HPB e Câncer de próstata

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SP2
HPB e CA de PROSTATA
 
Autor(a): Camila Magalhães
@foconobl
hpb
Desenvolvimento de múltiplos nódulos fibroadenomatosos na região periuretral da glândula prostática. Há obstrução progressiva do fluxo de urina, que vai repecurtir na estrutura e no funcionamento da bexiga.
Prostatismo: conjunto dos distúrbios urinários decorrentes da hipertrofia da próstata.
O aumento da próstata é quase universal nos idosos. Hiperplasia por volta dos 45 anos.
Sintomas: 65 anos em brancos, 60 anos em negros. (tardios porque a hipertrofia do detrusor da bexiga compensa a compressão uretral).
A hiperplasia nodular não é considerada uma lesão pré-maligna!
A medida que a obstrução aumenta:
-redução do calibre e força do jato urinário
-surge hesitância pra iniciar a micção
-gotejamento pós miccional
-noctúria
-incontinência de transbordamento
(disúria e urgência normalmente não são encontrados em HPB)
Sintomas
S. Obstrutivos
Em 70-80% dos casos.
Resultam do efeito mecânico ou muscular (dinâmico).
Costuma desaparecer com a remoção cirúrgica da glândula.
S. Irritativos
Em 50-70% dos casos.
Surgem por reação do detrusor à obstrução uretral, levando à “instabilidade vesical”.
Nem sempre desaparecem após remoção cirúrgica da glândula.
A intensidade e o grau de desconforto dos sintomas não necessariamente são proporcionais ao volume da próstata ou à diminuição do fluxo urinário.
Complicações da hbp:
Retenção urinária aguda
Infecção urinária e Prostatite
Litíase vesical
Falência do detrusor
IR aguda e crônica
hematúria
Fatores de risco
na medida em que o homem envelhece é natural que aumentem os níveis de estrogênio em seu sangue. O estrogênio induz as células prostáticas a expressarem receptores de androgênio. Logo, homens mais velhos possuem próstatas “mais sensíveis” aos androgênios circulantes, que assim têm seu estímulo trófico potencializado.
Epidemiologia
8% em homens 31-40 anos
50% em homens 51-60 anos
>80% em homens na nona década de vida
Entendendo...
Próstata normal: 
Órgão de consistência fibroelástica
Peso aproximado 20-30 g ou ml
Localização: inferior à bexiga, atravessada pela primeira porção da uretra, limitada anteriormente pela sínfise púbica e posteriormente pelo reto.
3 regiões anatomo-histológicas da próstata:
Zona Central ou periuretral
Zona de Transição * (HPB)
Zona Periférica (adenocarcinomas)
Obstrução uretral progressiva  impedimento crescente à micção  hipertrofia da parede vesical  falência do músculo detrusor  diminuição da complacência e dilatação  aumento do volume residual  
Sintomas miccionais irritativos
Urgência
Polaciúria
Incontinência de urgência 
Redução do volume miccional
Divertículos vesicais “grandes” constituem indicação de tratamento intervencionista da HPB.
Influência hormonal
A próstata está sob influência hormonal. 
O epitélio glandular prostático responde à ação da di-hidrotestosterona (DHT), que resulta da ação da enzima 5-alfa-redutase tipo 2 sobre a testosterona nas células estromais.
A testosterona tem função na libido e na potência sexual, enquanto a DHT atua na proliferação e na função do epitélio glandular da próstata.
Testosterona --- 5 alfa redutase - -> DHT 
Enzima encontrada nas células estromais! Portanto as células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de andrógeno.
Obs: DHT também pode ser produzida na pele e no fígado.
Etiologia & Patogenia
Não há evidência clara de aumento da proliferação de células epiteliais na HPB humana.
Ao invés disso acredita-se que o principal componente do processo hiperplásico seja um prejuízo da morte celular. 
↓MORTE CELULAR ↑ácumulo de células senescentes na próstata
Dessa forma os andrógenos, que são necessários para o desenvolvimento da HPB, podem não apenas aumentar a proliferação celular, mas também inibir a morte celular.
DHT se liga ao receptor de andrógeno nuclear (AR) presente em células prostáticas estromais e epiteliais.
Essa ligação ativa a transcrição dos genes dependentes de andrógenos. Resulta em maior produção de fatores de crescimento e seus receptores.
Embora a causa final da HPB seja desconhecida, acredita-se que os fatores de crescimento induzidos por DHT atuem aumentando a proliferação das células estromais e diminuindo a morte das células epiteliais.
Apesar de nos idosos haver redução da testosterona, os valores da DHT permanecem normais.
Em um caso usual de aumento prostático a próstata pesa entre 60 e 100g.
Microscopicamente, a característica típica de HPB é a modularidade (fibromusculares ou fibroepiteliais)
Diagnóstico
Toque digital da próstasta
Exame neurológico perineal
Análise do sedimento urinário
Ureia e Creatinina
Dosagem de PSA (menor ou igual a 10)
Medida do VUR e Medida do fluxo urinário (falhas)
USG (trato urinário superior, espessura da parede vesical, volume e peso da próstata e resíduo pós-miccional) x USG transretal antes de cirurgia
Citoscopia
Se tem:
Febre  prostatite infecciosa
Sintomas neurológicos associados  bexiga neurogênica
Hematúria  neoplasia uroepitelial ou urolitíase
Síndrome de prostastismo antes dos 50 anos: possibilidade de diagnósticos alternativos!
Diagnósticos diferenciais:
-Bexiga do idoso
-Doenças neurológicas
-Doenças urológicas
-Doenças obstrutivas
Tratamento
(1) Observação e acompanhamento (Watchful Waiting). 
(2) Terapia farmacológica. 
(3) Tratamento intervencionista. 
 
Existe uma importante correlação entre o escore de sintomas (IPSS) e a evolução da HPB. Por tal motivo, este escore atualmente é considerado imprescindível, devendo ser calculado em TODOS os doentes de maneira periódica
A observação e o acompanhamento anual estão indicados em pacientes com sintomas leves e sem complicações (IPSS entre 0 e 7). Esta modalidade também se aplica a pacientes que não querem iniciar o tratamento medicamentoso ou intervencionista.
O tratamento farmacológico está indicado nos pacientes com sintomatologia moderada (IPSS entre 8 e 19).
Os pacientes com sintomatologia grave (IPSS entre 20 e 35) devem inicialmente ser abordados com terapia medicamentosa, porém muitos indivíduos dentro desse grupo acabarão se submetendo a tratamento cirúrgico – uma não resposta ao tratamento farmacológico é uma indicação clássica de cirurgia. Para definirmos um doente como não responsivo às medicações é necessário um período inicial de seis meses a um ano de acompanhamento, uma vez que os antiandrogênicos demoram a exercer seu efeito máximo. Além disso, o termo “não responsivo” implica em um IPSS que se manteve grave ou que se reduziu apenas para moderado. As formas de tratamento chamadas de minimamente invasivas podem ser consideradas em casos selecionados.
Componente estático - obstrução Mecânica (próstatas volumosas)
Usar Antiandrogênicos: Finasterida e Dutasterida, objetivo de reduzir volume glandular que é o componente físico responsável pela obstrução da uretra. Inibe a 5-alfa-redutase.
Efeito: Meses
Componente dinâmico – obstrução por maior tônus de músculo liso; oclusão funcional (próstatas de qualquer volume)
Usar alfa bloqueador (tansulosina) – de preferência bloqueador alfa 1 adrenérgico que é seletivo pro tecido prostático
Tamsulosin, Alfuzosin e Silodosin
Efeito: 3 semanas
Hipertrofia do detrusor
Usar anticolinérgico
Os casos leves de HPB podem ser tratados sem terapia médica ou cirúrgica, por exemplo, com a diminuição da ingestão de líquidos, especialmente antes de dormir; moderação da ingestão de álcool e produtos contendo cafeína e seguindo-se programas de micção cronometrada. 
Cirurgia: extirpação cirúrgica RTUP ressecção transuretral da próstata
0 a 7
8 a 19
20 a 35
CÂNCER
Câncer de Próstata
Mais comum em negros
Sintomas semelhantes aos de HPB, porém apresenta disúria e dor lombar ou no quadril mais frequentemente
PERIFERIA da glândula
O Ca de próstata representa um alvo prioritário para estratégias de prevenção primária! 
 
Rastreamento
	American Urological Association (AUA)	Sociedade Brasileira de Urologia (SBU)	INCA
	Screening não deve ser feito emhomens ≤ 40 e ≥ 70
Não realizar se expectativa de vida for < 10 anos
40-55 realizar se alto risco (negros, história familiar)
PSA dosado a cada 2 anos ou mais	Todos os homens entre 50-75 anos com expectativa de vida > 10 anos
Se alto risco começar aos 45, screening anual
Screening: PSA + TR
Um toque retal positivo (nódulo, induração) indica biópsia, independente do PSA
	Não recomenda screening para Ca de próstata!
Recomendação do MS e INCA = NÃO RASTREAR! 
Obs.: as sociedades de urologia ainda mantêm a orientação de fazer o rastreamento.
Recomendam uma tomada de decisão compartilhada para homens com 55 a 69 anos de idade e não recomendam rastreamento para aqueles com ≥ 70 anos de idade; isso agora está aproximadamente de acordo com as diretrizes da AUA de 2013. 
Diretrizes de rastreamento
A primeira delas é evitar o teste do PSA em homens que têm pouco a ganhar com isso. Não existe nenhuma justificativa para a recomendação de rastreamento com PSA em homens assintomáticos com expectativa de vida curta. Por conseguinte, homens com > 75 anos de idade só devem realizar o teste em circunstâncias especiais, como níveis de PSA mais altos do que o valor mediano medidos antes dos 70 anos ou excelente estado de saúde geral. 
Além disso, como o valor basal do PSA constitui um forte preditor do risco futuro de câncer de próstata letal, homens com baixos níveis de PSA, por exemplo, < 1 ng/mL, podem realizar o teste com menos frequência, talvez a cada 5 anos, com término do rastreamento possivelmente aos 60, se o nível de PSA permanecer ≤ 1 ng/mL. Homens com níveis de PSA acima do valor mediano para a idade, porém abaixo dos limiares de biópsia podem ser aconselhados sobre o seu risco elevado e ativamente incentivados a retornar para um rastreamento regular e a uma avaliação mais detalhada dos riscos. 
A segunda diretriz é não tratar aqueles que não precisam de tratamento. Uma alta proporção de homens com câncer de próstata detectado por rastreamento não necessita de tratamento imediato, podendo o manejo consistir em vigilância ativa.
A terceira diretriz é encaminhar os homens que necessitam de tratamento para centros de referência. Embora não seja claramente viável restringir o tratamento exclusivamente a centros de referência, a mudança das tendências de tratamento, de modo que um maior número de pacientes sejam tratados nesses centros, por profissionais especializados, deverá melhorar o controle do câncer e diminuir as complicações. O rastreamento do câncer de próstata deve ter por objetivo aumentar ao máximo os benefícios do teste do PSA e minimizar os prejuízos. A adesão a essas três regras deve continuar melhorando a relação entre prejuízos e benefícios do rastreamento com PSA.
Solicitar biópsia se:
TR alterado (induração) 
Ou
Estadiamento
FIGURA 83-2 Estágios T do câncer de próstata. 
A. T1: tumor clinicamente inaparente, não palpável nem visível nos exames de imagem; 
B. T2: tumor confinado dentro da próstata; 
C. T3: tumor que se estende através da cápsula prostática e que pode invadir as glândulas seminais; 
D. T4: tumor fixo ou que invade estruturas adjacentes. Oitenta por cento dos pacientes apresentam doença local (T1 e T2), que está associada a uma taxa de sobrevida de até 100% após 5 anos. 
Um adicional de 12% dos pacientes apresentam doença regional (T3 e T4 sem metástases), que também está associada com uma taxa de sobrevida de 100% após 5 anos. Quatro por cento dos pacientes apresentam doença a distância (T4 com metástases), que está associada com uma taxa de sobrevida de 5 anos de 30%. (3% dos pacientes não têm graduação.) 
Tratamento
Patogenia
Em genética tem: mutação de BRCA2, HOXB13, justaposição de ETS ao TMPRSS2, amplificação do MYC, deleções do PTEN e em estágios mais avançados P53 e RB... Polimorfismos hereditários.
Em epigenética: a mais comum é a hipermetilação do GSTP1
A importância dos andrógenos na manutenção do crescimento e sobrevida das células do câncer de próstata pode ser observada no efeito terapêutico da castração ou do tratamento com antiandrogênicos, que geralmente induzem regressão da doença. Infelizmente, a maioria dos tumores eventualmente se torna resistente ao bloqueio androgênico.
O crescimento do câncer da próstata depende da perda do equilíbrio entre a proliferação e a morte celular programada geneticamente.
A presença de genes protetores, os oncossupressores, evita a ocorrência indiscriminada dessas transformações cancerígenas. Essa proteção é dada principalmente pelos genes p21, p53 e Rb, que, durante o envelhecimento, tendem a perder sua eficácia funcional, favorecendo o predomínio da replicação celular desordenada, disfunções na metilação do DNA celular, inativação da glutationa S transferase, com posterior elevação do aumento da oxidação intranuclear, culminando com o surgimento do câncer.
Quanto à relação entre o surgimento do câncer prostático e a ação da testosterona, a maioria dos estudos falha em comprovar uma ação causal estatisticamente significativa. Não foram também significativas as relações causais verificadas entre o câncer e di-hidrotestosterona, hormônios foliculoestimulante (FSH) e luteinizante (LH) e betaestradiol. Aparentemente, os andrógenos não são agentes oncogenéticos em relação à próstata. Eles apenas aceleram o crescimento tumoral, caso ele já exista, assim como estimulam e promovem, também, a manutenção trófica do tecido prostático normal.
Conceitos-chave
O carcinoma da próstata é um câncer comum em homens mais velhos, entre 65 e 75 anos de idade. A doença agressiva e clinicamente significativa é mais comum em negros americanos do que em brancos, enquanto lesões ocultas, clinicamente insignificantes, parecem ocorrer com frequências iguais nesses dois grupos. 
Carcinomas da próstata variam de lesões indolores, que nunca causarão danos, a tumores fatais agressivos. 
As lesões genéticas adquiridas mais comuns em carcinomas da próstata são genes de fusão TPRSS2-ETS e mutações ou deleções que ativam a via de sinalização PI3K/AKT. 
Os carcinomas da próstata surgem mais comumente na glândula periférica externa e podem ser palpáveis pelo toque retal. 
Microscopicamente, eles são adenocarcinomas com diferenciação variável. As glândulas neoplásicas são revestidas por uma única camada de células. 
A gradação do adenocarcinoma de próstata pelo sistema Gleason correlaciona com o estágio patológico e prognóstico. 
A maioria dos cânceres localizados é clinicamente silenciosa e é detectada por monitoramento de rotina das concentrações de PSA em homens mais velhos. Metástases ósseas, muitas vezes osteoblásticas, caracterizam o câncer de próstata avançado. 
A medição do PSA sérico é um teste de rastreamento útil, mas imperfeito, para a detecção do câncer, com taxas significativas de resultados falso-negativos e falso-positivos. A avaliação das concentrações de PSA após o tratamento tem um grande valor no acompanhamento de doença progressiva ou recorrente.
Metástase
O Ca de próstata costuma se disseminar localmente e à distância. O sítio mais comum de metástase à distância é o esqueleto axial, onde na maioria das vezes observam-se lesões osteoblásticas. Em ordem decrescente de frequência, as regiões mais acometidas são: 
(1) coluna lombar; 
(2) fêmur proximal; 
(3) pelve; 
(4) coluna torácica; e 
(5) costelas.
São indícios de disseminação linfática locorregional (com obstrução de linfonodos pélvicos) o surgimento de edema de membros inferiores e uma vaga sensação de “desconforto” pélvico ou perineal constante. 
 
As metástases esqueléticas costumam ser indolores no início, mas com o tempo queixas como dor óssea crônica (lombar, pelve, quadril) e/ou aguda (fratura patológica) vão se tornando mais frequentes. O envolvimento da coluna pode ocasionar uma síndrome de compressão epidural da medula espinhal (paraplegia, nível sensitivo, distúrbio esfincteriano). 
Raramente, o diagnóstico será feito por conta de sintomas relacionados às metástases viscerais (ex.: linfangite carcinomatosa pulmonar,derrame pleural ou ascite neoplásica, falência hepática, deficit neurológico focal). Estas últimas manifestações, por outro lado, não são raras nas fases terminais da doença, em particular quando já existe refratariedade à terapia de deprivação androgênica.
Manifestações Clínicas
Devido ao screening, a maioria dos pacientes (> 60%) recebe o diagnóstico numa fase completamente assintomática, com um tumor de pequeno volume restrito à zona periférica da glândula. Sintomas de obstrução urinária (hesitação, jato intermitente e/ou fraco) acompanham a doença localmente avançada que invade a uretra ou o colo vesical, fazendo diagnóstico diferencial com HPB. Nesse contexto, apontam para um diagnóstico de Ca de próstata a coexistência de hematúria e, principalmente, hematoespermia, achados não esperados na HPB isolada.
Fatores de risco
Ca de próstata
O tabagismo e o etilismo NÃO SÃO fatores de risco para a doença, mas o primeiro comprovadamente aumenta a morbimortalidade dos pacientes diagnosticados com Ca de próstata. É importante deixar claro que a hiperplasia prostática benigna NÃO É fator de risco para o Ca de próstata.
▼Cádmio. Trata-se de um oligoelemento encontrado no cigarro e em baterias alcalinas. Vários estudos têm mostrado discreta associação causal entre a exposição ao cádmio e aumento do risco de câncer de próstata, por sua ação ao interagir negativamente com o zinco, presente em concentrações relevantes no tecido prostático.
Metástase
A cascata metastática compreende numerosos passos, incluindo o escape do local onde o tumor estava inicialmente localizado, penetração no estroma local, entrada nos vasos sanguíneos ou linfáticos, ligação às plaquetas, interação com endotélios e adesão aos mesmos, extravasamento, recolonização e expansão.
Sabe-se que a perda da expressão de E-caderina está relacionada ao fenótipo invasivo das células tumorais in vitro e sua re-expressão leva a uma inibição da proliferação celular sendo, portanto, uma proteína supressora de tumor.
Sequência concatenada de transformações, designada de “cascata metastática” onde duas fases são bem evidentes: a primeira abrangendo a translocação física da célula cancerígena de seu local original, enquanto a segunda abrange a multiplicação desta célula neste novo local.
Cascata Metastática
Metástase local: as células cancerígenas invadem o tecido normal adjacente.
Intravasamento: as células cancerígenas invadem e passam através das paredes dos vasos sanguíneos ou vasos linfáticos próximos.
Circulação: as células cancerígenas se movem através do sistema linfático e circulação sanguínea para outras partes do corpo.
Extravasamento: as células cancerígenas param de se mover em pequenos vasos sanguíneos denominados capilares. Elas invadem as paredes dos capilares e migram para o tecido adjacente.
Proliferação: as células cancerígenas se multiplicam num local distante para formar pequenos tumores conhecidos como micrometástases.
Angiogênese: micrometástases estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos para obter fornecimento de sangue. O suprimento de sangue é necessário para obter oxigênio e nutrientes necessários para o crescimento continuado do tumor.
O processo de metástase é decorrente de alguns fatores como:
Invasão tecidual: a transição epitelial-mesenquimal e a perda da expressão de E-caderina permite as células tornem-se invasivas, com o objetivo de adquirir mobilidade e invasividade. Células de carcinoma devem alterar o seu fenótipo epitelial e se tornarem mesenquimais, destacar-se das camadas epiteliais, e sofrer uma drástica mudança a transação epitelial mesenquimal (EMT). Uma vez que as células epiteliais cessam a expressão gênica e se tornam mesenquimais tais células perdem sua morfologia epitelial e tomam aparência de fibroblastos. Com essas mudanças a expressão de E-caderina e citoqueratinas- marcadores de células epiteliais é reprimida e vimentina um componente de células mesenquimais é induzido. N- caderina é frequentemente adquirida no lugar de E-caderina.
Metaloproteinases de Matriz (MMPs): Tem sido demonstrado que uma alta expressão de MMPs está diretamente associada ao potencial invasivo e metastático de vários tumores malignos humanos, como os de mama, cólo do útero, pulmão e próstata. As metaloproteinases de matriz (MMPs) formam um grupo de enzimas com a habilidade comum de degradar vários componentes da matriz extracelular, principalmente colágeno, elastina, laminina, fibronectina e proteoglicanos. As MMPs estão envolvidas em vários processos fisiológicos, como, por exemplo, o desenvolvimento embrionário, a ovulação e a renovação e remodelação da matriz extracelular. Entretanto, elas também estão presentes em situações patológicas, tais como a tumorigênese, a metástase e a artrite reumatóide.
Angiogênese: Uma das características importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade angiogênica tumoral. Esta capacidade é importante, não só para o crescimento do tumor primário, mas também para metástases distantes. Desta forma, a inibição da capacidade angiogênica tumoral constitui uma importante estratégia terapêutica.  Angiogênese é o termo usado para descrever o mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. Em suma o crescimento de vasos sanguíneos pode acontecer por via de 2 mecanismos diferentes: vasculogênese, angiogênese.
CASCATA
(i) As células do tumor primário perdem a adesão célula-célula
(ii) invadem localmente a matriz extracelular (MEC) 
(iii) migram ativamente pelo estroma 
(iv) invadem a membrana basal 
(v) intravasam o endotélio dos vasos sanguíneos (E-caderinas ajudam a romper as junções aderentes e permitem que a célula tumoral adentre o endotélio) 
(vi) sobrevivem ao rigoroso ambiente da circulação
(viii) extravasam pelo endotélio vascular
(ix) sobrevivem no parênquima do órgão-alvo, primeiramente em forma de micrometástase e 
(x) reiniciam seus programas proliferativos nos sítios metastáticos e geram crescimento de neoplasias detectáveis clinicamente.
Adesão celular e controle da multiplicação celular
É bem conhecido dos biólogos o fenômeno de inibição por contato, por meio do qual uma célula cessa a divisão e o deslocamento ao entrar em contato com outras células. Essa atividade inibidora da mitose e do deslocamento por contato é um processo complexo que envolve moléculas de adesão (caderinas, integrinas e superfamília de imunoglobulinas) e proteínas a elas associadas. Algumas são capazes de ativar rotas de modulação do citoesqueleto, enquanto outras ativam genes de proliferação ou induzem perda de diferenciação. 
▶ Caderinas. Constituem uma família de moléculas de adesão das quais as mais conhecidas são as caderinas E. As caderinas são proteínas transmembranosas que fazem adesão com molécula homóloga de outra célula, na presença de íons cálcio. Na sua porção intracitoplasmática, as caderinas associam-se a outras proteínas, sobretudo a β-catenina. Em células não estimuladas por mitógenos, a β-catenina fica ligada a caderinas ou forma um complexo com as proteínas APC, GSK e axina. Esse complexo promove a ubiquitinação da β-catenina e sua destruição em proteassomos (Figura 8.5 A). A proteína APC faz parte do sistema de sinalização comandada pelo WNT, envolvido, entre outros, com a adesão e a polaridade de células. Como já comentado, o WNT atua em células por meio de ligação a um receptor de sete voltas da membrana chamado frizzled. Quando a célula é estimulada pelo WNT, seu receptor induz sinais que impedem a formação do complexo de degradação da β-catenina. Livre no citoplasma, a β-catenina dirige-se ao núcleo, onde se liga ao TCF, fator de transcrição que estimula a divisão celular por ativar genes de proliferação (MYC, ciclina D1) (Figuras 8.5 e 8.6). 
A. O fator de crescimento WNT utiliza um receptor de sete voltas na membrana. Na ausência de WNT, a β-catenina fica associada às proteínas APC, GSK e axina; este complexo proteico favorece a ubiquitinação da β-catenina e a sua degradação em proteassomos. B. Quando o WNTestimula seu receptor, ocorre ativação de uma proteína intermediária (dishelved) que atua sobre o complexo β-catenina-APC-GSK-axina, dissociando-o. Livre no citosol, a β-catenina não é degradada, dirige-se ao núcleo e ativa o fator de transcrição TCF, que estimula genes de proliferação celular.
Importância da E-caderina
Foram recuperados 36 artigos, dos quais 20 foram incluídos para análise crítica. Do total de 20 artigos originais, 18 demonstraram influência positiva do índice e carga glicêmica da dieta sobre o crescimento de tumores mamários. A explicação destes achados está relacionada à superexpressão de IGF-1 decorrente do consumo habitual de alimentos de alto índice e carga glicêmica. Em níveis elevados, o IGF-1 inibe a expressão de E-caderina, via PI3K/AKt/mTOR7, reduzindo a adesão intercelular e favorecendo a expansão tumoral. Além disso, o IGF-1 superexpresso estimula a secreção do fator de crescimento endotelial vascular, essencial à vascularização e crescimento tumoral. 
CONCLUSÃO: As evidências disponíveis permitem concluir que padrões alimentares de elevado índice e carga glicêmica podem favorecer a proliferação e crescimento tumoral na neoplasia mamária. Entretanto, mais estudos são necessários para avaliar a contribuição glicêmica da dieta na gênese, progressão e terapia nutricional dos diferentes tipos de câncer. 
Acerca dos genes supressores de tumor, tem-se: 
• TP53, BRCA1 e BRCA2: em casos de câncer de mama hereditário; 
• RB-1, TP53, P16 e E-caderina: em casos de câncer de mama esporádico; e, 
• c-MYC e c-ERB-B2: em casos de oncogenes do câncer de mama esporádico.
As caderinas são proteínas transmembranares que atuam na união de membranas adjacentes de células.
INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO
 O termo infecção do trato urinário (ITU) abrange uma variedade de entidades clínicas: cistite (doença sintomática da bexiga), pielonefrite (doença sintomática do rim), prostatite (doença sintomática da próstata) e bacteriúria assintomática (BA). 
ITU não complicada refere-se à doença aguda em mulheres não gestantes em nível ambulatorial sem anormalidades anatômicas ou instrumentação do trato urinário; ITU complicada refere-se a todos os outros tipos de ITU.
Prostatite: Processo inflamatório agudo ou crônico da próstata.
A prostatite pode ser infecciosa ou não infecciosa; as causas não infecciosas são muito mais comuns. 
A prostatite bacteriana aguda apresenta-se com disúria, frequência urinária, febre, calafrios, sintomas de obstrução da via de saída da bexiga e dor na região da próstata, pelve ou períneo.
ITU em homens
Em homens com ITU aparentemente não complicada, recomenda-se um curso de 7 a 14 dias de uma fluoroquinolona ou SMX-TMP.
–Se houver suspeita de prostatite bacteriana aguda, devem ser iniciados antibióticos após a obtenção de urina e sangue para culturas.
–A terapia pode ser ajustada conforme os resultados da cultura de urina e deve ser continuada por 2 a 4 semanas; um curso de 4 a 6 semanas costuma ser necessário para a prostatite bacteriana crônica.
Classificação (Consenso sobre Infecçãodo Trato Urinário, 2003)
Categoria I: prostatite bacteriana aguda 
Categoria II: prostatite bacteriana crônica 
Categoria III: prostatite crônica/síndrome dolorosa pélvica 
IIIA: inflamatória 
IIIB: não inflamatória 
Categoria IV: prostatite inflamatória assintomática 
Prostatodinia: sintomas de prostatite sem sinais inflamatórios.
Categoria I; definida como infecção aguda da próstata. Uma condição de início súbito, tratável e de fácil diagnóstico. Presença de sintomas sistêmicos, febre, calafrios, dor perineal intensa e suprapúbica, desconforto na genitália externa acompanhado de queda no estado geral. Pode-se identificar sintomas urinários obstrutivos e irritativos; como: urgência miccional, polaciúria, disúria, hesitação, jato entrecortado podendo culminar com retenção urinária. Quadros mais dramáticos podem levar o paciente a sepse. 
Categoria II; pacientes com prostatite crônica bacteriana apresentam-se com queixas de ITUs recorrentes variando entre sintomáticos ou assintomáticos durante os episódios agudos. No PPMT se observa um aumento significativo de bactérias na urina antes e após a massagem prostática. 
Categoria III; agora classificada como Síndrome da Dor Pélvica Crônica (CPPS) é caracterizada por queixas álgicas frequentes, sendo a dor o sintoma preponderante com tempo de evolução superior a três meses. Dor perineal, suprapúbica, peniana e testiculares são descritas. Dor após ejacular ou durante o ato ejaculatório se traduz como achado mais contundente e relevante. Presença de sintomas urinários obstrutivos e irritativos também incorporam este quadro clínico. Frequentemente os doentes apresentam algum grau de comprometimento na sua qualidade de vida com impacto importante na saúde mental, disfunção erétil, distúrbios sexuais, depressão e quadros de estresse. 
A classe III da NIH foi subdividida em duas subclasses; categoria III A, que corresponde à CPPS inflamatória, caracterizada pela presença de um número superior a 5 leucócitos por campo na urina colhida após massagem prostática; a categoria III B, denominada CPPS não inflamatória quando o número de leucócitos naquele espécime urinário é nulo ou inferior a 5. Essa divisão difere na conduta terapêutica e no manejo desses pacientes. 
Categoria IV; prostatite inflamatória assintomática, que como nome mesmo define, apresenta células inflamatórias nas espécimes coletadas, porém com os pacientes sem sintomatologia alguma. Pode ser identificada em indivíduos investigados por: infertilidade (evidência de inflamação seminal), hiperplasia prostática benigna, casos de adenocarcinoma prostático e doentes com PSA elevado.
Toque retal: Próstata aumentada e dolorosa é sugestiva de prostatite. Consistência pétrea levanta a suspeita de carcinoma.
A história clínica também é útil para afastar outras etiologias.Veja: a presença de febre caracteriza a prostatite infecciosa;
A presença de piúria significativa deve indicar a pesquisa de infecção do trato urinário ou prostatite, por exame bacteriológico (coloração de Gram + cultura). 
Prostatite é uma causa não maligna do aumento de PSA.
Quando se trata de hematúria “urológica”, consideramos basicamente três suspeitas diagnósticas principais: infecção urinária (pielonefrite, cistite, uretrite ou prostatite), nefrolitíase e tumores uroepiteliais.
O diagnóstico de prostatite não é comumente baseado na biópsia, pois os achados histológicos são inespecíficos e a biópsia de uma prostatite infectada pode resultar em sepse.  A exceção é a prostatite granulomatosa, que pode produzir endurecimento da próstata, levando à biópsia para descartar um câncer de próstata.
Tratamento 
-Alívio da dor 
-Banhos de assento para aliviar a dor e o espasmo. 
-Tratamento medicamentoso
- Tratamento cirúrgico: nos casos refratários ou para drenagem de abscesso.
→ Prevenção: são medidas que evitam o surgimento ou o agravamento de uma doença/condição patológica.
a) Prevenção primária: é a ação tomada para remover causas e fatores de risco de um problema de saúde individual ou populacional antes do desenvolvimento de uma condição clínica. Inclui promoção da saúde e proteção específica (ex.: imunização, uso de preservativos)
b) Prevenção secundária: é a ação realizada para detectar um problema de saúde em estágio inicial, muitas vezes em estágio subclínico, no indivíduo ou na população, facilitando o diagnóstico definitivo, o tratamento e reduzindo ou prevenindo sua disseminação e os efeitos de longo prazo (ex.: rastreamento, diagnóstico precoce).
c) Prevenção terciária: é a ação implementada para reduzir em um indivíduo ou população os prejuízos funcionais consequentes de um problema agudo ou crônico, incluindo reabilitação (ex.: prevenir complicações do diabetes, reabilitar paciente pós-infarto – IAM ou acidente vascular cerebral).
d) Prevenção quaternária: é a detecção de indivíduos em risco de intervenções, diagnósticas e/ou terapêuticas, excessivas para protegê-los de novas intervenções médicas inapropriadase sugerir-lhes alternativas eticamente aceitáveis.
»	Primária: ações voltadas para atuar no controle dos fatores pré-patogênicos, evitando o aparecimento do estímulo e, consequentemente, da doença.
»	Secundária: o foco é o indivíduo que já adquiriu a doença e precisa de ações que evitem o agravo ou a morte, como diagnóstico, tratamento precoce e limitação da invalidez.
»	Terciária: consiste na prevenção ou melhora da incapacidade, sendo a atividade de reabilitação seu principal trabalho.