendo cistos resistentes aos 
efetores imunes) 
▪ Inibem a resposta imune do hospedeiro por 
múltiplos mecanismos