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Neoplasia cervical Neoplasias Malignas Estimativa Mundial 2012 Projeto Globocan/Iarc • 14 milhões de casos novos estimados • Mais de 60% ocorreram em países em desenvolvimento • Mortalidade: dos 8 milhões de óbitos previstos, 70% ocorreram nesses mesmos países ➢ Tipos de câncer mais incidentes no mundo: • Pulmão (1,8 milhão), mama (1,7 milhão), intestino (1,4 milhão) e próstata (1,1 milhão) • Nos homens, os mais frequentes foram pulmão (16,7%), próstata (15,0%), intestino (10,0%), estômago (8,5%) e fígado (7,5%) • Em mulheres, as maiores frequências encontradas foram mama (25,2%), intestino (9,2%), pulmão (8,7%), colo do útero (7,9%) e estômago (4,8%) BRASIL 2016/2017: 600 mil casos novos de câncer (180 mil de pele não melanoma) • Nas mulheres, os cânceres de mama (28,1%), intestino (8,6%), colo do útero (7,9%), pulmão (5,3%) e estômago (3,7%) figurarão entre os principais. Ca de colo ➢ Aproximadamente 500 mil casos novos por ano no mundo ➢ Responsável pelo óbito de ± 230 mil mulheres por ano ➢ Incidência duas vezes maior em países menos desenvolvidos ➢ Evidente na faixa etária de 20 a 29 anos e o risco aumenta... ➢ Pico na faixa etária de 40 a 60 anos ➢ Alto potencial de prevenção e cura (100%?) Ca de colo / Sobrevida 5a ➢ Países desenvolvidos: 59 a 69% ➢ Países em desenvolvimento: 49% NEOPLASIA INTRA-EPITELIAL CERVICAL • São consideradas lesões pré- cancerosas • Essas lesões apresentam um contínuo de alterações morfológicas com linhas de demarcação pouco nítidas • Evoluem para um câncer ou regridem espontaneamente • Estão associadas ao HPV Ca de colo HPV: sigla em inglês para papiloma vírus humano. I. Vírus da família Papilomaviridae, capazes de provocar lesões de pele ou mucosa II. Na maior parte dos casos, as lesões têm crescimento limitado e habitualmente regridem espontaneamente Ca de colo Ca de colo / Coleta • Figura 1 - Confecção do esfregaço ectocervical em lâmina única • Figura 2 - Confecção do esfregaço endocervical em lâmina única • Permite identificar que o DNA viral está presente no sítio da infecção. • Captura Híbrida 2 • Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) Métodos Diretos ➢ HPV - 99,7% das neoplasias de colo de útero ➢ Tipos oncogênicos 16 e 18 - mais de 70% de todos os cânceres ➢ HPV provoca aparecimento de células coilocitóticas(hipercromasia nuclear, binucleação, atipia, halo citoplasma ao redor nucleo) ➢ HPV infecta células basais através de microlesões - permanece latente ➢ HPV - Pode incorporar o genoma viral à célula – mitoses e indiferenciação (oncogenes E6 e E7 mutação nos genes supressores P53 e pRb respectivamente ) ➢ HPV persiste - tempo desde a infecção inicial para o desenvolvimento da NICIII a câncer invasivo leva cerca de 15 anos ➢ Quatro passos para o desenvolvimento do câncer: 1. Infecção por HPV oncogênico no epitélio metaplásico na ZT 2. Persistência da infecção pelo HPV 3. Progressão de um clone das células epiteliais para uma infecção viral persistente para o pré-câncer 4. Desenvolvimento do carcinoma e invasão através da membrana basal Ca de colo PROTEÍNAS VIRAIS E6 PROTEÍNAS VIRAIS E7 Inativação PRb Inativação P53 Proteólise dependente de ubiquitina Interrupção da apoptose Diminuição da P53 Proteólise de Rb/interrupção do ciclo celular E6 + receptores da Telomerase Aumento do número de receptores da telomerase Impede senescência replicativa E2F – crescimento celular Carneiro, 2003 Progressão da Doença Epitélio normal Carcinoma Meses Anos Décadas Infecção pelo HPV (coilocitose) NIC I Lesão epitelial de baixo grau (ASC-US/ LSIL) NIC II NIC III Lesão epitelial de alto grau (HSIL) 1- Invasão da camada Basal = EPISSOMO VIRAL Infecção subclínica 2- Maturação epitelial = permissibiliade COILOCITOSE 3- DNA do Vírus integrado ao Genoma Celular •Terço basal inferior •hipercromasia •>> núcleo •coilócitos •Metade do Epitélio •hipercromasia •>> núcleo •Figuras de mitose •Atipias + evidentes •Atipias generalizadas •hipercromasia •>> núcleo •Figuras de mitose •alteração na polaridade da célula Baixa taxa de evolução p/ câncer Histologia LIE BG (ASC-US/ LSIL) LIE AG ETIOPATOGÊNESE HPV DE ALTO RISCO HPV DE BAIXO RISCO 16 6 18 42 31 53 33 62 35 11 45 44 52 54 56 66 58 Muñoz N. Human Papillomavirus and Cervical Cancer Epidemiological Evidence. New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention. Franco & Monsonego. 1997 PREVALÊNCIA DE TIPOS DE HPV ASSOCIADOS A CÂNCER DE COLO UTERINO ETIOPATOGÊNESE Ca de colo Patogenia ➢HPV 6 e 11 – Condiloma acuminado e LIE BG (NIC I) ➢HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58 – LIE AG (NIC II-III, ca in situ) e ca invasor ➢LIE AG - 10% evoluem a ca invasor ➢LIE BG – 10% evoluem a LIE AG potencial oncogênico de 1% Anatomia http://www.gineco.com.br/colon.htm http://www.gineco.com.br/colo2.htm Ca de colo/Prevenção • Prevenção primária – preservativo, vacina (9a - 26a), controle fatores risco ➢ Principal estratégia utilizada para detecção precoce dessa doença no Brasil, é através do rastreamento (Papanicolau) é dirigido a mulheres de 25 a 59 anos que devem submeter-se ao exame periodicamente • DNA/HPV • Colposcopia • Histologia Ca de colo Ca de colo • Periodicidade: 1 exame por ano • Dois exames normais seguidos (com intervalo de 1 ano entre eles) - exame a cada 3 anos • Em caso de exames com resultados alterados a mulher deve seguir as orientações • O exame Papanicolau - Unidades de saúde, próximos a residência da mulher (profissionais de saúde treinados para essa finalidade) Ca de colo/Vacina • Objetivo: prevenir a infecção por HPV, reduzir o número de pacientes que venham a desenvolver câncer de colo de útero • Estudos clínicos - ainda não há evidência suficiente da eficácia da vacina • Real impacto da vacinação contra o câncer de colo de útero só poderá ser observado após décadas ➢ Há duas vacinas comercializadas no Brasil • Quadrivalente (subtipos 16 e 18 - presentes em 70% dos casos de câncer e Subtipos 6 e 11, presentes em 90% dos casos de verrugas genitais • Bivalente (Subtipos 16 e 18 ) • Até quando? • Periodicidade? • Falta de adesão das pacientes; • Intervalos entre visitas podem variar de 3 a 6 meses; • Duração do seguimento: 2 a 6 anos, ou mais; • Período médio de recidivas: 3,2 anos; • Mesmo quando margens livres – não há certeza da cura. Seguimento HCPA: exames de 3 em 3 meses até 2 anos, passando para semestrais até o 5º ano; após, anualmente. • Permite identificar que o DNA viral está presente no sítio da infecção. • Captura Híbrida 2 • Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) Métodos Diretos • Não existe tratamento destinado à eliminação da infecção e sim os ablativos/excisionais das células e tecidos infectados. • NIC de alto grau = tratamento. • NIC de baixo grau pode ter conduta expectante, esperando que ocorra eliminação espontânea do HPV Tratamento Citologia alterada ou Schiller positivo ou lesão cervical Ca de colo Fatores de risco 1. Infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) 2. Tabagismo, com risco relativo entre de 3,4 a 7 3. Lesões pelo Herpes Vírus Simples (HVS) tipo II 4. Parceiro sexual de alto risco ou múltiplos parceiros 5. Início das relações sexuais antes 14 anos de idade 6. Gestação antes dos 20 anos de idade 7. Uso prolongado de ACO, mais de 10 anos 8. Imunodepressão e imunossupressão 9. Radiações ionizantes Diagnóstico ✓ Anamnese Deve ser dirigida aos fatores de risco e aos sinais e sintomas relacionados ao câncer. ✓ Exame físico incluir palpação do fígado, regiões supraclaviculares e inguinais para excluir metástases quando se estiver diante de doença localmente avançada. ✓ Exame especular • Lesão exofítica, endofítica, ulcerativa ou polipóide • porém, se o tumor se origina do epitélio glandular no canal cervical, a ectocérvice pode parecer macroscopicamente normal • toque retal é necessáriopara detecção da extensão da doença ao paramétrio. ✓ Citologia oncótica • É o principal método de rastreamento do câncer cervical, embora o tecido necrótico, sangramento e células inflamatórias possam prejudicar a visualização de células neoplásicas. • A taxa de falso negativo da citologia pode ultrapassar 50%. ✓ Colposcopia e biópsia dirigida São etapas fundamentais na propedêutica do carcinoma invasor inicial do colo uterino, tendo a primeira a finalidade de delimitar a extensão da doença no colo e na vagina e a segunda, a confirmação do diagnóstico A apresentação clínica do câncer de colo pode ser de três tipos: Tumor exofítico ou vegetante é a forma clínica mais frequente e apresenta-se sangrante e com odor fétido. O crescimento pode ocorrer para o canal cervical, ocasionando o aumento do volume do colo, denominado barrel shaped pelos anglossaxônicos. Tumor ulcerativo frequentemente está associado com infecção e apresentando secreção purulenta. Tumor infiltrativo determina aumento do volume cervical, com pequena ou nenhuma área de tumor visível. O colo do útero se apresenta endurecido, chamado stone-hard cervix. Na evolução pode apresentar sangramento e fluxo purulento. Aspectos histológicos • Os cânceres de colo uterinos são espinocelulares em cerca de 80% • O adenocarcinoma tem taxa de incidência em cerca de 15% • os de menor frequência são adenoescamosos, neuroendócrinos e outros muito raros ✓Na avaliação histológica interessam o tamanho, o tipo de tumor, seu grau de diferenciação e a presença ou ausência de invasão do espaço linfovascular. Diagnóstico • Exames básicos • Hemograma completo • Coagulograma • Glicose • Ureia • Creatinina sérica • Eletrólitos • Urinálise • Raios X de tórax • Eletrocardiograma (ECG) • Anti-HIV com consentimento da paciente • Transaminase Glutâmica Oxalacética (TGO), Transaminase Glutâmica Pirúvica (TGP), fosfatase alcalina (opcional) Diagnóstico • Ultrassonografia abdominopélvica: não permite avaliação linfonodal, portanto, está indicada somente nos estádios iniciais até IB1 • Tomografia computadorizada abdominopélvica: é um exame opcional que permite avaliação hepática, do trato urinário, de estruturas ósseas, bem como avaliação de linfadenomegalias. Se disponível, deve ser solicitada a partir do estádio IB2. • Ressonância magnética: é capaz de determinar o tamanho tumoral, status linfonodal, extensão parametrial e profundidade de invasão estromal. • Uretrocistoscopia e retossigmoidoscopia: são exames opcionais, estando indicados quando houver suspeita de envolvimento, respectivamente, da bexiga ou do reto. Tratamento 1. Estádio Ia1 ✓ Não havendo invasão do espaço linfovascular o tratamento preferencial é a histerectomia simples, via abdominal ou via vaginal. Se houver interesse em preservar a fertilidade o tratamento pode se limitar à conização, se as margens do espécime retirado estiverem livres de lesão 2. Estádio Ia2 e Estádio Ia1 com invasão do espaço linfo-vascular ✓ O tratamento preferencial é a cirurgia radical que consiste na linfadenectomia pélvica, parametrectomia e histerectomia total com retirada de manguito vaginal. 3. Estádio Ia2 sem invasão do espaço linfovascular ✓ Tendência de redução da radicalidade cirúrgica • Se for desejada a conservação do potencial reprodutivo, pode ser indicada a traquelectomia radical com linfadenectomia videolaparoscópica Tratamento • Estádio Ib1 e IIa1 ✓O tratamento poderá ser cirúrgico ou radioquimioterápico ✓A morbidade pode ser elevada quando se associam os dois tipos de tratamento ✓A cirurgia deve ser radical, podendo ser realizada por via abdominal (cirurgia de Wertheim-Meigs) ou por via vaginal (cirurgia de Schauta-Amreich) Tratamento • Estádio Ib2 e IIa2 ✓O tratamento preferencial é a radioquimioterapia concomitante • Estádio IIb, III e IVa (câncer avançado) ✓O tratamento padrão é a radioterapia externa com braquiterapia, associadas à quimioterapia Prognóstico • A sobrevida de cinco anos, segundo o estadiamento FIGO 1. Estádio Ia1 - 97,5% 2. Estádio Ia2 - 94,8% 3. Estádio Ib1 - 89,1% 4. Estádio Ib2 - 75,7% 5. Estádio IIa - 73,4% 6. Estádio IIb - 65,8% 7. Estádio IIIa - 39,7% 8. Estádio IIIb - 41,5% 9. Estádio IVa - 22,0% 10. Estádio IVb - 9,3%. Seguimento • O controle pós-tratamento é feito por ginecologista com exame clínico ginecológico, exame especular, coleta de material pra exame citopatológico, colposcopia e toque vaginal e retal a cada três meses nos primeiros dois anos, passando a revisões semestrais até completar cinco anos do tratamento • A partir dos cinco anos as consultas de revisão, se tudo estiver bem, passam a anuais