Aula 07 - Nefropatia diabética

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NEFROPATIA DIABÉTICA 
 Nefropatia diabética é uma síndrome clínica caracterizada pela presença de proteinúria superior a 
500mg/24h, em pacientes com DM de longa duração (superior a 10 anos), acompanhada de retinopatia 
diabética e HAS. O diagnóstico é clínico e baseado na presença de albuminúria, queda da TFG ou ambos. 
Não há, ainda, um padrão patológico específico. 
 Atualmente o nome mais adotado para a doença é “doença renal no diabetes”, que é uma expressão 
focada no comprometimento relacionado ao DM1 e DM2. Já o termo nefropatia diabética deve ser 
reservado aos pacientes com proteinúria detectável, persistente e geralmente associada à HAS. 
É uma das principais causas da síndrome nefrótica, doença renal crônica, amputação não-traumática 
e cegueira em vários países do mundo, e esses pacientes ainda possuem alto risco cardiovascular, sendo, 
esta, a maior causa de morte nessa população. 
No Brasil, entretanto, a principal causa de IRC é HAS. Já os diabéticos correspondem a 35% dos 
pacientes que necessitam de TRS – Terapia Renal Substitutiva (diálise ou transplante renal). 
PACIENTES COM NEFROPATIA DIABÉTICA APRESENTAM 
• Microalbuminúria + alterações glomerulares; 
• Proteinúria > 500mg/24hrs sem patologia associada (atribuída apenas ao DM); 
• Aumento da mortalidade principalmente insulino-dependente 
FATORES DE RISCO 
• História familiar de nefropatia diabética; 
• HAS (talvez a pressão seja o principal fator de evolução/piora da doença); 
• Dislipidemia; 
• Retinopatia: não é um fator de risco, é um marcador de complicação – um paciente que tem 
retinopatia é muito comum que tenha lesão renal; 
“A retina é um espelho do rim”; 
DM1: 90% dos que tem lesão renal tem retinopatia. DM2: 60-70%; 
Lembrar que é uma doença vascular. 
• Níveis de hemoglobina glicada, pois estes refletem o controle glicêmico dos pacientes; 
• História neonatal de baixo peso (têm mais chance de ter doenças renais no futuro); 
• Tabagismo. 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• Os pacientes com DM 1 evoluem mais para DRC (20-40%), sendo mais frequente em homens 
(1,7:1,0). 
o Incidência cumulativa em 25 anos = 21%, declinando a partir daí para 10% 
• Nos pacientes com DM 2, 10-20% evoluem com comprometimento renal, sendo a progressão para 
DRC variável (dependendo do momento do diagnóstico, intervenção, aderência ao tratamento, entre 
outros fatores. Considerando que 90% dos pacientes são diabéticos tipo 2, em número absoluto tem-
se mais DRC por DM2; 
• Após 10 anos de doença, cerca de 16% dos pacientes vão ter proteinúria clínica persistente; 
• Sobrevida após 10 anos é 50% da observada em normoalbuminúricos devido a causas vasculares. 
TIPOS DE DIÁLISE 
• Hemodiálise; 
• Diálise peritoneal. 
CAUSAS DE DRC NO BRASIL 
• HAS (35%); 
• DM (30%); 
• Glomerulonefrite crônica; 
• Doença renal policística; 
• Outras causas. 
FISIOPATOLOGIA 
 No início, a taxa de filtração glomerular é aumentada, com consequente hiperfiltração. Em seguida o 
paciente começa a ter microalbuminúria progressiva com diminuição da TFG*, até chegar na doença renal 
em estágio final. 
*Começa a ter os sinais de hipofiltração: náuseas, vômitos, alterações no metabolismo do cálcio e do fósforo 
que cursa com hiperparatireoidismo e anemia pela deficiência de eritropoietina. 
 Há 3 fatores influenciadores da patogênese: fatores metabólicos, fatores hemodinâmicos e fatores 
genéticos, que não são isolados, se interligam. 
 
 
 
FATORES METABÓLICOS 
� Via dos polióis 
• Hiperglicemia ativa a aldose redutose: transforma glicose em sorbitol; 
• Sorbitol aumentado → estresse hiperosmóQco → dano celular → no caso do rim, leva ao aumento 
dos podócitos corticais renais; 
• Aldose redutase aumentada → aumenta produção de prostaglandinas vasodilatadoras → alterações 
hemodinâmicas; 
• Há acúmulo de sorbitol nos tecidos, incluindo túbulos renais e glomérulos, alterando a 
osmorregulação celular, estimulando a proteína cinase C e agindo na patogênese da ND. 
� Glicosilação não enzimática 
• Hiperglicemia crônica → glicosilação não enzimática de proteínas plasmáticas e teciduais → aumento 
de PGA (produtos de glicosilação avançada), que leva a dano tecidual; 
• No rim, causa alterações quantitativa e qualitativa nos componentes da matriz celular (altera o 
mesângio); há aumento da matriz extracelular e maior presença de fibronectina e colágeno IV; 
• Os produtos finais da glicosilação não-enzimática se acumula nos tecidos e nas paredes dos vasos, 
ligam-se à receptores em macrófagos (RAGE), células endoteliais e mesangiais, induzindo a síntese e 
secreção de citocinas e ativando processos inflamatórios. 
Todos esses fatores associados levam à glomerulosclerose. 
� Dislipidemia. 
� Citoquininas e Hormônios (TGF-beta-1, AII, IGF-1, GH) que ativam processos inflamatórios. 
� Aumento do estresse oxidativo 
• Há aumento na produção de espécies reativas de hidrogênio (ânion superóxido e peróxido de 
hidrogênio) e redução da metabolização do sistema de defesa antioxidante (desmutase superóxido 
e peroxidases). 
� Ativação de processos inflamatórios 
• Ativação do fator nuclear kapa-b (NF-KapaB) > estímulo de diversas citocinas inflamatórias e 
infiltração tecidual de macrófagos. 
FATORES HEMODINÂMICOS → Hiperfiltração glomerular 
Fatores envolvidos: 
Metabólicos: hiperglicemia e hiperlipidemia 
Hormonais: protaglandinas, glucagon, GH, PNA (peptídeo natriurético atrial) e SRAA 
Nutricionais: proteínas (por isso se diz para não comer muita proteína, pois esta leva à hiperfiltração) 
MECANISMO 
Vasodilatação da arteríola aferente → Aumento da pressão 
glomerular/capilar sem queda da resistência pós-capilar (a 
arteríola eferente não dilata*) por aumento da angiotensina 
II intrarrenal → Hiperfiltração glomerular → Dano ao capilar, 
altera a permeabilidade da membrana e, com o tempo, há 
esclerose do glomérulo. O aumento da pressão sobre as 
células glomerulares leva também ao aumento de matrix 
(TGFB-1). 
*Pois a angiotensina faz sua vasoconstricção. 
*Para diminuir a pressão intraglomerular, pode-se usar IECA ou BRA pois estes inibem a vasoconstricção da 
arteríola eferente. 
Ocorre também, devido à hiperfiltração, passagem de macromoléculas → se depositam no mesângio 
→ espessamento da membrana basal glomerular → alteração da permeabilidade da membrana. 
De forma geral, teremos vasodilatação da arteríola aferente e vasoconstricção da arteríola eferente. 
Portanto, a nefropatia diabética é uma doença glomerular, que vai cursar inicialmente com 
hiperfiltração e no final leva à uma glomeruloesclerose. 
 
CASCATA DO SRAA 
IECA ou BRA: melhora a hemodinâmica renal pois 
abre a arteríola eferente e também diminui a 
proteinúria → Redução da progressão e estacionar a 
doença 
*Via AT1 Receptor, atua em: 
 Hipertensão: vasoconstrição, retenção de Na, 
secreção de aldosterona, proliferação vascular 
 ICC: vasoconstrição, sobrecarga de volume, 
estimulação simpática, remodelamento 
 Pós IAM: remodelamento (produção de AII local) 
 Nefropatia diabética: piora da hemodinâmica 
 renal + albuminúria. 
FATORES GENÉTICOS 
Já se conhece algumas alterações genéticas, mas isso ainda não é utilizado na clínica: 
• Polimorfismo do gene da ECA (DD): fator de risco através da modulação da hemodinâmica renal 
(pessoas resistentes a IECA e BRA). 
• Alterações bioquímica da matriz extracelular → diminuição dos GAGs (glicosaminoglicanos) que são 
responsáveis pela eletronegatividade da membrana que repele albumina → mais albuminúria. 
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA 
Na história da doença 
atual, que vai desde a clínica do 
diabetes até a doença renal 
crônica, o risco de morte 
cardiovascular está sempre 
presente e aumentado. 
A DRC, independente se 
diabética ou não, a mortalidade 
cardiovascular é altíssima. 
Doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em pacientes dialíticos (antigamente era 
infecção). 
Estágio 1: hiperfiltração,hipertrofia renal e aumento da taxa de filtração glomerular. 
*Na DRC geralmente há uma diminuição do volume renal, mas na DM ocorre o contrário. 
*Doenças que tem rim de tamanho normal (não contraído): mieloma múltiplo, esclerodermia e diabetes. 
Estágio 2: clinicamente silencioso, alterações histológicas (espessamento da membrana basal e aumento do 
volume mesangial relativo). 
Estágio 3: (onde geralmente é feito o diagnóstico) 
• Nefropatia incipiente: presença de Malb 
• Surgimento de hipertensão arterial 
• Redução da filtração glomerular 
Estágio 4 
• Início e estabelecimento da nefropatia diabética 
• Aumento progressivo da proteinúria com diminuição da TFG (10ml/min/ano) 
*Dialisa quando TFG < 15 ml/min/ano. O diabético entra mais cedo em diálise, pois ele começa a ficar 
sintomático, vomitar e ter fastio, ficando desnutrido (é muito difícil um paciente diabético recuperar 
massa) 
 Ocorrência de síndrome nefrótica (secundária) 
Estágio 5: Doença renal crônica terminal 
*Neste caso, o tratamento é Terapia Renal Substitutiva (o ideal é transplante de rim e pâncreas) 
PATOLOGIA 
LESÃO GLOMERULAR 
� Glomeruloesclerose diabética (vista na biopsia) 
Ocorre expansão acelular da matriz mesangial, formando um deposito de material amorfo PAS 
positivo (se cora pelo PAS). 
A depender como o material se deposita, é classificada em: 
Nodular: Nódulos de Kimmelstiel-Wilson (mais específico). 
Difusa: mais frequente. 
Exsudativa – fibrin cap (depósito de material eosinofílico entre endotélio e MBG) ou capsular 
drop (cápsula de Bowman). 
*O acometimento principal da diabetes é a glomeruolopatia. 
*Parede espessada com deposito de substância hialina. 
LESÃO TÚBULO-INTERSTICIAL 
Se o paciente está perdendo proteína, com o tempo o túbulo que está tentando reabsorve-las vai ser 
lesado, levando a isquemia túbulo-intersticial – atrofia tubular e fibrose intersticial. 
LESÃO VASCULAR 
Arterioesclerose hialina: afeta a arteríola eferente (deposita no vaso uma substância hialina) – hialinização 
da arteríola eferente. 
*Se há alteração vascular, é um fator para esses pacientes se tornarem hipertensos. 
*Na hipertensão ela poupa a arteríola aferente. 
IF: depósito linear de IgG e albumina na MBG, MBT e cápsula de Bowman 
ME: espessamento MBG; aumento progressivo do mesângio 
DIAGNÓSTICO 
Fase inicial: geralmente não é feito o diagnóstico 
Microalbuminúria – fase incipiente: onde muitas vezes é feito o diagnóstico 
É uma quantidade pequena de albumina que no exame normal (proteinúria de 24 horas) não é 
detectado 
Proteinúria ou nefropatia crônica 
Estágio Urina 24 horas (mg/24h) Amostra isolada de urina – 
Relação albumina/creatinina 
(mg/g) 
Normoalbuminemia < 30 < 30 
Microalbuminemia 30-300 30-300 
Macroalbuminemia > 300 > 300 
*Na macroalbuminúria já pede proteinúria de 24 horas (O parâmetro da proteinúria é > 500, pois nestes 
estão incluídos outras proteínas além da albumina – 2/3 são de albumina) 
RASTREAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA 
• DM 1: após 5 anos de doença (exceto pacientes na puberdade ou persistentemente 
descompensados). 
• DM 2: logo após o diagnóstico. 
O seguimento de ambas deve ser ANUAL. 
*Tem que ter pelo menos 2 de 3 Malb positivas para considerar microalbuminúria, pois existem algumas 
situações que alteram a Malb, como DM descompensado (colher a Malb só quando compensado), 
hipertensão arterial, obesidade. 
Caso uma amostra dê positiva, confirmar em 2-3 amostras em um intervalo de 3-6 meses. 
� Também é preciso avaliar a Taxa de Filtração Glomerular (medida ou estimada). 
FATORES QUE INTERFEREM NA MICROALBUMINÚRIA 
• Controle metabólico inadequado; 
• Níveis elevados de PA; 
• Obesidade mórbida; 
• Ingesta proteica e de água; 
• Doença aguda ou febre; 
• Exercício físico extenuante; 
• ITU; 
• IC descompensada; 
• Hematúria; 
• Mentruação; 
• Gestação; 
• Febre; 
• Leucorreia 
A MALB É UM MARCADOR MAIS IMPORTANTE NO DM TIPO 1 OU 2? 
Na DM1, pois no tipo 2 geralmente tem esses fatores que interferem na Malb, pois a Malb é um 
marcador de disfunção endotelial sistêmica, não só renal. 
� Microalbuminúria persistente: é fator de risco para cardiopatia isquêmica e aumento de mortalidade 
em diabéticos. 
� Tendência à elevação da PA e lípides séricos. 
QUANDO BIOPSIAR UM PACIENTE DIABÉTICO? 
Quando se suspeita que pode ser outra doença: 
� Rápida perda de função renal; 
� Início abrupto de síndrome nefrótica; 
� Hematúria de origem glomerular (as vezes na nefropatia diabética pode ter hematúria, mas é raro – 
pode ocorrer quando há glomeruloesclerose proliferativa); 
� Ausência de retinopatia; 
� Síndrome nefrótica com função renal normal (na DM a TFG vai estar diminuída no estágio em que há 
síndrome nefrótica); 
� Início de proteinúria em DM1 com menos de 5 anos de doença. 
INVESTIGAÇÃO COMPLEMENTAR 
� Pesquisar retinopatia; 
� Pesquisar vasculopatia e neuropatia periférica; 
� Pesquisar cardiopatia isquêmica; 
� Avaliar perfil lipídico; 
� Desencorajar tabagismo. 
 
QUADRO CLÍNICO 
 É baseado na excreção urinária de albumina e no ritmo de filtração glomerular. 
 
• Proteinúria > 500 mg/24h, sem outras patologias associadas 
• Retinopatia diabética: 60% pacientes com glomerulopatias 
• DM 2: pior controle metabólico, dislipidemia, excesso de peso, HAS, neuropatia periférica e 
autonômica, macroangiopatia e cardiopatia isquêmica 
• DM 1: redução inexorável da FG 
Principais determinantes são: grau de albuminúria, níveis de PA e de colesterol, além de fumo. 
• DRC 
25% após 6 anos de proteinúria 
75% após 15 anos de proteinúria 
• Sobrevida mediana após início da proteinúria: 7 a 10 anos. 
MICROALBUMINÚRIA 
 É um marcador precoce de acometimento renal no DM e tem associação com outras complicações 
microvasculares (especialmente retinopatia diabética). Quando houver um paciente com IRC e RETINOPATIA 
suspeitar sempre de DM! 
 Devemos avaliar a neuropatia periférica desses pacientes e a vasculopatia periférica (que pode levar 
à lesões de pele, úlceras e até mesmo amputações). 
MACROALBUMINÚRIA OU NEFROPATIA CLÍNICA 
 A maioria desses pacientes apresenta hipertensão e queda da taxa de filtração glomerular (esta é 
variável para cada paciente). 
 O paciente pode apresentar anasarca, edema palpebral... geralmente é um quadro clínico mais 
acentuado. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
� Outras causas de glomerulonefrite; 
� Doença isquêmica renal; 
� Nefropatia por hipertensão arterial (nefroesclerose hipertensiva). 
Considerar biópsia renal para diagnóstico (seguindo os critérios já citados). 
TRATAMENTO 
 O manejo terapêutico visa reduzir a albuminúria e desacelerar o declínio da TFG, além de prevenir 
eventos cardiovasculares. Isso se dá através de medidas farmacológicas e não farmacológicas. 
 A primeira linha de tratamento é feita com metformina e inibidores de SGLT2. Ambos são 
contraindicados para pacientes com TFG < 30 ou em diálise, e naqueles em uso de metformina é essencial 
fazer monitorização de vitamina B12 (pode causar anemia megaloblástica). 
� Exercício físico; 
� Controle da dieta (sal, açúcares e proteínas); 
� Cessar o tabagismo; 
� Controle glicêmico; 
Hb1Ac < 7% (idosos) e 6,5% (não idosos) 
� Controle da dislipidemia → retarda o declínio da FG. 
Pacientes > 50 anos: uso de estatinas 
Pacientes < 50 anos: avaliar presença de doença cardiovascular estabelecida ou risco 
cardiovascular em 10 anos > 10 %. Se POSITIVO, indicar estatinas. 
Pacientes em diálise: se já fazia uso de estatinas antes, pode manter. Se não usava, só iniciar 
as estatinas se houver IAM. 
� Restrição proteica (pois as proteínas agem na hiperfiltração) 
0,8g/kg por peso/dia. 
� Controle da PA 
< 140 x 80 mmHg. 
< 130 x 80 quando o paciente é jovem ou tem risco elevado de AVC. 
� IECA ou BRA 
Indicados quando há microalbuminúria ou HAS (NÃO HÁ EVIDÊNCIA DE PROFILAXIA 
PRIMÁRIA!). 
Dilata a arteríola eferente diminuindo o efeito hemodinâmicoe melhora a proteinúria; 
Diminui pressão transglomerular; 
Diminui albuminúria por modificações da permeabilidade capilar glomerular; 
Interfere nas propriedades tróficas da angiotensina II. 
*Hoje em dia não se faz mais bloqueio duplo (IECA + BRA), pois há uns anos saiu um estudo onde quem usou 
o bloqueio duplo teve um desfecho pior (maior mortalidade e menor sobrevida renal). 
� Alguns pacientes necessitam de terapia de antiagregação plaquetária, especialmente aqueles com 
histórico de eventos isquêmicos. 
 
 
A taxa de hemoglobina glicada, de acordo com estudos mais recentes, pode ser seguida de acordo 
com a tabela: 
 
Exemplo: paciente com poucas comorbidades precisa manter a HbA1c <6,5%, já aqueles com complicação 
macrovasculares já pode ser tolerado < 8,0%.