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Resumo Imunologia - parte 11

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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
A tolerância imunológica é definida como a não 
responsividade a um antígeno, induzida pela exposição 
prévia a esse mesmo antígeno. 
Quando encontra antígenos, os linfócitos específicos 
podem ser ativados, induzindo respostas imunes, ou 
podem ser inativados ou eliminados, levando à 
tolerância. O mesmo antígeno pode induzir uma 
resposta imune ou tolerância, dependendo das 
condições de exposição e da presença ou ausência de 
outros estímulos concomitantes (como 
coestimuladores) 
Autotolerância é a tolerância aos autoantígenos, é uma 
propriedade fundamental do sistema imunológico, e a 
falha na autotolerância resulta em reações imunes 
contra antígenos próprios. Essas reações são 
denominadas autoimunidade, e as doenças que causam 
são as doenças autoimunes. 
 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA 
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam 
linfócitos que expressam receptores de alta afinidade 
para autoantígenos 
A tolerância é antígeno-específica, resultante do 
reconhecimento antigênico pelos clones individuais de 
linfócitos 
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos 
imaturos autorreativos nos órgãos linfoides geradores 
(tolerância central) ou em linfócitos maduros nos sítios 
periféricos (tolerância periférica). A tolerância central 
garante que o repertório de linfócitos naive maduros se 
torne incapaz de responder a autoantígenos que são 
expressos nos órgãos linfoides geradores (o timo para 
células T, e a medula óssea para os linfócitos B → órgãos 
linfoides centrais). Entretanto, a tolerância central não é 
perfeita, e muitos linfócitos autorreativos completam 
sua maturação. Portanto, os mecanismos de tolerância 
periférica são necessários para prevenir a ativação 
desses linfócitos potencialmente perigosos. 
A tolerância central ocorre durante um estágio da 
maturação dos linfócitos, quando um encontro com o 
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de 
um receptor antigênico autorreativo por outro não 
autorreativo. 
Linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos 
tecidos periféricos se tornam incapazes de serem 
ativados pela reexposição àquele antígeno ou morrem 
por apoptose 
A tolerância periférica também é mantida pelas células 
T reguladoras que suprimem ativamente a ativação dos 
linfócitos específicos para antígenos próprios e outros 
antígenos. A supressão mediada pelas Tregs ocorre nos 
órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides 
Alguns autoantígenos são secretados do sistema imune, 
e outros antígenos são ignorados. 
A indução da tolerância imunológica é uma potencial 
abordagem terapêutica para a prevenção de respostas 
imunes prejudiciais (doenças autoimunes e alérgicas) 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
TOLERANCIA CENTRAL DA CÉLULA T 
Durante sua maturação no timo, muitas células T 
imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez 
morrem, e algumas das células sobreviventes da 
linhagem CD4+ se desenvolvem em Tregs. A morte de 
células T imaturas como resultado do reconhecimento 
de antígenos no timo é conhecida como deleção, ou 
seleção negativa 
Esse processo afeta as células T restritas ao MHC I e II, 
sendo importante para a tolerância nas populações de 
linfócitos TCD8+ e CD4+ 
Antígenos que estão presentes no timo incluem muitas 
proteínas circulantes e proteínas associadas a células 
que estão amplamente distribuídos nos tecidos. O timo 
conta ainda com um mecanismo especial de expressão 
de muitos antígenos proteicos que estão presentes em 
diferentes tecidos periféricos, de modo que as células T 
imaturas específicas para esses antígenos podem ser 
deletadas do repertório de células T em 
desenvolvimento 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
Esses antígenos de tecidos periféricos são produzidos 
nas células epiteliais medulares tímicas (MTECs) sob o 
controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). 
Mutações no gene da AIRE → síndrome poliendócrina 
autoimune tipo 1 (APS1) 
A sinalização do TCR em células T imaturas dispara a 
via mitocondrial de apoptose. 
Algumas células TCD4+ autorreativas que encontram 
autoantígenos no timo não são deletadas; em vez disso, 
diferenciam-se em células Tregs específicas para esses 
antígenos. As Tregs deixam o timo e inibem as respostas 
contra autoantígenos na periferia 
 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T 
Os mecanismos de tolerância periférica são anergia (não 
responsividade funcional), supressão pelas Tregs e 
deleção (morte celular). Esses mecanismos podem ser 
responsáveis pela tolerância das células T a 
autoantígenos tecido-específicos, especialmente 
aqueles que não são abundantes no timo. Os mesmos 
mecanismos podem também induzir não 
responsividade a antígenos estranhos que são 
apresentados ao sistema imune sob condições 
tolerogênicas 
ANERGIA (NÃO RESPONSIVIDADE 
FUNCIONAL): 
A exposição de células TCD4+ maduras a um antígeno 
na ausência de coestimulação ou imunidade inata pode 
tornar as células incapazes de responder àquele 
antígeno. Nesse processo (anergia) as células 
autorreativas não morrem, mas tornam-se responsivas 
a um antígeno. 
A ativação total das células T requer 3 sinais. O sinal 1 
prolongado (reconhecimento do antígeno pelo TCR), 
quando sozinho, pode levar à anergia. É provável que 
os autoantígenos sejam exibidos continuamente às 
células T específicas na ausência de imunidade inata e 
forte coestimulação (sinal 2). 
Diversos mecanismos podem atuar na indução e 
manutenção do estado anérgico: 
I. A transdução de sinal induzida pelo TCR é 
bloqueada em células anérgicas 
II. O reconhecimento de autoantígenos pode 
ativar as ubiquitinas ligases celulares, as quais 
ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e 
as direcionam para a degradação proteolítica 
nos proteassomos ou lisossomos. O resultado é 
a perda dessas moléculas de sinalização e 
ativação defeituosa das células T 
III. Quando as células T reconhecem 
autoantígenos, estes podem engajar receptores 
de inibição da família CD28, cuja função é 
finalizar as respostas das células T 
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
POR RECEPTORES INIBIDORES (CTLA-4 E PD-1): 
CTLA-4: membro da família de receptores CD28; liga-se 
às moléculas B7. Inibe a ativação das células T de duas 
maneiras diferentes: 
I. Mecanismo celular intrínseco: células T 
ativadas começam a expressar CTLA-4, que 
“desliga” a ativação adicional dessas células, 
finalizando a resposta 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
II. Via celular extrínseca: as Tregs expressam altos 
níveis de CTLA-4, utilizando para prevenir a 
ativação de células responsivas 
O CTLA-4 atua como inibidor competitivo de CD28 e 
reduz a disponibilidade de B7 para o receptor CD28 
(internaliza o B7) 
PD-1: outro receptor de inibição da família CD28; 
reconhece dois ligantes: PD-L1(expresso nas APCs e 
células teciduais) e PD-L2 (nas APCs) 
O acoplamento de PD-1 com qualquer um de seus 
ligantes leva ao recrutamento de fosfatases para a cauda 
citoplasmática de PD-1. Essas enzimas neutralizam a 
sinalização induzida por quinases e inibem os sinais 
provenientes do complexo TCR-correceptor, do CD28 
etc., resultando na inativação de células T 
A expressão de PD-1 em células T aumenta com a 
estimulação crônica pelo antígeno, sendo importante 
para controlar respostas decorrentes de exposição 
antigênica prolongada (autoantígenos, tumores, 
infecções crônicas) 
Mais importante para finalizar as respostas das células 
CD8+ nos tecidos periféricos, enquanto CTLA-4 limita a 
ativação inicial de células T em órgãos linfoides 
secundários 
 
SUPRESSÃO PELAS TREGS: 
Tregs são uma subpopulação de células TCD4+; sua 
função é suprimir respostas imunes e manter a 
autotolerância. Expressam altos níveis de CD25