Bioquímica: Melatonina e ciclo circadiano

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BMF III – Bioquímica Módulo 6 - Aula 9 Cecilia Antonieta 82 A 
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MELATONINA E 
CICLO CIRCADIANO 
MELATONINA 
PRODUÇÃO 
Glândula pineal (melatonina plasmática) e retina (ação 
local). Depende da disponibilidade de triptofano. Regu-
lada pela liberação de norepinefrina (que atua em re-
ceptores adrenérgicos sepentínicos conectados com 
adenilil ciclase, o aumento do AMPc ativa a enzima 
limitante) dos terminais nervosos simpáticos. 
ETAPAS TRIPTOFANO-5-HIDROXILASE triptofano → 
5-hidroxi-triptofano. 
*5-HTF DESCARBOXILASE 5-hidroxitriptofano → 
serotonina. Atinge concentrações 100x maiores no 
escuro, etapa limitante, AMPc potencializa sua 
atividade, ICER inibi sua transcrição. 
SEROTONINA-N-ACETILTRANSFERASE serotina → 
N-acetil-serotonina. 
*HIDROXI-INDOLOL-O-METILTRANSFERASE N-
acetil-serotonina → melatonina. 
*Enzimas principais. 
CÁLCIO atua nos níveis de AMPc (potenciador da 
atividade da NAT. Fosforila a proteína CREB, a partir da 
ativação de quinases dependentes de cálcio. Atua em 
eventos pós-transicionais: ativa quinases dependentes 
de cálcio que fosforilam enzimas citosólicas que atuam 
na síntese, atividade ou estabilidade da NAT. 
*KCL e ouabaína aumentam a quantidade de cálcio 
intracelular. 
FUNÇÕES 
Regula o ciclo circadiano, atua na regulação da tempera-
tura, PA e sistema imunológico, relacionada à oncogê-
nese e crescimento tumoral, atua na fisiologia da retina. 
RETINA 
Estimula a atividade dos bastonetes (diminui seu 
segmento externo e aumenta o dos cones). 
Dopamina estimula a atividades dos cones. 
Melatonina inibe a produção de dopamina. 
Via retino-talâmica fotorreceptores na camada 
ganglionar com melanopsina -> núcleo 
supraquiasmático no hipotálamo -> zona intermediária 
lateral da medula espinal -> gânglio cervical superior 
(nervos simpáticos) -> glândula pineal. 
SECREÇÃO 
Molécula anfipática, não é armazenada nos pinealócitos 
– atravessa a membrana e 70% dela circula no plasma 
ligada à albumina. 
CATABOLISMO E EXCREÇÃO 
Metabolismo hepático: mais de 90% da melatonina 
circulante. É hidroxilada e excretada na urina como 
sulfatos e glicuronídeos conjugados. Metabólitos da 
urina são marcadores fiéis da atividade biossintética da 
glândula pineal. 
RECEPTORES 
Por ser anfipática liga-se tanto a receptores da membra-
na quanto a receptores intracelulares. 
MT1 larga distribuição, induz diferenciação celular, 
acoplado à proteína G (PKC). 
MT2 cerebelo, núcleo supraquiasmático, retina e SNC. 
MT3 distribuição generalizada – intracelular, pode estar 
relacionada à regulação da pressão (glaucoma) e à 
respostas inflamatórias na vasculatura. 
TOXINA PERTUSSIS liga-se aos receptores de 
maltonina que inibem a adenilato ciclase, diminuindo os 
níveis de AMPc e, assim, a produção de melatonina. 
CICLO CIRCADIANO 
Regulado pelo núcleo supraquiasmático. Suas células 
expressam proteínas (clock proteins) que fazem parte 
de um ciclo bioquímico. 
Etapa inicial da fotossincronização começa nas células 
da camada ganglionar da retina – receptores MT1 e 2 
fotopigmentos (melanopsina e criptocromo) – 
responsáveis pela fotorrecepção e pela transdução do 
estímulo luminoso, que é enviado para o NSP pela via 
retino-hipotalâmica via glutamato. 
Principais neurotransmissores envolvidos na 
estimulação do NSW: glutamato, GABA, neuropeptídios 
e serotonina. 
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SONO E NEUROTRANSMISSORES 
GABA inibe tálamo e córtex – sono. Núcleo pré-óptico 
ventro lateral – inibe os núcleos da rafe, tuberomamilar 
do hipotálamo e locus ceruleus. 
SEROTONINA interrompe o sono REM. 
ACh mantem a vigília. 
NORADRENALINA produzida a noite, estimula a 
produção de maltonina – sono. 
OREXINA liberada no núcleo ventral póstero-lateral do 
tálamo – induz a liberação de ACh por outras áreas e, as-
sim, induz a vigília. Cérebro. As orexinas se ligam a dois 
tipos de receptores acoplados à proteína G: OX1 e OX2. 
DIMINUIÇÃO DO ESTADO DE VIGÍLIA 
Diminuição da temperatura corporal e da estimulação. 
Acumulação de adenosina no cérebro para inibir as 
células do cérebro frontal basal, que estão envolvidas no 
estado de vigília. Acumulação de prostaglandinas ao 
longo do dia induz o sono.