Papilomavírus Humano HPV

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Papilomavírus Humano HPV
Questões Introdutórias Sobre HPV:
1) Uma mulher de 38 anos de idade, que teve muitos parceiros sexuais
durante a vida, recebe diagnóstico de câncer cervical. Este
câncer mostra-se comum no mundo inteiro, sendo uma doença
viral sexualmente transmissível. O agente causador do câncer
cervical humano é (são): Papilomavírus humano, tipos de alto risco
2) O papilomavírus humano pode causar câncer no homem e está
mais frequentemente associado a: Câncer anogenital
3) Os papilomas de laringe em crianças geralmente são causados
pelo mesmo tipo de vírus que causa os condilomas genitais benignos.
Esses vírus são: Papilomavírus tipos 6 e 11
4) Vacinas contra os tipos mais comuns de HPV que causam infecções
genitais foram aprovadas em 2006 e 2007, sendo indicadas
para uso em quais das seguintes populações? Adolescentes e adultos jovens, homens e mulheres 
Caso Clínico:
Mulher, 20 anos, compareceu a consulta ginecológica para exames de rotina, com histórico de relações sexuais com vários parceiros sem proteção. Citologia de Papanicolau mostrou alterações sugestivas de HPV. Testes moleculares identificaram o subtipo  HPV-16. A paciente realizou cauterização química do colo do útero e foi orientada a fazer a vacina polivalente.
*HPV-16: Alto risco oncogênico
*Mesmo com o HPV-16, foi aconselhada tomar a vacina, pelos outros tipos de HPV
HPV – Morfologia e Características Gerais:
-Vírus de DNA
-Não envelopado
-Capsídeo Icosaédrico
- +200 tipos
-Tropismo celular: infectam o epitélio da pele e mucosas: 
· Vírus persistente na camada basal do epitélio e produz vírus nos queratinócitos diferenciados terminalmente 
-Causam crescimento benigno de verrugas da pele e anogenitais 
-Diversos tipos estão associados ao câncer:
· 99% dos cânceres cervicais apresentam correlação com a presença de HPV 16 e 18
· 90% dos cânceres de ânus e 60-65% dos cânceres de pênis e vagina 
-ISTs
Relembrando Respostas aos Vírus em geral
Inata:
-IFN I: secretados pelas células infectadas e CDs, inibem a infecção
· Sinalização inclusive para células vizinhas de antígeno viral
-NK: matam as células infectadas 
-Receptores PAMPs reconhecem antígenos virais induzem a expressão de IFNs I 
Adaptativa:
-Células de Langerhans no epitélio reconhecem o antígeno viral 
-Humoral (anticorpos):
· Bloqueiam a ligação e a entrada do vírus nas células hospedeiras (neutralizantes)
· Efetivos somente no estágio extracelular desses microrganismos 
· Previnem tanto a reinfecção quanto a disseminação células a célula
-Celular (CTLs): eliminação dos vírus residentes nas células 
Mecanismo de Evasão – HPV:
-Vírus infecta a camada basal do epitélio (chega na camada basal por abrasão/ruptura da integridade do epitélio) replicação do DNA no núcleo das células tronco do epitélio se diferenciam e multiplicam juntamente com a multiplicação do vírus células em direção terminal do epitélio tornam-se contaminadas após a diferenciação das células tronco multiplicadas com o genoma viral nas células terminais (queratinócitos terminais) há a produção das partículas virais e liberação dos vírus (através do processo de morte das células superficiais, pelo seu tempo de vida fisiológico)
Fatores de Evasão Principais:
-Ciclo de vida limitado ao epitélio
-Não são citolíticos não gera um processo inflamatório exacerbado
-Não provocam viremia não chegam aos vasos sanguíneos 
Mecanismo de evasão intracelular:
-Diminui a produção de IFNs iniciais, apoptose precoce, expressão de MHC I
-HPV desregula a resposta de IFN via interação com TYK2 cinase = ↓ IFNs
-HPV promove a resistência a apoptose através do receptor DC95 = ↓ apoptose precoce
-HPV causa redução na apresentação de antígeno por interferir na maquinaria de processamento de antígeno = ↓ MHC I
Características de Regressão e Persistência do Vírus HPV:
Regressão:
-Resposta do tipo Th1
-Maior expressão do tipo Toll
Persistência:
-Resposta do tipo Th2 e Treg IL-10
-Menor expressão de receptores do tipo Toll (intracelular)
-Infiltração de células imunes característica de infecção crônica 
Proteínas Virais:
-Genes E1-E8 (genes iniciais) 
· E1-E2: estimulam a replicação DNA do vírus e controlam a expressão de proteínas através do controle da transcrição (nem todos os genes são transcritos o tempo todo)
· E6-E7: Induz a transformação celular e complexa-se à proteína supressora de tumor (p53) e interferência com a proteína do Retinoblastoma (Rb) – controle do ciclo celular também; 
 
-Genes L1-L2 (tardios ou estruturais)
· L1: principal proteína do capsídeo
· L2: proteína menor do capsídeo; liga-se ao DNA e facilita o transporte da proteínas L1 para o núcleo da célula
 
-LCR: sequência reguladora da transcrição
Ciclo de vida do HPV:
-Se multiplica de acordo com o crescimento celular do epitélio depende da replicação das células basais 
-Infecção da células basal divisão da célula por estímulo e consequentemente, replicação do material genético do vírus diferenciação e infecção das células em direção às células terminais expressão e liberação das partículas virais pelas células terminais após sua descamação 
Tipos de HPV, tropismos e doenças associadas:
-São vírus epitéliotrópicos: infectam o epitélio e mucosas (oral, genital e anal)
Pele:
-Maioria dos tipos 
-Verrugas 
Mucosa:
-Pelo menos 30 tipos 
-Tipos com ↑ riscos oncogênico
-Tipos com ↓ riscos oncogênicos 
Manifestações clínicas na pele:
-Epidermodisplasia verulciforme: formação de grande quantidade de verrugas espalhadas na generalidade por todo o corpo
· Subtipos:
-Verrugas na pele:
· Crianças com +5 anos e adultos jovens 
· Geralmente regridem em 2 anos
· Verrugas comuns nos dedos, mãos, joelhos
· Verrugas plantares: profundas e endofíticas
· Verrugas achatadas: mão e face
· Verrugas filiformes 
-Verrugas genitais (condiloma acuminado):
· Região anal e genital de adultos jovens, sexualmente ativos 
Patogênese:
-Infecta as camadas basais da pele através de pequenas abrasões 
-O vírus replica o DNA circular em menor número nas células basais 
-A multiplicação viral ativa e a expressão dos genes estruturais (L1 e L2) ocorre apenas no epitélio diferenciado terminal
-Estímulo a multiplicação celular hiperplasia lesões brancas hiperplásicas, verrugas exofítica ou endofíticas
Relação com o Câncer:
-HPV de alto risco + fatores de risco = pode haver desenvolvimento do câncer
-Quebra do DNA circular + integração do DNA do HPV ao DNA do hospedeiro
-Fatores de risco: imunossupressão, uso de contraceptivos, histórico sexual, tabagismo, idade
-Quebra do DNA do HPV DNA se torna linear e se liga ao DNA do hospedeiro pode haver a ruptura do gene E1 e E2 dependendo do ponto de ruptura do DNA circular Expressão descontrolada de E6 e E7 (oncogenes) E6 se liga a p53 impedindo a apoptose após o dano ao DNA e E7 se liga pRb, permitindo a progressão do ciclo celular e a replicação contínua 
Transmissão:
-Contato com a pele ou mucosa infectada; fômites
-Contato sexual
-Transmissão durante o parto
-Muitas pessoas são assintomáticas, mas podem transmitir o vírus 
Diagnóstico:
-Verrugas cutâneas e genitais:
· Diagnóstico clínico – pode ser confirmado por histologia
· Teste molecular identifica e determina o tipo de HPV envolvido
-Lesões pré-cancerosas:
· Papa Nicolau (detecção precoce) combinado com teste molecular ↑ a sensibilidade
Prevenção:
-Transmissão do HPV genital
· Limitar a exposição sexual
· Preservativo (não é 100% eficaz porque não protege toda área)
-Triagem citológica (papa Nicolau)
-Vacina:
· Quadrivalente (6,11,16 e 18)
· Bivalente (16,18)