Hemocromatose

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Hemocromatose 
Definição 
 A hemocromatose hereditária (HH) é um distúrbio 
comum do metabolismo do ferro. 
 Dano causado aos tecidos pelo acúmulo de ferro no 
organismo. 
 Primária: quando a sobrecarga de ferro é causada 
por defeito na regulação do metabolismo do metal. 
Tem ausência da hepcidina, aumento da absorção 
intestinal de ferro, e efluxo de ferro dos macrófagos, 
com acúmulo nos tecidos. 
 Secundária: ocorre por outros motivos. 
 
Fisiopatologia 
Classificação das Síndromes de 
Sobrecarga de Ferro 
 A forma mais comum dessa condição, HH associada 
ao HFE, é decorrente da homozigosidade para a 
mutação C282Y no gene HFE. 
 Nesse tipo, o complexo que estimula a expressão de 
hepcidina não é formado, causando acúmulo de ferro, 
principalmente no fígado. 
 Outras formas hereditárias de sobrecarga de ferro 
são denominadas HH não associada ao HFE e incluem: 
● Formas autossômicas recessivas caracterizadas pelo 
acúmulo rápido de ferro e causadas por mutações nos 
genes da hemojuvelina e hepcidina (hemocromatose 
juvenil); 
● Forma autossômica dominante causada por 
mutações no gene da ferroportina; 
● Forma autossômica recessiva resultante das 
mutações no gene da TfR-2; 
● Formas raras resultantes das mutações no gene 
DMT-1 ou na região reguladora do RNA mensageiro 
da ferritina. 
 Uma condição rara denominada sobrecarga 
neonatal de ferro é caracterizada por um aumento 
modesto de ferro hepático, acompanhado por lesão 
hepática grave presente no momento do nascimento. 
 Quatro estágios de HH foram descritos: 
● Predisposição genética sem expressão fenotípica; 
● Sobrecarga de ferro (aproximadamente de 2 a 5g de 
ferro total no corpo) assintomática; 
● Sobrecarga de ferro com sintomas leves ou iniciais; 
● Sobrecarga de ferro com lesão tecidual, como a 
cirrose. 
Genética e fisiopatologia da 
hemocromatose 
 Sabe-se que o gene da 
hemocromatose está localizado 
na região do HLA, no cromossomo 
6. 
 O HFE codifica uma molécula 
similar ao MHC classe 1, que, 
como as proteínas MHC, necessita 
da interação com ß2-
microglobulina para apresentação 
normal na superfície celular. 
Fisiologia 
 A absorção do ferro na dieta 
ocorre quase totalmente no 
duodeno, onde é captado como 
ferro iônico ou heme. 
 O ferro iônico requer a redução ao estado ferroso, 
realizada pelas redutases férricas, expressas na 
superfície luminal dos enterócitos duodenais. 
 Esse ferro ferroso atravessa a membrana apical por 
meio do transportador de metal divalente-1, e o ferro 
captado pelos enterócitos é armazenado como 
ferritina ou transferido pela membrana basolateral 
para o plasma. 
 Este último processo ocorre por meio do 
transportador ferroportina e torna necessária a 
oxidação do ferro ao estado férrico pela ferroxidase 
hefaestina. 
 A hepcidina é um peptídeo de 25 aminoácidos 
considerada atualmente o principal hormônio 
regulador do ferro. 
Continuação... 
 A desregulação da expressão da hepcidina contribui 
para a patogênese da HH. 
 Os pacientes com HH associada ao HFE possuem 
baixa expressão hepática de hepcidina, apesar do 
excesso de depósito de ferro hepático. 
 Inversamente, a superexpressão de hepcidina com 
HFE impede o fenótipo de HH. 
 Estudos revelaram que a regulação da expressão da 
hepcidina induzida pelo ferro envolve uma via de 
sinalização dependente da proteína morfogenética 
óssea (BMP). 
 As BMPs ligam-se a receptores específicos nos 
hepatócitos, desencadeando a ativação dependente 
da proteína SMAD da expressão de hepcidina. 
 A inibição seletiva de sinalização de BMP revoga a 
suprarregulação de hepcidina induzida pelo ferro. 
 A hemojuvelina é um correceptor de BMP e facilita a 
ligação desta ao seu receptor e a supressão do gene 
da hemojuvelina diminui acentuadamente a 
sinalização de BMP e expressão de hepcidina, 
causando a sobrecarga de ferro. 
 Na HH, o ferro em excesso (tanto a transferrina 
ligada como a transferrina não ligada) é avidamente 
captado pelos hepatócitos e armazenado. 
 As reservas de ferro aumentam a ponto de induzir 
dano oxidativo com consequente lesão e necrose 
celular com fagocitose pelas células de Kupffer. 
 As células de Kupffer repletas de ferro tornam-se 
ativadas e produzem citocinas profibrogênicas, que 
estimulam as células estreladas a sintetizar excesso de 
colágeno e outras proteínas da matriz. 
 Consequentemente, ocorre fibrose hepática e, em 
seguida, a cirrose. 
 
Diagnóstico 
 Padrão ouro: biópsia hepática com análise da 
concentração de ferro por espectroscopia de 
absorção atômica. Método invasivo. 
 Inclui a realização de exames como determinação da 
saturação de transferrina e ferritina sérica. 
 Em pacientes sintomáticos ambos valores estão 
elevados; todavia, a saturação de transferrina é o 
marcador fenotípico mais precoce de HH e pode estar 
elevada em pacientes jovens homozigotos para a 
mutação C282Y com ferritina sérica normal. 
 A alteração na ferritina sérica não é específica para 
a sobrecarga de ferro. 
 Susceptometria (squid): aplicação de campo 
magnético sobre o paciente. Mede mudança no 
campo causada pela sobrecarga de ferro. 
 Atualmente, os testes genéticos para as principais 
mutações da HH são indicados na presença de 
alteração nos resultados do perfil de ferro. 
 Entre os indivíduos homozigotos para a mutação 
C282Y ou heterozigotos compostos (C282Y/H63D), a 
biópsia hepática é reservada para pacientes com 
elevação nos níveis de enzimas hepáticas ou ferritina 
sérica >1.000ng/mL. 
 A análise histológica demonstra que o depósito de 
ferro é encontrado preferencialmente na região 
periportal (zona acinar 1) do lóbulo hepático, com 
diminuição no gradiente nas zonas acinares 2 e 3. 
 Com sobrecarga significativa, ocorre depósito de 
ferro nas células de revestimento sinusoidal (célula de 
Kupffer), nas células dos ductos biliares e no tecido 
fibroso nas vias portais ou septos. 
 A avaliação histológica dos padrões de coloração de 
ferro fornece informações complementares para as 
obtidas por testes bioquímicos tradicionais para a 
sobrecarga de ferro, junto com o teste genético. 
 
Quadro clínico 
 Assintomático: 
● Estudos anormais de ferro sérico no painel 
bioquímico de triagem de rotina; 
● Testes hepáticos anormais; 
● Identificado por rastreamento familiar; 
● Identificado por rastreamento populacional. 
 Sintomas sistêmicos inespecíficos: fraqueza, fadiga, 
letargia, apatia, perda de peso. 
 Sintomas específicos relacionados com o órgão: 
● Perda de peso (hepatomegalia); 
● Artralgias (artrite); 
● Diabetes (pâncreas); 
● Amenorreia (cirrose); 
● Perda de libido, impotência (hipófise, cirrose); 
● Insuficiência cardíaca congestiva (coração); 
● Arritmias (coração); 
● Hiperpigmentação da pele (pele prateada). 
 
Tratamento 
 O paciente deve ser submetido à flebotomia 
terapêutica com retirada de cerca de 500mL de 
sangue total (aproximadamente 200 a 250 mg de 
ferro). 
 Suspender se Hb <11 g/dL. Manter ferritina entre 
50-100 ng/L. 
 A programação de flebotomia deve ser realizada de 
forma intensiva (semanal) até que se desenvolva uma 
eritropoiese ferrolimitada, identificada pela não 
recuperação do nível de hemoglobina. 
 A saturação da transferrina e o nível sérico de 
ferritina devem ser monitorizados periodicamente (a 
cada 3 meses). 
 A flebotomia terapêutica deve ser mantida até que a 
saturação de transferrina esteja <50% e o nível sérico 
de ferritina esteja <50 ng/mL. 
 Alguns pacientes podem necessitar de flebotomia 
semanal durante ≥1 ano. 
 Uma vez atingido o alvo terapêutico, a maioria dos 
pacientes requer flebotomia de manutenção, com a 
retirada de cerca de 500 mL de sangue a cada 2 a 3 
meses. 
 A resposta com a depleção de ferro inclui melhora 
da disposição geral, desaparecimento da dor 
abdominal, melhora da função hepática e maior 
controle do diabetes. 
 Entretanto, a depleção de ferro não altera 
cirrose, acropatia e atrofia testicular.A quelação de ferro pode ser necessária para 
pacientes com anemia e que não toleraram a 
flebotomia. 
 A administração subcutânea contínua ou 
endovenosa de deferoxamina, deferiprona ou 
deferarixox é uma das estratégias para quelação de 
ferro. 
 Efeitos adversos desse medicamento incluem 
ototoxicidade e toxicidade ocular. 
 
Prevenção 
Rastreamento familiar 
 O estudo investigacional deve ser oferecido a todos 
os parentes de 1º grau de um indivíduo portador de 
HH. 
 A análise mutacional do HFE é recomendada junto 
com a determinação da saturação de transferrina e 
nível sérico de ferritina. 
 A análise mutacional do HFE é recomendada no 
cônjuge do portador de HH para predizer o genótipo 
dos filhos. 
 Se um parente adulto de um portador homozigoto 
para a mutação C282Y apresentar também 
homozigosidade para a mutação C282Y ou 
heterozigosidade composta com alteração no perfil 
de ferro, o diagnóstico presuntivo de HH pode ser 
feito e a flebotomia terapêutica iniciada. 
Rastreamento populacional 
 
Prognóstico 
 A expectativa de vida de um portador de HH é a 
mesma de um indivíduo saudável do mesmo sexo e 
idade desde que o diagnóstico e o tratamento sejam 
instituídos antes do desenvolvimento da cirrose. 
 A instalação da cirrose aumenta o risco de morte 
prematura por complicações da doença hepática 
crônica ou carcinoma hepatocelular. 
 Em virtude do risco de desenvolver 
hepatocarcinoma, o portador de HH com cirrose deve 
ser submetido à vigilância por imagem abdominal a 
cada 6 a 12 meses. 
 Atualmente, recomenda-se a análise mutacional do 
HFE quando há alteração no perfil de ferro em 
pacientes com hepatite C crônica. 
 Além disso, recomenda-se que colorações para ferro 
sejam feitas em amostra de biópsia hepática, quando 
são realizadas para graduar e estagiar a hepatite C 
crônica. 
 Diante da constatação de sobrecarga de ferro, 
flebotomia terapêutica antes de se iniciar a terapia 
antiviral é uma estratégia razoável.