Apoptose Celular

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Módulo XI Proliferação Celular 
 
Raquel Rogaciano 1 
APOPTOSE, 
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um 
programa de suicídio estritamente regulado no qual as 
células destinadas a morrer ativam enzimas que 
degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. Os fragmentos das células apoptóticas 
então se separam, gerando a aparência responsável 
pelo nome. A membrana plasmática da célula 
apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal 
maneira que a célula e seus fragmentos tornam-se alvos 
atraentes para os fagócitos. Rapidamente, as células 
mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus 
conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa 
via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro. A 
apoptose difere da necrose, que é caracterizada pela 
perda da integridade da membrana, digestão 
enzimática das células, extravasamento dos conteúdos 
celulares e, frequentemente, uma reação no 
hospedeiro). Entretanto, a apoptose e a necrose algumas 
vezes coexistem, e a apoptose induzida por alguns 
estímulos patológicos progride para a necrose. 
A morte por apoptose é um fenômeno normal que 
funciona para eliminar as células que não são mais 
necessárias e para manter, nos tecidos, um número 
constante das várias populações celulares. É importante 
nas seguintes situações fisiológicas: 
• Destruição programada de células durante a 
embriogênese. O desenvolvimento normal está 
associado à morte de algumas células e ao surgimento 
de novas células e tecidos. A expressão morte celular 
programada foi criada originalmente para denotar a 
morte de tipos celulares específicos, em tempos definidos, 
durante o desenvolvimento de um organismo. Apoptose 
é um termo genérico para esse padrão de morte celular, 
independentemente do contexto, mas frequentemente é 
usado em alternância com morte celular programada. 
• Involução de tecidos hormônios-dependentes 
sob privação de hormônio, tal como a célula 
endometrial, que se desprende durante o ciclo menstrual, 
e a regressão da mama após o desmame. 
• Perda celular em populações celulares 
proliferativas, como o epitélio de cripta intestinal, 
mantendo assim um número constante. 
• Morte de células que já tenham cumprido seu 
papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória 
aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune. 
Nessas situações, as células sofrem apoptose porque 
estão privadas dos sinais de sobrevivência necessários, 
como os fatores de crescimento. 
• Eliminação de linfócitos autorreativos 
potencialmente nocivos, antes ou depois de eles terem 
completado sua maturação, para impedir reações 
contra os tecidos da própria pessoa. 
• Morte celular induzida por linfócitos T 
citotóxicos, um mecanismo de defesa contra viroses e 
tumores que mata e elimina células neoplásicas e 
infectadas por vírus. 
A apoptose elimina células que estão geneticamente 
alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar 
uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a 
lesão tecidual. A morte por apoptose é responsável pela 
perda de células em vários estados patológicos: 
• Lesão de DNA. A radiação, as drogas 
citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e 
mesmo a hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou 
através da produção de radicais livres. Se os mecanismos 
de reparo não podem competir com a lesão, a célula 
dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose. 
Nessas situações, a eliminação da célula pode ser melhor 
alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, 
o que pode progredir para uma transformação maligna. 
Esses estímulos nocivos causam apoptose se a lesão é 
leve, mas doses maiores do mesmo estímulo resultam em 
morte celular por necrose. A indução de apoptose em 
células cancerosas é um efeito desejado dos agentes 
quimioterápicos, muitos dos quais funcionam danificando 
o DNA. 
• Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. 
As proteínas impropriamente dobradas podem surgir de 
mutações nos genes que codificam essas proteínas ou 
devido a fatores extrínsecos, como a lesão causada por 
radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no 
RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, 
que culmina em morte apoptótica das células. 
• Lesão celular em certas infecções, 
particularmente as infecções virais, nas quais a perda de 
células infectadas é devida em grande parte à morte 
apoptótica que pode ser induzida pelo vírus (como nas 
infecções por adenovírus e vírus da imunodeficiência 
humana) ou pela resposta imune do hospedeiro (como 
na hepatite viral). 
• Atrofia patológica no parênquima de órgãos 
após obstrução de ducto, como ocorre no pâncreas, na 
parótida e no rim. 
MECANISMOS DA APOPTOSE 
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas 
caspases. A ativação das caspases depende de um 
equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares 
pró e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem para 
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a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor 
de morte. Embora essas vias possam interagir, geralmente 
são induzidas sob diferentes condições, envolvem 
diferentes moléculas e exercem papéis diferentes na 
fisiologia e na doença. 
VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA) DA APOPTOSE 
A via mitocondrial é o principal mecanismo da apoptose 
em todas as células mamíferas e seu papel em uma 
variedade de processos fisiológicos e patológicos está 
bem estabelecido. Essa via de apoptose é o resultado do 
aumento de permeabilidade mitocondrial e liberação de 
moléculas pró-apoptóticas (indutoras de morte) dentro 
do citoplasma. As mitocôndrias são organelas notáveis 
por conterem proteínas como o citocromo c, essenciais 
para a vida, mas algumas dessas proteínas, quando 
liberadas dentro do citoplasma (uma indicação de que a 
célula não está saudável), iniciam o programa de suicídio 
da apoptose. A liberação dessas proteínas mitocondriais 
é controlada por equilíbrio finamente orquestrado entre 
membros pró e antiapoptóticos da família Bcl de 
proteínas. Essa família foi chamada depois de Bcl-2, a 
qual foi identificada como um oncogene em linfoma de 
célula B e é homóloga da proteína Ced9 do C.elegans. 
Existem mais de 20 membros da família Bcl e a maioria 
deles regula a apoptose. Fatores de crescimento e outros 
sinais de sobrevivência estimulam a produção de 
proteínas antiapoptóticas, principalmente Bcl-2, Bcl-x e 
Mcl-1. Essas proteínas residem normalmente no 
citoplasma e nas membranas mitocondriais, onde 
controlam a permeabilidade mitocondrial e impedem o 
extravasamento de proteínas mitocondriais que possuam 
capacidade de disparar a morte celular. 
Quando as células são privadas de sinais de 
sobrevivência ou seu DNA é lesado, ou proteínas 
anormalmente dobradas induzem ao estresse do retículo 
endoplasmático, os sensores de lesão ou estresse são 
ativados. Esses sensores também são membros da família 
Bcl e incluem as proteínas denominadas Bim, Bid e Bad, 
que contêm um único “domínio de homologia Bcl-2” (o 
terceiro dos quatro domínios presentes em Bcl-2) e são 
chamadas de “proteínas apenas BH3”. Os sensores, por 
sua vez, ativam dois efetores críticos (pró-apoptóticos), 
Bax e Bak, que formam oligômeros que se inserem na 
membrana mitocondrial e criam canais permitindo que as 
proteínas da membrana mitocondrial interna extravasem 
para o citoplasma. As proteínas apenas BH3 podem 
também se ligar a Bcl-2 e Bcl-x e bloquear suas funções, 
declinando, ao mesmo tempo, a síntese de ambas. O 
resultado final da ativação Bax-Bak, em conjunto com a 
perda das funções protetoras dos membros 
antiapoptóticos da família Bcl, é a liberação para o 
citoplasma de várias proteínas mitocondriais que podem 
ativar a cascata de caspases. Uma dessas proteínas é o 
citocromo c, bem conhecido pelo seu papel na 
respiração mitocondrial. Uma vez liberadono citosol, o 
citocromo c liga-se a uma proteína chamada Apaf-1 
(fator-1 de ativação de apoptose, homólogo ao Ced-4 
do C. elegans), que forma um hexâmero semelhante a 
uma roda e que tem sido chamado de apoptossoma. 
Esse complexo é capaz de se ligar à caspase-9, a caspase 
desencadeante crítica da via mitocondrial, e a enzima 
cliva moléculas adjacentes de caspase-9, iniciando, 
assim, um processo de autoamplificação. Outras 
proteínas mitocondriais, com nomes misteriosos como 
Smac/DIABLO, entram no citoplasma, onde se ligam e 
neutralizam as proteínas citoplasmáticas que funcionam 
como inibidores fisiológicos da apoptose (denominadas 
IAPs). A função normal das IAPs é bloquear a ativação 
das caspases, incluindo executoras como a caspase-3, e 
manter as células vivas. Portanto, a neutralização dessas 
IAPs permite o início da cascata de caspases. 
Existe alguma evidência de que a via intrínseca da 
apoptose pode ser disparada sem um papel da 
mitocôndria. A apoptose pode ser iniciada pela ativação 
da cascata de caspases da mitocôndria e o aumento 
subsequente da permeabilidade mitocondrial e 
liberação de moléculas pró-apoptóticas funcionam por 
amplificar o sinal de morte. Contudo, mecanismos de 
apoptose envolvendo a iniciação independente de 
mitocôndria não estão bem definidos. 
VIA RECEPTOR DE MORTE DA APOPTOSE 
(EXTRÍNSECA) 
Muitas células expressam moléculas de superfície, 
chamadas receptores de morte, que disparam a 
apoptose. A maioria dessas moléculas são receptores 
membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) que 
contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de 
morte” conservado, assim chamado porque medeia a 
interação com outras proteínas envolvidas na morte 
celular. Os receptores de morte prototípicos são do tipo 
TNF I e Fas (CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína 
de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T 
ativados. Quando essas células T reconhecem os alvos 
que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em 
reação cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação 
adaptadoras via domínio de morte. Estas, por sua vez, 
recrutam e ativam a caspase 8. Em muitos tipos celulares, 
a caspase 8 pode clivar e ativar um membro pró- -
apoptótico da família Bcl-2, chamado de Bid, portanto 
dentro da via mitocondrial. A ativação combinada de 
ambas as vias lança um golpe letal para a célula. As 
proteínas celulares, notadamente um antagonista de 
caspase chamado FLIP, bloqueia a cascata de ativação 
das caspases dos receptores de morte. De modo 
interessante, alguns vírus produzem homólogos de FLIP, e 
tem sido sugerido que isso seja um mecanismo usado 
pelos vírus para manter as células infectadas vivas. A via 
receptor de morte está envolvida na eliminação de 
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linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo 
por alguns linfócitos T citotóxicos. 
ATIVAÇÃO E FUNÇÃO DAS CASPASES 
As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à 
ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, 
respectivamente. As formas ativas dessas enzimas são 
produzidas e clivam outra série de caspases chamadas 
de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam 
numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, 
que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases 
degradam também os componentes da matriz nuclear e 
do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das 
células. 
AUTOFAGIA 
A autofagia (“comer a si próprio”) refere-se à digestão 
lisossômica dos próprios componentes da célula. Constitui 
mecanismo de sobrevivência, em períodos de privação 
de nutrientes, de tal modo que a célula privada de 
alimento sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo e 
recicla os conteúdos ingeridos para fornecer nutrientes e 
energia. Nesse processo, as organelas intracelulares e 
partes do citosol são primeiramente sequestradas do 
citoplasma em um vacúolo autofágico, formado a partir 
de regiões livres de ribossomos do retículo 
endoplasmático. 
O vacúolo se funde com os lisossomos para formar um 
autofagolisossoma, que digere os componentes celulares 
através das enzimas lisossômicas. A autofagia é iniciada 
por várias proteínas que percebem a privação de 
nutrientes e estimulam a formação do vacúolo 
autofágico. Com o tempo, a célula privada de nutrientes 
não perdurará canibalizando a si mesma; nesse estágio, 
a autofagia pode também sinalizar a morte celular por 
apoptose. A autofagia está envolvida também na 
remoção de proteínas anormalmente dobradas, por 
exemplo, em neurônios e hepatócitos. 
Portanto, a autofagia defeituosa pode ser a causa de 
morte de neurônios, induzida pelo acúmulo dessas 
proteínas, subsequentemente gerando doenças 
neurodegenerativas. De modo contrário, a ativação 
farmacológica da autofagia limita a formação de 
proteínas mal dobradas nos hepatócitos de modelos 
animais, reduzindo a fibrose hepática. Os polimorfismos 
em um gene envolvido na autofagia têm sido associados 
com doença inflamatória intestinal, mas a ligação 
mecânica entre autofagia e inflamação intestinal não é 
conhecida. Assim, uma via de sobrevivência pouco 
apreciada nas células pode provar haver uma função na 
doença humana. 
 
REFERÊNCIAS 
ALBERTS, Bruce; et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2017. 
JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Histologia básica: textos e 
atlas. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 
KUMAR, V.; ABBAS A. K; ASTER, J. C. Robbins e Cotran: 
bases patológicas das doenças. 8. ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2016.