Função Tubular

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Bibliografia: Fisiologia; Aires, Margarida de Mello; 5 ed.; Capítulo 51: Função Tubular 
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Fenômenos da urina que a excreção depende:
· Filtração
· Reabsorção
· Secreção
Observação: todos os túbulos fazem secreção e reabsorção, mas de maneiras diferentes
Reabsorção é retirar da luz do túbulo e mandar de volta para o sangue. O percurso da reabsorção é: luz tubular célula tubular interstício renal capilar peritubular
Secreção é liberar no meio luminal uma substância. O percurso da secreção é ao contrário da reabsorção
Membrana basolateral: membrana voltada para o interstício
Membrana luminal/apical: membrana voltada para o lúmen do vaso
Via entre células: via paracelular
Via que passa pela membrana plasmática: via transcelular
	TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL
A: as setas indicam lâmina basal; MV:microvilos; L:lisossomos; V:vacúolo; Nu:nucléolo; M:mitocôndria
B: Representação esquemática do epitélio tubular proximal
Vias de transportes:
Entre as células existem espaços chamados de espaços intercelulares
Há tight junction ou zonula occludens (são permeáveis) na região de espaço intercelular na porção apical em que as membranas plasmáticas de células vizinhas se encontram. Do mesmo modo, há intermediate junction que funciona do mesmo modo e no mesmo local 
- Isso favorece o transporte via paracelular (arraste pelo solvente ou eletrodifusão)
Presença de microvilosidades na membrana luminal (maior área de reabsorção), borda em escova com proteínas carreadoras específicas, lúmen tubular e citosol ricos em anidrase carbônica (secreção de H+ e reabsorção de HCO3-)
- Isso favorece o transporte via transcelular 
Epitélio do TCP tem alta capacidade de transporte e baixo gradiente de concentração
Divisão do TCP:
	
S1
	2/3 da pars convoluta
- Lúmen tubular negativo
- Diferença de potencial entre a membrana luminal e o lúmen do vaso menor do que a membrana basolateral e o interstício peritubular
- Reabsorve toda glicose e aminoácidos filtrados, bicarbonato de sódio e solutos orgânicos neutros 
	
S2
	1/3 da pars convoluta + pars recta
- Lúmen tubular positivo
- Maior secreção e maior reabsorção de NaCl
	
S3
	Pars recta
- Secreção tubular
Reabsorção de sódio, solutos orgânicos e bicarbonato
· Cotransporte eletrogênico de Na+ com outros solutos orgânicos (aminoácidos, glicose, dentre outros)
· Cotransporte neutro de Na+/H+ (transportador NHE)
· Cotransporte neutro de Na+ com ânions orgânicos
· Via paracelular
Observação
Início do TCP: lúmen tubular é negativo e a via paracelular é permeável ao Na+= 1/3 do Na+ que é reabsorvido transcelular, difunde-se de volta para o lúmen tubular, pela via paracelular (backleak)
- Saída do Na+: bomba de Na+ e K+ na membrana basolateral
O Na+ por meio do transportador SGLT faz um cotransporte com a glicose para o meio intracelular. A glicose sai para o meio intersticial peritubular por meio do transportador GLUT. 
Correlação clínica: em pacientes com diabetes mellitus esse transportador SGLT fica saturado pela alta quantidade glicose filtrada. Sendo assim, esses pacientes apresentam glicosúria com poliúria, visto que uma porcentagem de sódio também será excretada e como há uma atração osmótica com a água, o paciente vai apresentar grande volume urinário.
Nessa imagem, há apresentação da explicação da reabsorção do bicarbonato:
O Na+ juntamente com o transportador NHE faz um cotransporte com o H+ em que H+ para o meio luminal tubular e o Na+ para o meio intracelular, que logo depois será reabsorvido pela bomba de Na+/K+/ATPase.
O H+ encontra-se com o bicarbonato no meio luminal tubular e pela presença de muita anidrase carbônica no meio, é formado o ácido carbônico, um composto muito instável que rapidamente se dissocia em água e gás carbônico pela presença da anidrase, novamente.
O gás carbônico é rapidamente difundido pela célula do TCP e no meio intersticial encontra a presença de água, o qual se une formando o ácido carbônico com a ajuda da anidrase carbônica. Esse composto se dissocia novamente e gera H+ e bicarbonato. O bicarbonato é (reabsorvido) transportado para o meio intersticial peritubular enquanto que o H+ vai para o meio luminal tubular para recomeçar o ciclo.
Correlação clínica: paciente com glaucoma foi indicado um inibidor de anidrase carbônica e em poucas semanas ele volta ao oftalmo e relata alteração no volume urinário. O que se pode inferir que aconteceu?
O paciente apresentou uma redução da reabsorção de Na+ pois o cotransporte feito entre o Na+ e o H+ foi prejudicado pela inibição da anidrase carbônica, visto que o ciclo de reabsorção de bicarbonato foi estagnado. Logo, apresenta-se um aumento de sódio na luz tubular, explicando o aumento do volume urinário porque o sódio atrai a água osmoticamente. Ainda mais, esse paciente pode apresentar um quadro de acidose metabólica, pois a secreção de H+ está diminuída, verificando um aumento da concentração de hidrogênio no sangue. 
Reabsorção do íon cloreto
O Cl- é atraído pela carga positiva do Na+, logo no S1 quando há uma maior quantidade Na+ no meio luminal tubular, o cloreto tende a ter um aumento da sua concentração no túbulo e quando o sódio começa a fazer os cotransportes, o cloreto também é reabsorvido por arraste (H2O) por meio da via paracelular.
Reabsorção de potássio
O potássio é reabsorvido principalmente pela via paracelular
Reabsorção de água
· Via paracelular: arraste de solvente 
· Via transcelular: aquaporina
Secreção Tubular
Substâncias: H+, íons orgânicos, NH3, creatinina, fármacos ligados a proteínas plasmáticas, moléculas que dependem do pH intratubular (difusão da substância na forma não iônica, ou seja, lipossolúvel)
Etapas para a secreção:
· Difusão do soluto orgânico do sangue contido no capilar peritubular para o interstício peritubular
· Transporte ativo do soluto na membrana basolateral do túbulo
· Difusão passiva da célula tubular para o lúmen tubular
Observação: medicamento que inibe a secreção de ânions orgânicos – probenecida (aumenta o tempo de duração dos efeitos da penicilina)
Correlação clínica: intoxicação por ácido salicílico – o ácido pode se encontrar na forma de ácido intacto ou ânion orgânico; ao elevar o pH intratubular, aumenta a secreção tubular na forma de ácido (lipossolúvel), levando a maior excreção renal.
	ALÇA DE HENLE
O interstício medular é progressivamente mais hipertônico em direção à papila, logo o fluido que caminha por esse segmento em direção à papila se concentra, por reabsorção de água e secreção de soluto
· Osmolalidade no início do fluido intratubular: 290 mOsm
· Osmolalidade no final do fluido intratubular: 1300 mOsm
	Néfrons corticais 
	Alças curtas e podem ficar inteiramente dentro do córtex
	Néfrons justamedulares
	Alças finas e longas podendo atingir a extremidade da papila: ficam no córtex e parte da medula 
Divisão da Alça:
	Ramo descendente fino
	Ramo ascendente fino e grosso
	- Altamente permeável a H2O
- Envolto por um interstício hipertônico e permeabilidade a sais e ureia ser muito elevada = concentração do líquido intraluminal aumenta em direção à papila
	- Baixa permeabilidade a H2O
- Elevada reabsorção de sais
- O líquido no interior desses ramos se dilui à medida que sobe para a região cortical 
- Elevada reabsorção de Magnésio
Ramo Fino Descendente 
- Poucas mitocôndrias e microvilosidades: transporte de solutos é passivo e paracelular
- Segmento moderamente permeável a Na+, Cl- e ureia;
- Segmento bastante permeável a H20 (a água passa do meio luminal tubular para o interstícioperitubular – aquaporina)
Ramo Fino Ascendente
- Apresenta células achatadas e pobres em mitocôndrias: transporte de solutos é passivo e paracelular
- Segmento altamente permeável a Na+, Cl- e ureia
- Segmento impermeável a água
Ramo Grosso Ascendente
- Muitas mitocôndrias, espaços intercelulares complexos e impermeável a H2O (fluido remanescente no interior fica hiposmótico) 
Para entrar na célula:
Via transcelular do Na+/K+/Cl-: proteína transportadora na membrana luminal – Na:K+:2Cl- ou NKCC2
A energia para esse processo provém do gradiente de concentração para Na+ entre o fluido tubular e o citoplasma celular 
Via paracelular do K+, Ca2+ e Mg2+: favorecido pela diferença de potencial do lúmen tubular ser positivo em relação ao interstício peritubular 
Observação: Reabsorção de Na+ - metade atravessa o epitélio pela via transcelular e metade pela via paracelular
Para sair da célula:
· Na+: transporte ativo Na+/K+/ATPase
· K+ e Cl-: transporte passivo para o fluido peritubular por canais específicos e a membrana basolateral é altamente permeável a esses íons
Observação: o K+ pode retornar para o lúmen tubular via transportadores na membrana luminal
Correlação Clínica: diuréticos de alça (furosemida, ácido etacrínico, bumetanida e mercuriais orgânicos) – inibem o cotransportador por se ligarem ao sítio do Cl-. A resultante da reabsorção do NaCl leva ao aumento da excreção urinária desses íons e da água. Já os diuréticos que atuam no TCP não agem de forma efetiva, pois o TCP tende a reabsorver pouco em comparação a reabsorção da alça. 
	TÚBULO CONTORCIDO DISTAL
Para entrar na célula:
Via transcelular do Na+/Cl-: Na+ entra passivamente por meio de um cotransporte com o Cl-
Trocador Na+/H+ como H+/ATPase: Na+ entra e o H+ é secretado
Correlação clínica: local de ação inibitória dos diuréticos tiazídicos (clorotiazida, hidroclorotiazida e metolazona) no transportador de Na+/Cl-. Desse modo, o Na+ é eliminado na urina juntamente com a água, aumentando a diurese e regulando a pressão arterial
Correlação clínica: Síndrome de Gitelman – doença hereditária autossômica causada por mutações no gene que codifica o cotransportador Na+/Cl-
Para sair da célula:
· Na+: Transporte ativo Na+/K+/ATPase
· Cl-: Transporte passivo com canais específicos
Túbulo Distal Final
Túbulo de conexão e a primeira porção do ducto coletor são acessíveis a partir da superfície cortical
- Diferença de potencial- gradiente de concentração permite a entrada de Na+ e a secreção de K+ por canais específicos localizados na membrana luminal
- É sensível ao hormônio antidiurético, exibindo permeabilidade à água na presença desse hormônio
	DUCTO COLETOR
	Células principais
	Células intercalares do tipo alfa
	Células intercalares do tipo beta
	Reabsorção de Na+ e secreção de K+
	Reabsorção de K+ e secreção de H+
	Secreção de bicarbonato
Células Principais
Para entrar na célula:
Via transcelular 
· Na+: eletrogênica por meio de canais do tipo ENaC na membrana luminal
· K+: transporte ativo Na+/K+/ATPase na membrana basolateral
· H2O: dependência do hormônio antidiurético – AMP cíclico – aquaporinas do tipo 2 na membrana luminal
Via paracelular
· Cl-: reabsorção passiva
Correlação clínica: o canal ENaC é bloqueado por uma classe de diuréticos que influi amilorida e triantereno. Esses diuréticos não são natriuréticos potentes pois é reabsorvida uma pequena concentração de Na+. No entanto, há uma redução da excreção urinária de K+, pois esse medicamento bloqueia os canais luminais para Na+. Logo, é uma substância anticaliurética.
Explicando melhor: Como o K+ tem sua concentração intracelular elevada (devido à alimentação e à bomba de Na+/K+/ATPase), é previsível que esse íon se funda para o meio luminal tubular. 
O medicamento amilorida vai agir inibindo os canais de Na+, sendo assim, não haverá diferença de potencial elétrico reduzido na membrana apical fazendo com que o K+ saia da célula.
(Se a diferença de potencial elétrico na membrana apical for reduzida em virtude do maior influxo/entrada celular de Na+, o efluxo/saída de K+ será maior porque o K+ tem sua concentração intracelular elevada)
Logo, haverá uma redução da excreção de K+ 
Para sair da célula:
· Na+: transporte ativo Na+/K+/ATPase na membrana basolateral
· K+: canais tipo ROMK relacionado à diferença de potencial ou cotransportador com o Cl- (KCC) na membrana apical
· H2O: aquaporinas do tipo 3 e 4 não sensíveis ao hormônio antidiurético
Células intercalares do tipo alfa
Para entrar na célula:
Via transcelular
· H+/K+: H+/ATPase do tipo vacuolar e H+/K+/ATPase na membrana luminal – H+ é secretado e K+ é reabsorvido
Observação: a bomba H+/ATPase libera para o meio intracelular OH- enquanto secreta H+. Logo, ocorre uma reação intracelular do OH- com CO2 gerando bicarbonato por meio da anidrase carbônica
Para sair da célula:
· K+: saída passiva pela membrana basolateral
· Bicarbonato: trocador bicarbonato/Cl- e transportador Na+/bicarbonato
Células intercalares do tipo beta
Para entrar na célula:
Via transcelular:
· H+: H+/ATPase na membrana basolateral
· Cl-: transporte passivo
Para sair da célula:
· Bicarbonato: trocador bicarbonato/Cl- na membrana luminal
· Cl-: canais específicos
Observação: na alcalose, há um aumento do número de células intercalares do tipo beta
Outros ajustes de reabsorção e secreção são controlados por hormônios
 (resumo: Função tubular – Hormônios)