Resumo - Infecções Fúngicas Sistêmicas e Oportunistas

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Infecções Fúngicas 
Oportunistas e Sistêmicas 
Referência Bibliográfica: Murray, Microbiologia 
Médica. Capítulos: 65, 66, 72 e 73. 
 
A Importância dos fungos 
Os fungos representam um diverso grupo de 
organismos ubíquos que tem como principal objetivo 
degradar a matéria orgânica. Todos os fungos podem 
existir como heterotróficos ou saprófitas (organismos 
que se nutrem de materiais mortos ou em 
decomposição), simbiontes (organismos que vivem em 
conjunto com benefício mútuo), comensais (quando 
vivem em estreita relação em que apenas um 
organismo é beneficiado e o outro não é prejudicado) 
ou como parasitas (organismos que vivem à custa de 
outro e esta relação é prejudicial ao hospedeiro). 
Os fungos emergiram nas últimas décadas como a 
principal causa de doenças em humanos, 
especialmente entre indivíduos imunossuprimidos ou 
hospitalizados com doenças de base graves. Entre 
estes pacientes, os fungos atuam como patógenos 
oportunistas, causando infecções de altas morbidade e 
mortalidade. A incidência total de micoses invasivas 
continua aumentando com o tempo e a lista de fungos 
patógenos oportunistas aumenta da mesma maneira a 
cada ano. Em resumo, não existem fungos não 
patogênicos. Este aumento das infecções fúngicas 
pode ser atribuído ao crescente aumento do número 
de pacientes imunossuprimidos, incluindo 
transplantados, portadores da síndrome da 
imunodeficiência adquirida (AIDS), pacientes com 
câncer sob uso de quimioterapia e aqueles com doença 
de base grave submetidos a procedimentos invasivos. 
 
Taxonomia, estrutura e 
reprodução dos fungos 
Os fungos são classificados em seu próprio reino, o 
reino Fungi. Eles são organismos eucariotas que se 
distinguem dos demais por terem uma parede celular 
rígida composta de quitina, glicana e uma membrana 
plasmática em que o ergosterol (esterol) é o principal 
componente que substitui o colesterol. 
 
 
 
A taxonomia clássica dos fungos se baseia 
fundamentalmente na morfologia e na formação dos 
esporos. No entanto, cada vez mais as características 
estruturais, bioquímicas e moleculares são 
consideradas na classificação, resultando em 
mudanças na denominação taxonômica original. Os 
fungos podem ser uni ou multicelulares. O 
agrupamento mais simples baseado em sua morfologia 
são leveduras e fungos filamentosos. 
A levedura pode ser definida morfologicamente como 
uma célula que se reproduz por brotamento ou fissão, 
em que a célula progenitora ou “célula-mãe” se 
modifica e dá origem a uma descendência ou “célula-
filha”. As células-filhas podem alongar-se e formar 
estruturas com formato de salsicha chamadas pseudo-
hifas. As leveduras são geralmente unicelulares e 
produzem colônias redondas, pastosas ou mucoides 
em ágar. 
Os fungos filamentosos, por outro lado, são 
organismos multicelulares constituídos de estruturas 
tubulares, chamadas de hifas, que se alongam na 
extremidade em um processo conhecido como 
extensão apical. As hifas podem ser cenocíticas 
(asseptadas ou com poucos septos) ou septadas 
(divididas por paredes transversais). As hifas se 
mantêm unidas para produzir uma estrutura 
semelhante a um tapete chamada de micélio. As 
colônias dos fungos filamentosos são frequentemente 
descritas como filamentosas, aveludadas ou 
algodonosas. Quando se desenvolvem em ágar ou 
outras superfícies sólidas, os fungos filamentosos 
produzem estruturas denominadas hifas vegetativas, 
que crescem sobre ou entre a superfície do meio de 
cultura, e também hifas que se projetam acima da 
superfície do meio, chamadas de hifas aéreas. As hifas 
aéreas podem produzir estruturas especializadas 
conhecidas como conídios (estrutura de reprodução 
assexuada). Os conídios podem ser produzidos por um 
processo blástico (brotamento) ou processo tálico, em 
que fragmentos de hifas dão origem a células 
individuais ou artroconídios. Os conídios são 
facilmente dispersos pelo ar e servem para disseminar 
o fungo. O tamanho, a forma e os aspectos do 
desenvolvimento dos conídios são utilizados como 
meio de identificação para o gênero e espécie dos 
fungos. Muitos fungos de importância clínica são 
denominados dimórficos, porque podem existir tanto 
sob a forma de levedura como de fungo filamentoso. 
 
 
 
 
A maioria dos fungos apresenta respiração aeróbia, 
embora alguns sejam anaeróbios facultativos 
(fermentadores) e outros sejam estritamente 
anaeróbios. Seu metabolismo é heterotrófico e os 
mesmos são bioquimicamente versáteis na produção 
primária (p. ex., ácido cítrico, etanol e glicerol) e 
metabólitos secundários (p. ex., antibióticos 
[penicilina], amanitenos, aflatoxinas). Em relação às 
bactérias, os fungos são de crescimento lento, com 
tempo de duplicação celular de horas em vez de 
minutos. 
 
Os fungos reproduzem-se pela formação de esporos, 
que podem ser sexuados (envolvendo meiose, 
precedida por fusão do protoplasma e fusão dos dois 
núcleos compatíveis) ou assexuados (envolvendo 
somente mitose). As classes Entomoftoromicotina, 
Mucormicotina, Pneumocistidiomicetos, 
Basidiomicetos, Sacaromicetos e Euascomicetos 
produzem diferentes tipos de esporos (sexuados e 
assexuados). 
A forma teleomorfa está relacionada à formação de 
esporos sexuados, e forma anamorfa, à formação de 
esporos assexuados. O fato de um mesmo fungo 
possuir estado anamorfo e teleomorfo implica uma 
nomenclatura diferente para um mesmo agente (p. ex., 
Ajellomyces capsulatum [teleomorfo] e Histoplasma 
capsulatum [anamorfo]) e é uma fonte de confusão 
para não micologistas. 
 
 
Classificação das micoses humanas 
Além da classificação taxonômica formal dos fungos, as 
infecções fúngicas podem ser classificadas de acordo 
com os tecidos infectados, assim como pelas 
características específicas dos grupos de organismos. 
Estas classificações incluem as micoses superficiais, 
cutâneas e subcutâneas, as micoses endêmicas e as 
micoses oportunistas. 
 
◦ Micoses superficiais - Acometem as camadas 
superficiais da pele e dos pelos. 
◦ Micoses cutâneas ou dermatofitoses - Acometem a 
epiderme mais profunda e invadem pelos e unhas. 
◦ Micoses subcutâneas - Acometem a derme, tecido 
subcutâneo, músculos e fáscias. 
◦ Micoses sistêmicas (profundas) - Acometem órgãos 
e sistemas internos. ◦ Micoses Oportunistas - 
Acometem indivíduos debilitados. 
 
 
 
Micoses Endêmicas - Sistêmicas 
As micoses endêmicas são infecções fúngicas causadas 
por patógenos fúngicos dimórficos clássicos: 
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, 
Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii e 
Paracoccidioides brasiliensis. Estes fungos exibem 
dimorfismo térmico (existem como leveduras ou 
esférulas a 37 °C, e como fungos filamentosos a 25 °C) 
e geralmente estão confinados a regiões geográficas 
onde eles ocupam nichos ambientais ou ecológicos 
específicos. As micoses endêmicas são 
frequentemente referidas como micoses sistêmicas, 
porque estes organismos são verdadeiros patógenos e 
podem causar infecções em indivíduos saudáveis. 
Recentemente, o fungo dimórfico Penicillium 
marneffei foi adicionado à lista de agentes causadores 
de micoses endêmicas. Todos estes agentes produzem 
uma infecção primária no pulmão, com subsequente 
disseminação para outros órgãos e tecidos. 
 
Micoses Oportunistas 
As micoses oportunistas são infecções atribuídas aos 
fungos que são normalmente encontrados como 
comensais humanos ou no ambiente. Com exceção de 
Cryptococcus neoformans, estes organismos exibem 
uma virulência inerentemente baixa ou limitada, e 
causam infecções em indivíduos que estão debilitados, 
imunossuprimidos, ou são portadores de aparelhos 
protéticos implantados ou cateteres vasculares. 
Praticamente, qualquer fungo pode atuar como um 
patógeno oportunista, e a lista destes se torna maior a 
cada ano. Os patógenos fúngicos oportunistas mais 
comuns são as levedurasCandida spp. e Cryptococcus 
neoformans, o fungo filamentoso Aspergillus spp. e 
Pneumocystis jirovecii. Devido à sua inerente 
virulência, Cryptococcus neoformans é 
frequentemente considerado um patógeno 
“sistêmico”. Embora este fungo possa causar infecção 
em indivíduos imunologicamente normais, ele é 
claramente visto com mais frequência como um 
patógeno oportunista na população 
imunocomprometida. 
 
O que essa imagem está fazendo aqui??? 
 
Leveduras: para produção de cerveja 
Microscópico 
Unicelular 
Brotamento 
 
Bolor ou filamentosos 
Hifas que formam os micélios 
Pluricelular 
Esporos: Como estratégia de reprodução 
 
O que diferencia esses microrganismos? 
 
Célula eucariótica x Procariótica 
Parede celular das bactérias: peptidioglicano 
→Fungos penicillium fazem a penicilina, antibiótico 
que ataca a parede das bactérias. 
 
Todos os fungos: 
São eucariontes. 
As células têm parede contendo QUITINA, glicanas e 
mananas. 
Têm ERGOSTEROL na membrana plasmática Fazem 
digestão extracorpórea . 
Existem 400 espécies de importância médica e menos 
de 50 espécies causam mais de 90% das infecções 
fúngicas em seres humanos. Essas infecções são 
chamadas de MICOSE. 
→Ergosterol: Medicamentos agem aqui, atacando 
somente a célula fúngica, não a do hospedeiro. 
 
 
Qual a importância dessas estruturas para 
a resposta imune? 
 
PAMPs: Padrões moleculares associados ao patógeno. 
Reconhecimento do patógeno pelo organismo. 
 
Os fungos podem ser leveduras ou bolores/ fungos 
filamentosos (cogumelos também, nas não falaremos 
deles): 
 
Leveduras: Reprodução por brotamento 
Bolores: Multicelulares, possuem hifas que formam o 
micélio. 
 
 
 
 
Classificação das micoses 
sistêmicas e oportunistas 
1. Causadas por Fungos Dimórficos 
a. Paracoccidioides brasiliensis e P. lutzii 
b. Histoplasma capsulatum 
c. Coccidioides immitis e C. posadasii 
d. Blastomyces dermatitidis 
e. Penicillium marneffei 
 
2. Causadas por Leveduras Clássicas 
a. Cryptococcus neoformans e C. gattii 
b. Candida albicans e outras espécies 
 
3. Causadas por Bolores 
a. Aspergillus fumigatus e outras espécies 
b. Mucor sp. e Rhizopus sp. 
 
Características das Micoses 
Sistêmicas e seus patógenos 
A maioria dos fungos causadores é de localização 
silvestre 
Os fungos são encontrados no solo e dejetos de 
animais 
Alguns animais são reservatórios naturais 
Principal porta de entrada: vias aéreas superiores 
Mais comuns nos homens (até 30 homens para cada 
mulher) 
Não são transmitidas pelo contato direto 
Os fungos causadores de micoses sistêmicas são 
termo-dimórficos 
90% dos infectados são assintomáticos ou com rápida 
resolução da infecção 
Os indivíduos com doença crônica apresentam 
resposta do tipo granulomatosa 
→Formação de granuloma: Células gigantes, os 
macrófagos que fagocitam o patógeno. 
Th1, resposta celular. Em volta: Linfócitos. 
 
 
 
Sistêmicas – Dimórficos – 
Paracoccidioides brasiliensis 
A infecção por P. brasiliensis começa com a inalação 
pulmonar de conídios, seguida pela disseminação 
hematogênica ou linfática do fungo para praticamente 
todas as partes do corpo (Cap. 72). Uma característica 
peculiar da paracoccidioidomicose, em comparação 
com outras micoses sistêmicas, é o fato de que as 
infecções pulmonares primárias, que 
subsequentemente se disseminam, manifestam-se 
muito frequentemente como lesões de mucosa na 
boca, no nariz e, ocasionalmente, no trato 
gastrointestinal. 
A parede da levedura de P. brasiliensis é rica em 
glucanas solúveis em meio alcalino, como a 1,3-α-
glucana. Como ocorre com muitos outros patógenos 
fúngicos dimórficos endêmicos, acredita-se que a 
presença de 1,3-αglucana na camada mais externa da 
parede celular da levedura seja essencial para a 
sobrevivência do fungo in vivo. Aparentemente, os 
macrófagos são elementos fundamentais para a 
resposta inata contra a infecção por P. brasiliensis. Os 
macrófagos são capazes de conter a infecção por P. 
brasiliensis, mas geralmente não eliminam as 
leveduras. Apesar de uma resolução clínica inicial da 
infecção, lesões residuais contendo leveduras viáveis 
podem se reativar até 40 anos depois, causando 
recorrência e sequelas graves. As características de P. 
brasiliensis consideradas importantes na patogênese 
da infecção incluem a resposta a fatores hormonais, a 
expressão de 1,3-α-glucana e as respostas imunes 
contra um antígeno imunodominante, gp43. 
 
 
Influências Hormonais na Infecção 
Embora a reatividade do teste cutâneo para a 
paracoccidioidina seja comparável entre homens e 
mulheres que residem em áreas endêmicas da 
paracoccidioidomicose, a relação entre homens e 
mulheres para a doença sintomática é de 78:1. A 
infecção subclínica parece ocorrer com a mesma 
frequência entre os dois sexos; entretanto, a 
progressão para a doença disseminada clinicamente 
evidente é muito mais frequente em homens. Esta 
observação levou à hipótese de que fatores hormonais 
desempenhem um importante papel na patogênese da 
paracoccidioidomicose. 
Em contraste com C. immitis, no qual o estrogênio 
estimula o crescimento fúngico e a formação de 
endósporos, a transição de conídios para a forma de 
levedura de P. brasiliensis é inibida pelo estrogênio. 
Isto resulta na rápida eliminação da infecção em 
mulheres, enquanto em homens ocorre a progressão 
da infecção. Uma explicação alternativa seria a de que 
os hormônios sexuais masculinos apresentam um 
efeito imunoinibitório que facilita o estabelecimento 
da infecção. Esta ainda é uma área em investigação. De 
qualquer maneira, os eventos iniciais da interação 
fungo-hospedeiro após a infecção natural parecem ser 
modulados pelos hormônios, sendo, portanto, 
significativamente diferentes em homens e mulheres. 
Essas diferenças poderiam ser responsáveis pela 
suscetibilidade acentuadamente superior entre 
homens para a paracoccidioidomicose. 
 
O Papel das Glucanas da Parede Celular na 
Patogênese de P. brasiliensis 
A parede celular de P. brasiliensis contém quatro 
polissacarídeos principais: galactomanana, 1,3-α-
glucana, 1,3-βglucana e quitina. O componente 1,3-α-
glucana só é expresso na forma de levedura do 
organismo, e sua expressão se correlaciona com sua 
virulência. Cepas mutantes de P. brasiliensis 
desprovidas dessa glucana não são virulentas, sendo 
muito mais suscetíveis à digestão por neutrófilos. 
A fração 1,3-β-glucana da parede celular age como 
importante imunomodulador e, quando exposta na 
parede celular do fungo, provoca uma intensa resposta 
inflamatória. As β-glucanas são descobertas quando os 
níveis de 1,3-α-glucana se reduzem, o que levou à 
hipótese de que a proporção entre 1,3-α-glucana e 1,3-
β-glucana na parede celular de P. brasiliensis possa ser 
mais importante na patogênese do que cada 
componente polissacarídico isoladamente. É 
importante perceber que a relação entre a razão de α-
/β glucanas na parede celular de P. brasiliensis e o tipo 
de resposta imune é semelhante àquela observada 
tanto na histoplasmose quanto na blastomicose. Em 
cada caso, um grande conteúdo de 1,3-α-glucana nas 
leveduras está relacionado a uma virulência 
aumentada, e níveis ausentes ou diminuídos deste 
componente relacionam-se a uma virulência reduzida. 
A alteração na composição da parede celular de 
leveduras dos três patógenos dimórficos também está 
relacionada à sua capacidade de eles serem 
sequestrados dentro das células e dos tecidos e de 
persistirem como elementos viáveis durante anos após 
a infecção. 
 
Resposta ao Antígeno Imunodominante, gp43 
A fase de levedura de P. brasiliensis secreta uma 
glicoproteína imunodominante de 43 kDa (gp43), que 
é ao mesmo tempo um importante antígeno 
sorodiagnóstico e um presumido fator de virulência. O 
antígeno gp43 é um receptor de laminina-1 e pode ser 
responsável pelaadesão das células de leveduras à 
membrana basal do hospedeiro. Este antígeno 
também se liga a macrófagos e provoca tanto uma 
forte resposta humoral quanto uma resposta de 
hipersensibilidade tipo tardia (HTT) em humanos. 
A defesa imunológica contra a infecção por P. 
brasiliensis depende da imunidade celular e não da 
humoral. Uma resposta da HTT debilitada se 
correlaciona com um aumento da gravidade da 
doença. Camundongos imunizados com gp43 
desenvolvem respostas imunes tipos TH1 e TH2, 
enquanto gp43 e um segundo antígeno, gp70, são 
grandes contribuintes para uma resposta humoral em 
humanos. É possível que a reatividade imune de 
pacientes contra gp43 e gp70 seja dominada pela via 
TH2 com uma resposta inadequada de células T. Caso 
a imunidade celular do paciente contra P. brasiliensis 
esteja de fato comprometida por essa 
hiporresponsividade de células T, este poderia ser um 
mecanismo (como visto na histoplasmose e 
coccidioidomicose) subjacente à imunopatogênese da 
paracoccidioidomicose. 
 
 
 
 
Sistêmicas - Dimórficos – 
Histoplasma capsulatum 
Sabe-se que a maioria das pessoas infectadas por H. 
capsulatum se recupera sem complicações e sem 
terapia antifúngica específica. Entretanto, a reativação 
da histoplasmose pulmonar e extrapulmonar em 
pacientes imunocomprometidos que originalmente 
apresentaram disseminação progressiva do fungo está 
documentada ao longo da literatura. Inalação de 
conídios a partir do ambiente, juntamente com a falha 
em eliminar o fungo por mecanismos mucociliares, 
gera a oportunidade de que os conídios inalados se 
transformem em leveduras que são ingeridas por 
fagócitos mononucleares. H. capsulatum é encontrado 
quase exclusivamente dentro das células do 
hospedeiro, onde pode se replicar ou permanecer 
inativo. 
 
Histoplasma capsulatum Reside nos Macrófagos do 
Hospedeiro 
A conversão de conídios inalados de H. capsulatum em 
células leveduriformes é fundamental para a 
sobrevivência do patógeno dentro do hospedeiro e 
ocorre horas após a infecção. Embora teoricamente 
um único conídio possa ser suficiente para estabelecer 
uma infecção, geralmente se considera que um inóculo 
muito grande de conídios seja necessário para 
estabelecer doença disseminada em uma pessoa 
saudável e imunocompetente. Os fagócitos 
mobilizados para o sítio de infecção são efetivos na 
destruição dos conídios ingeridos, o que não ocorre tão 
bem em relação às leveduras. 
Sabe-se que o organismo produz substâncias 
quimiotáxicas para os macrófagos alveolares, o que 
facilita a internalização pelos fagócitos do hospedeiro; 
entretanto, os detalhes da forma pela qual o patógeno 
resiste aos esforços destrutivos dos macrófagos ainda 
não estão claros. Sugeriu-se que certos esfingolipídios 
contendo fosfoinositol na parede celular possam 
interferir na resposta oxidativa do macrófago contra o 
patógeno fúngico. O fato de os macrófagos serem as 
principais células do hospedeiro nas quais H. 
capsulatum reside durante a fase de levedura leva a 
acreditar que seja uma importante estratégia de 
sobrevivência e disseminação do patógeno. Existem 
diversos fatores, considerados importantes para a 
capacidade de o fungo persistir dentro do 
fagolisossoma do macrófago, que contribuem 
significativamente para a patogenicidade do 
organismo: modulação de pH, captação de ferro e 
cálcio e alteração da parede celular da levedura. 
 
Modulação do pH do Fagolisossoma 
As células leveduriformes de H. capsulatum são 
rapidamente ingeridas por macrófagos alveolares. 
Após a ingestão, o pH do fagolisossoma contendo uma 
ou mais células de levedura se eleva (6,0 a 6,5) acima 
do valor ideal para muitas das enzimas do lisossomo. 
Esta modulação de pH não só interfere na atividade 
enzimática, mas também influencia no processamento 
de antígenos dentro da célula e contribui para a 
sobrevivência do patógeno in vivo. Embora seja 
tentador relacionar a urease de H. capsulatum a este 
processo, ela não é considerada um fator primordia l, 
uma vez que o pH só se eleva em fagossomos que 
contêm a célula de levedura. Se a urease fúngica 
estivesse envolvida, seria esperado que íons 
amônia/amônio produzidos se difundissem para fora 
do fagossoma e elevassem também o pH no restante 
da célula do hospedeiro. 
 
Captação de Ferro e Cálcio 
O ferro é um importante cofator de diversas 
metaloenzimas diferentes e proteínas contendo o 
grupo heme. Os microrganismos captam ferro do 
ambiente produzindo sideróforos, que provocam a 
quelação do ferro férrico e formam complexos solúveis 
de ferro. H. capsulatum capta ferro através de um 
sideróforo hidroxâmico, embora o papel deste 
sideróforo na sobrevivência do fungo dentro do 
macrófago seja desconhecido. A capacidade do fungo 
de modular o pH no interior do fagolisossoma entre 6,0 
e 6,5 é fundamental na captação de ferro pelas 
leveduras. Um pH superior a 6,5 torna o ferro 
inacessível ao H. capsulatum. 
Da mesma maneira que ocorre com o ferro, as 
leveduras dentro do fagolisossoma devem apresentar 
um eficiente mecanismo para a ligação e o transporte 
de Ca 2+ . As células leveduriformes, mas não as 
filamentosas, liberam grandes quantidades de uma 
proteína ligadora de cálcio, CBP1 (do inglês, calcium-
binding protein), para o microambiente que as rodeia. 
Foi sugerido que a CBP1 seja importante na aquisição 
de cálcio durante o parasitismo intracelular. A 
expressão de CBP1 específica da fase de levedura pode 
fornecer ao H. capsulatum outro importante 
mecanismo adaptativo para sua sobrevivência dentro 
do fagolisossoma do macrófago. 
Alteração da Composição da Parede Celular da 
Levedura 
De modo semelhante ao B. dermatitidis, a maior parte 
das cepas de H. capsulatum apresenta a 1,3-α-glucana 
em sua parede celular. Demonstrou-se que mutantes 
espontâneos de H. capsulatum que perderam o 
componente 1,3-α-glucana infectam e persistem no 
interior dos macrófagos aparentemente sem lesar a 
célula do hospedeiro. Em contraste, cepas selvagens de 
leveduras com 1,3-α-glucana podem infectar e 
sobreviver dentro dos macrófagos, mas também 
podem proliferar-se dentro do fagolisossoma e 
finalmente destruir o fagócito, liberando leveduras que 
passam a infectar novos macrófagos. Portanto, 
aparentemente microambientes específicos 
encontrados dentro de células do hospedeiro podem 
influenciar a seleção de variantes que apresentam o 
potencial para a persistência de longo prazo dentro do 
hospedeiro, bem como daqueles que produzem um 
processo proliferativo mais rápido. 
 
Sistêmicas - Dimórficos – 
Coccidioides immitis 
C. immitis e C. posadasii são patógenos primários 
capazes de causar uma ampla variedade de lesões 
(Cap. 72). Esses fungos são endêmicos no deserto do 
sudoeste dos Estados Unidos e, embora demonstrem 
diferentes morfologias em suas fases saprofíticas e 
parasitárias, distinguem-se dos demais fungos 
dimórficos endêmicos por características únicas da 
fase parasitária (Cap. 72, Fig. 72-1). Entre os fatores de 
virulência presumidos que podem contribuir para a 
patogenicidade desse organismo, encontram-se a 
resistência dos conídios infecciosos à destruição 
fagocítica, a capacidade de estimular uma resposta TH2 
ineficiente (similar a B. dermatitidis), a produção de 
urease e proteinases extracelulares e a capacidade de 
mimetismo molecular (Tabela 66-1). 
 
Resistência dos Conídios à Destruição Fagocítica 
A fase saprofítica de C. immitis (e C. posadasii) consiste 
em hifas septadas que, quando maduras, produzem 
artroconídios em forma de barril, separados uns dos 
outros por células disjuntoras vazias (Cap. 65, Fig. 65-
2B; Cap. 72, Figs. 72-1D e 72-7). Os artroconídios são 
muito hidrofóbicos e facilmente aerossolizados. Esses 
conídios são pequenos (3 a 5 µm × 2 a 4 µm) e, quando 
inalados, podem ser transportados profundamente 
para o interior no tratorespiratório, frequentemente 
até o nível alveolar. A parede externa do conídio é 
composta primariamente por proteína (50%), incluindo 
pequenos polipeptídeos ricos em cisteína conhecidos 
como hidrofobinas, devido ao seu distinto perfil 
hidropático. O restante da composição da parede inclui 
lipídios (25%), carboidratos (12%) e um pigmento não 
identificado. Acredita-se que essa camada externa 
hidrofóbica tenha propriedades antifagocíticas, uma 
vez que sua remoção resultou no aumento da 
fagocitose de artroconídios de C. immitis por 
neutrófilos polimorfonucleares (PMN, do inglês, 
polymorphonuclear neutrophils) humanos em 
comparação à fagocitose de artroconídios intactos. É 
importante notar que tanto os conídios intactos 
quanto aqueles com a parede celular externa removida 
não foram eficientemente destruídos após a ingestão 
por PMN. Aparentemente, os artroconídios infecciosos 
de C. immitis apresentam barreiras ativas e passivas 
contra o ataque pelas defesas inatas do hospedeiro nos 
pulmões. 
 
Estímulo de uma Resposta Imune TH2 Ineficiente por 
C. immitis 
Sabe-se que todos os indivíduos com infecções por 
Coccidioides spp. produzem anticorpos contra uma 
glicoproteína predominante (SOWgp) de uma camada 
externa da parede das células parasitárias (esférulas). 
Ambas as vias da resposta imune por células T 
auxiliares, TH1 e TH2, são estimuladas por SOWgp. 
Sabe-se que a ativação da via TH1 está associada à 
resolução espontânea da infecção por Coccidioides 
spp. em camundongos. Além disso, foi demonstrado 
que camundongos suscetíveis à infecção por C. immitis 
demonstraram uma resposta TH2 à infecção, enquanto 
linhagens resistentes apresentaram uma maior 
resposta TH1. Assim, semelhantemente ao que foi 
descrito para B. dermatitidis, as respostas TH2 contra 
SOWgp podem não contribuir para a eliminação de C. 
immitis, podendo até mesmo ser desvantajosas no 
controle da infecção. As formas mais graves de 
coccidioidomicose são acompanhadas por depressão 
da imunidade celular e altos níveis plasmáticos de 
anticorpos fixadores de complemento específicos para 
C. immitis, compatível com uma resposta 
predominantemente TH2. Embora não se saiba muito 
a respeito do perfil de citocinas humanas durante 
infecções por Coccidioides spp., é razoável especular 
que antígenos imunodominantes de C. immitis que 
provocam um forte aumento de IL-10 e IL-4 possam 
direcionar a resposta imune para uma via TH2. Essa 
imunomodulação pode contribuir para o aumento da 
gravidade da infecção fúngica. 
 
Produção de Urease 
O nicho ambiental para a forma saprofítica de C. 
immitis é o solo alcalino do deserto. Tanto a fase 
saprofítica quanto a parasitária deste organismo 
demonstraram íons amônia e amônio quando 
cultivadas in vitro, resultando na alcalinização do meio 
de cultura. Os endosporos de C. immitis liberam muito 
mais íons amônio/amônia do que as esférulas quando 
cultivadas em condições ácidas (pH 5,0). Endosporos 
recémliberados demonstraram ser cercados por um 
halo alcalino produzido pelos íons amônio/amônia. 
Os endosporos de C. immitis são rapidamente 
fagocitados por macrófagos alveolares, mas, uma vez 
ingeridos, são capazes de sobreviver 
intracelularmente. Foi demonstrado que endosporos 
intracelulares viáveis são cercados por um halo alcalino 
em sua superfície celular, sugerindo que a produção de 
íons amônio/amônia pode contribuir para a 
sobrevivência do patógeno dentro do fagossomo do 
macrófago ativado. 
A capacidade de C. immitis de gerar um microambiente 
alcalino e responder à acidificação aumentando a 
quantidade de íons amônio/amônia por suas células 
parasitárias é uma característica que pode contribuir 
para a patogênese desse fungo. Embora os detalhes da 
geração de amônia e o modo como a alcalinidade da 
superfície celular afetam a função fagocítica não sejam 
bem compreendidos, foi proposto que a principal fonte 
de amônia produzida por C. immitis advenha da 
atividade da urease. Esta é uma metaloenzima que se 
localiza na fração citoplasmática de células 
microbianas e catalisa a hidrólise de ureia, formando 
amônia e carbamato. Na sequência, o carbamato é 
hidrolisado, formando outra molécula de amônia. A 
maior quantidade de urease detectada em C. immitis 
se encontra em esférulas na fase de formação de 
endósporos, o que se correlaciona com o estágio de 
desenvolvimento no qual as maiores quantidades de 
íons amônia/amônio são detectadas. Consideradas em 
conjunto, essas informações sugerem que a atividade 
da urease contribui para a patogenicidade de C. 
immitis. 
 
 
 
Proteinases Extracelulares 
Os patógenos fúngicos produzem uma série de 
proteinases ácidas, neutras e alcalinas que são ativas 
ao longo de uma extensa faixa de pH, exibindo ampla 
especificidade de substratos. Sugeriu-se que certas 
enzimas extracelulares secretadas por fungos 
desempenhem funções fundamentais no crescimento 
invasivo, o que pode levar à morte do hospedeiro 
infectado. As proteinases secretadas podem permitir a 
penetração de barreiras cutâneas e mucosas, a 
neutralização parcial de defesas ativas do hospedeiro, 
a transmigração de camadas endoteliais e a 
subsequente disseminação hematogênica, levando ao 
estabelecimento da infecção em vários sítios 
anatômicos. 
C. immitis, como um patógeno fúngico primário, é 
capaz de romper a barreira da mucosa respiratória, 
penetrar na corrente sanguínea e/ou no sistema 
linfático e se disseminar para outros órgãos. Ambas as 
formas do fungo, saprofítica (conídio) e parasitária, 
expressam diversas proteinases durante o crescimento 
celular. O conídio produz uma proteinase extracelular 
de 36 kDa capaz de quebrar o colágeno, a elastina e a 
hemoglobina humanos, bem como IgG e IgA. A 
clivagem de imunoglobulinas secretórias por 
patógenos fúngicos oportunistas foi correlacionada à 
capacidade de estes organismos colonizarem a mucosa 
do hospedeiro. 
Acredita-se que uma proteinase alcalina de 66 kDa 
capaz de digerir proteínas estruturais encontradas no 
tecido pulmonar seja secretada durante todo o curso 
da doença causada por C. immitis. Todos os pacientes 
com coccidioidomicose produzem anticorpos dirigidos 
contra essa enzima, e acredita-se que essa proteinase 
alcalina desempenhe uma importante função na 
colonização e invasão de tecidos do hospedeiro por 
esférulas e endósporos de C. immitis. 
 
Mimetismo Molecular 
A produção de moléculas por um microrganismo 
patogênico que são estrutural antigênica e 
funcionalmente semelhantes a moléculas do 
hospedeiro é denominada mimetismo molecular. Em 
alguns casos, a infecção pode resultar na geração de 
anticorpos que apresentam reação cruzada com 
tecidos do hospedeiro e produzem uma patologia do 
tipo autoimune. Foi demonstrado que fungos 
produzem moléculas semelhantes funcionalmente, 
mas nem sempre estruturalmente, a moléculas do 
hospedeiro (“mimetismo funcional”). Foram 
identificadas moléculas fúngicas que funcionam de 
maneira similar às integrinas, aos receptores de 
complemento e aos hormônios sexuais. 
Uma proteína que se liga ao estrogênio foi isolada de 
frações citosólicas de C. immitis. Sabe-se que as 
concentrações fisiológicas de progesterona e 17-β-
estradiol estimulam a taxa de crescimento de C. 
immitis e a liberação de endósporos. Estas informações 
coincidem com o reconhecimento de que a gravidez, 
especialmente durante o terceiro trimestre, apresenta 
um grande fator de risco para coccidioidomicose 
disseminada. 
 
Sistêmicas - Leveduras clássicas - 
Cryptococcus sp. 
Cryptococcus neoformans e 
Cryptococcus gattii 
Cryptococcus neoformans 
C. neoformans. é uma levedura encapsulada com 
distribuição universal, que causa infecção em 
humanos. Embora este organismo possa infectar 
hospedeiros aparentemente normais, ele causa 
doença com mais frequência e gravidade em 
hospedeiros imunocomprometidos.Ao se analisar a 
patogênese da criptococose, é útil considerar tanto as 
defesas do hospedeiro quanto os fatores de virulência 
presumidos. 
Existem três linhas de defesa principais contra a 
infecção por C. neoformans: macrófagos alveolares, 
células fagocíticas inflamatórias e resposta de células T 
e B. O desenvolvimento da criptococose depende 
amplamente da competência das defesas celulares do 
hospedeiro e do número e da virulência das leveduras 
inaladas. 
A primeira linha de defesa são os macrófagos 
alveolares. Estas células são capazes de ingerir as 
células de leveduras, mas apresentam uma capacidade 
limitada de destruí-las. Os macrófagos que contêm as 
leveduras ingeridas produzem várias citocinas para o 
recrutamento de neutrófilos, monócitos, células NK e 
células da corrente sanguínea para os pulmões. Eles 
também agem como células apresentadoras de 
antígenos e induzem à diferenciação e proliferação de 
linfócitos T e B que são específicos para C. neoformans. 
As células recrutadas são eficientes na destruição de C. 
neoformans por mecanismos intra e extracelulares 
(tanto oxidativos quanto não oxidativos). 
A resposta de anticorpos contra este organismo não é 
protetora, mas serve para opsonizar as células 
leveduriformes, aumentando a citotoxicidade mediada 
por células. Dessa maneira, o sistema complemento 
aumenta a eficácia da resposta de anticorpos e fornece 
opsoninas e fatores quimiotáxicos para a fagocitose e 
o recrutamento de células inflamatórias. 
Uma resposta efetiva do hospedeiro contra C. 
neoformans consiste em uma interação complexa de 
fatores imunes celulares e humorais. Quando esses 
fatores são prejudicados, a infecção se dissemina, 
geralmente por migração de macrófagos contendo 
células de levedura viáveis, a partir do pulmão para os 
linfáticos e da corrente sanguínea até o cérebro. 
Os principais fatores inerentes ao C. neoformans que 
permitem que a levedura invada as defesas do 
hospedeiro e estabeleça a infecção incluem a 
capacidade de crescer a 37 °C, produzir uma espessa 
cápsula de polissacarídeos, sintetizar melanina e 
apresentar um fenótipo do tipo MATalfa (Tabela 66-1). 
A cápsula de C. neoformans protege a célula da 
fagocitose e de citocinas induzidas pelo processo 
fagocítico e suprime tanto a imunidade celular quanto 
a humoral. A cápsula pode bloquear fisicamente o 
efeito opsonizante do complemento e anticorpos 
anticriptococos, e a alteração negativa que ela confere 
produz uma repulsão eletrostática entre as células 
leveduriformes e as células do hospedeiro. Além disso, 
o material capsular interfere na apresentação de 
antígenos e limita a produção de óxido nítrico (tóxico 
para as células criptococócicas) pelas células do 
hospedeiro. 
O fungo produz melanina por meio de uma enzima 
fenoloxidase ligada à membrana e a deposita na 
parede celular. Acredita-se que a melanina aprimore a 
integridade da parede celular e aumente a carga total 
negativa da célula, protegendo-a ainda mais contra a 
fagocitose. Estima-se que a melanização seja 
responsável pelo neurotropismo de C. neoformans e 
possa proteger a célula de estresse oxidativo, 
temperaturas extremas, redução de ferro e peptídeos 
microbicidas. 
O fenótipo MATalfa está associado à presença do gene 
STE12alfa, que demonstrou ser um modulador da 
expressão de vários outros genes cujas funções são 
importantes para a produção da cápsula e melanina. 
 
Sistêmicas - Leveduras clássicas – 
Candida sp. 
Candida spp. são os mais comuns dos patógenos 
fúngicos oportunistas (Cap. 73). Atualmente está bem 
estabelecido o fato de que Candida spp. colonizam a 
mucosa gastrointestinal e atingem a corrente 
sanguínea por translocação gastrointestinal ou através 
de cateteres vasculares contaminados, interagem com 
defesas do hospedeiro e deixam o compartimento 
intravascular invadindo tecidos profundos de órgãos-
alvo como fígado, baço, rins, coração e cérebro. 
Acredita-se que as características do microrganismo 
que contribuem para sua patogenicidade incluam sua 
capacidade de aderir a tecidos, o dimorfismo entre as 
formas de levedura e hifa, a hidrofobicidade de sua 
superfície celular, a secreção de proteinases e as 
mudanças fenotípicas (Tabela 66-1). 
A capacidade de aderência de Candida spp. a diversos 
tecidos e superfícies inanimadas é considerada 
importante nos estágios iniciais da infecção. A 
capacidade de aderência de várias espécies de Candida 
está diretamente relacionada ao seu grau de virulência 
em diversos modelos experimentais. A aderência é 
adquirida por uma combinação de mecanismos 
específicos (interação ligante-receptor) e inespecíficos 
(forças eletrostáticas e de van der Waals). 
Há muito tempo se considera que a capacidade de 
sofrer transformação de leveduras para hifa apresente 
alguma importância na patogenicidade. A maioria das 
espécies de Candida é capaz de realizar essa 
transformação, que demonstrou ser regulada tanto 
por pH quanto por temperatura. A transformação de 
levedura em hifa é uma resposta de Candida spp. a 
alterações no microambiente. As hifas de C. albicans 
exibem tigmotropismo (um sentido de tato), que lhes 
permite crescer ao longo de depressões ou através de 
poros e pode auxiliar na infiltração de superfícies 
epiteliais. 
A composição da superfície celular de Candida spp. 
pode afetar tanto a hidrofobicidade da célula quanto a 
resposta imune contra ela. O tipo e o grau de 
glicosilação das manoproteínas na superfície celular 
podem afetar a hidrofobicidade da célula e, portanto, 
a adesão a células epiteliais. Os tubos germinativos de 
C. albicans são hidrofóbicos, enquanto os brotos ou 
blastoconídios são hidrofílicos. As diversas 
glicoproteínas de C. albicans também suprimem a 
resposta imune contra o organismo por meio de 
mecanismos pouco compreendidos. 
Conforme discutido em relação aos patógenos 
primários, a capacidade de Candida spp. secretar 
diversas enzimas pode também influenciar a 
patogenicidade do organismo. Diversas espécies de 
Candida secretam aspartil proteinases que hidrolisam 
as proteínas do hospedeiro envolvidas em defesas 
contra a infecção, permitindo que as leveduras 
rompam barreiras de tecido conjuntivo. Da mesma 
maneira, a maioria das espécies de Candida que 
causam infecção em humanos produz fosfolipases. 
Estas enzimas lesam as células do hospedeiro, sendo 
consideradas importantes na invasão tecidual. 
A capacidade de Candida spp. transformarem-se 
rapidamente de um morfotipo a outro foi denominada 
mudanças fenotípicas. Embora originalmente aplicada 
a alterações na morfologia macroscópica de colônias, 
já se sabe que os diferentes fenótipos observados em 
meios de cultura sólidos representam diferenças na 
formação de brotamentos e hifas, expressão de 
glicoproteínas de parede celular, secreção de enzimas 
proteolíticas, suscetibilidade à lesão oxidativa por 
neutrófilos e suscetibilidade e resistência a 
antifúngicos. Mudanças fenotípicas contribuem para a 
virulência de Candida spp. por permitir que o 
organismo se adapte rapidamente à alteração em seu 
microambiente, facilitando sua capacidade de 
sobreviver, invadir tecidos e escapar das defesas do 
hospedeiro. 
 
Sistêmicas Oportunistas - Bolores - 
Aspergillus fumigatus 
A aspergilose é a mais comum infecção invasiva por 
fungos filamentosos em todo o mundo. Aspergillus spp. 
são saprófitos ubíquos na natureza, podendo ser 
encontrados no solo, em vasos de plantas, vegetação 
em decomposição, pimenta e áreas de construção. 
Aspergillus spp. podem causar doença em humanos 
pela colonização de vias aéreas com subsequentes 
reações alérgicas, pela colonização de cavidade 
preexistente (aspergiloma) ou por invasão tecidual. 
A via primária de infecção na aspergilose é a inalação 
de conídios por aerossol (2,5 a 3 µm) que se depositam 
nos pulmões, nasofaringe ou seiosparanasais. Nos 
pulmões, os macrófagos alveolares e neutrófilos 
desempenham papel fundamental na defesa do 
hospedeiro contra Aspergillus spp. Os macrófagos 
ingerem e destroem os conídios, enquanto os 
neutrófilos aderem e destroem as hifas que crescem 
após a germinação dos conídios. As hifas que não são 
destruídas podem invadir o tecido pulmonar e a 
vasculatura, levando a trombose e necrose tecidual 
local, bem como à disseminação hematogênica para 
outros órgãos-alvo (cérebro). 
Aspergillus spp. secretam muitos produtos 
metabólicos, como gliotoxinas e várias enzimas, 
incluindo elastase, fosfolipases, diversas proteases e 
catalase, que podem ter uma importante função na 
virulência. A gliotoxina inibe a fagocitose por 
macrófagos e a ativação e proliferação de células T; 
entretanto, não se sabe se são produzidas quantidades 
clinicamente significativas de gliotoxinas na doença 
humana. 
Conídios de Aspergillus fumigatus se ligam ao 
fibrinogênio humano, bem como à laminina na 
membrana basal alveolar. Acredita-se que este seja um 
importante primeiro passo que permite ao fungo se 
estabelecer em tecidos do hospedeiro. A ligação ao 
fibrinogênio e laminina poderia facilitar a aderência de 
conídios, enquanto a secreção de elastases e proteases 
ácidas poderia auxiliar na invasão de células do 
hospedeiro pelas hifas. 
A aspergilose invasiva está altamente associada à 
neutropenia e à deficiência na função neutrofílica. Os 
conídios de Aspergillus resistem à destruição por 
neutrófilos, mas os conídios em germinação e as hifas 
são rapidamente destruídos. Na doença 
granulomatosa crônica, os neutrófilos são incapazes de 
gerar a explosão respiratória para destruir 
microrganismos produtores de catalase. Aspergillus 
spp. produzem catalase, uma enzima que quebra o 
peróxido de hidrogênio. A forte associação entre 
aspergilose e doença granulomatosa crônica ressalta a 
importância da função neutrofílica na defesa do 
hospedeiro contra a aspergilose e fornece evidências 
indiretas para a catalase como um fator de virulência. 
É geralmente aceito que o risco aumentado de 
aspergilose em indivíduos que recebem altas doses de 
corticosteroides seja devido à deficiência na função de 
macrófagos e, talvez, de células T. Além disso, foi 
demonstrado que os corticosteroides estimulam o 
crescimento de Aspergillus spp. em meios de cultura. 
Não se sabe se Aspergillus spp. apresentam proteínas 
específicas de ligação a esteroides análogas àquelas 
encontradas em outros fungos. 
 
 
 
 
Resumo 
Classificação das micoses sistêmicas e oportunistas 
 
1. Causadas por Fungos Dimórficos 
a. Paracoccidioides brasiliensis e P. lutzii - rural, 
demora na progressão, roda de leme 
b. Histoplasma capsulatum - morcegos, multiplica 
dentro de macrófagos 
c. Coccidioides immitis e C. posadasii - tatu, semi-árido, 
esférulas 
 
2. Causadas por Leveduras Clássicas 
a. Cryptococcus neoformans e C. gattii - pombo, 
cápsula espessa 
b. Candida albicans e outras espécies - microbiota 
 
3. Causadas por Bolores 
a. Aspergillus fumigatus e outras espécies - bolor, não 
invasivo