Farmacocinética III - Biotransformação e Excreção

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Farmacologia - BBPM I
Biotransformação e Excreção
Eliminação de Fármac�s
➤ Processos de modificação molecular e saída do organismo
- Inclui Biotransformação (metabolismo) e Excreção (depuração)
➤ Envolve fígado, pulmões, TGI, pele, placenta, etc…
➤ Diminuição da atividade biológica e aumento da polaridade (↑ excreção).
Metab�lismo Hepático
➤ Principal órgão com atividade metabólica e enzimática (enzimas microssomais)
- Transportadores SLC e ABC ( ↑ Captação xenobióticos);
Farmacologia - BBPM I
- “Captação” de formas ligadas a proteínas plasmáticas;
- Competição por transporte altera o metabolismo.
- Metabólitos liberados na bile ou no sangue
- Reações de fase I e fase II
Bi�transf�rmação (Fase I)
➤ “Degradação” molecular e alterações químicas (grupos reativos)
- Pode gerar metabólitos inativos ou ativos
- Ex: Hidrólise
Farmacologia - BBPM I
- Ex: Vias enzimáticas de óxido-redução
➤ Citocromo P450 Oxidase (CYP) e óxido-redução
- Metabolismo de substâncias lipossolúveis
Farmacologia - BBPM I
- Principal via enzimática de Fase I (+100) isoformas
Bi�transf�rmação (Fase II)
➤ Reações de conjugação (“acoplamento” ou fase sintética)
- Especialmente no fígado
- Agregam estruturas polares endógenas (maior hidrossolubilidade)
- Eliminam compostos mais reativos (“detox”)
- Ex: Glicuronídeo, glutationa, sulfato, acetil...
➤ Glicuronidação é a via mais comum
- Facilita eliminação urinária
- Ex: tiroxina, morfina, bilirrubina
➤ Conjugação com glutationa
- Função antioxidante em compostos mais reativos
- Menos danos por sobrecarga hepática
Farmacologia - BBPM I
- Inativação do NAPQI
- Depleção de glutationa
- Toxicidade do paracetamol ( >2g)
Eliminação Pré-Sistêmica
➤ Efeito de “Primeira Passagem”
- Durante a absorção;
- Fígado, pulmões, intestino
- Menor biodisponibilidade oral
- Maior dose via oral (anticoncepcionais)
O Caso do Pró-fármaco
➤ Administração na forma INATIVA
- Metabolizados em formas ativas (maior biodisponibilidade, maior meia vida)
- Contorna (e depende da) “eliminação pré-sistêmica”
- Maior ativação (mais biodisponível) por v.o.
Farmacologia - BBPM I
Metabólit�s Ativ�s e|�u Tóxic�s
Principais Enzimas na Bi�transf�rmação
➤ Poucas enzimas para muitos substratos
Alterações Enzimáticas e Metab�lismo
1) Indução Enzimática (Fármacos Lipofílicos)
- Maior síntese enzimática (longo prazo)
- Maior metabolismo (próprio ou não)
Farmacologia - BBPM I
- Perda de efeito
- Tolerância cinética
2) Inibição Enzimática
- Competição como substrato ou inibidores
- Menor metabolismo (próprio ou não)
➤ Uso terapêutico e implicações de inibições | indução enzimáticas
3) Polimorfismo genético e variação individual (farmacogenética)
- Taxas metabólicas diferentes em uma mesma população
- 10% população resistente aos efeitos da codeína (pró-farmaco)
- Ajuste de dose
- CYP2D6 codeína (forma inativa da morfina) e Debrisoquina (fármaco tradicional) -
formas variantes das enzimas
(pode metabolizar muito rápido, precisando de doses maiores, metabolizar muito
lentamente, e gerar acúmulo do fármaco, ou metabolizar normal)
Farmacologia - BBPM I
- Variações interespécies e intraespécie (étnicas)
- Na redução da atividade da aldeído desidrogenase há acúmulo de acetaldeído
(tóxico)
- Metanol é convertido a dois produtos muito tóxicos
- Etanol e o etanol competem por enzimas
- Menor metabolismo: desnutrição, tabagismo, chumbo, menor tpt
- Variações Intraespécie: Metabolismo (quantidade de enzimas) = Homem >
Mulher> crianças e idosos
- crianças muito novas ainda não possuem atividade enzimática completamente
madura e idosos tem declínio na capacidade máxima
Em Resumo:
Farmacologia - BBPM I
➤ Principalmente urinária (compostos polares)
- Fecal (compostos apolares -pela bile), pulmonar, mamária e suor
➤ Excreção de Fármacos Inalterados
- Exige balanço entre características polares|apolares
- Em geral, podem ser reabsorvidos antes da excreção
- Antibióticos de ação nas vias de excreção
➤ Por meio de transportadores específicos ou difusão
- Transporte livre de compostos lipofílicos (inalterado)
- Secreção tubular de compostos mais hidrofílicos (conjugados)
- Bloqueio de transportes altera a eliminação
Excreção Urinária
➤ Balanço de mecanismos de excreção e reabsorção renal
- 20% débito cardíaco (maior clearance)
- Varia com cardiopatias e nefropatias
Farmacologia - BBPM I
➤ Filtração Glomerular (20% depuração)
- Droga lipossolúvel | menor peso molecular
- Livre no plasma
- Varia com pressão sanguínea (maior pressão pode
ocasionar que substâncias que normalmente não
passariam comecem a passar do sangue para a urina)
➤
Secreção Tubular (80% depuração)
- Transportadores ativos| passivos (formas
ligadas)
- Passagem de moléculas polares (glicuronídeos)
- Deficiente em neonatos
- Competição por transportadores
- Ex: Antibióticos esterificados com probenecida
Farmacologia - BBPM I
➤ Reabsorção Tubular (distal)
- Formas polares pouco reabsorvidas (aprisionamento iônico)
- Urina ácida (dieta proteica) ou alcalina (vegetarianos)
- Ex: bases fracas (menor pH, menor reabsorção, maior excreção)
- Fármaco ácido na urina alcalina = é ionizado | aprisionado e não é
reabsorvido
- Paciente intoxicado com fármaco ácido = ao se alcalinizar a urina dele
é possível otimizar o processo de desintoxicação (aumenta a
eliminação do fármaco)
- Se o paciente estiver intoxicado com o fármaco básico e se acidifica a
urina dele, ocorre o aumento da eliminação do fármaco básico
- Alcalinização da urina = bicarbonato de sódio
- Acidificação da urina = vitamina C
➤ Depuração Renal (clearance)
- Indica remoção completa de soluto num volume| tempo
- Maior depuração, maior eliminação, menor meia vida
Farmacologia - BBPM I
- Insuficiência renal (o rim não funciona tão bem = precisa de ajuste
de dose - não elimina tanto) - ineficiência na depuração (por isso a
hemodiálise)
- Com o passar dos anos, nossa capacidade renal de depuração reduz
Outras vias de Excreção
➤ Via Biliar-Fecal (ciclo de retenção entero-hepático)
- Compostos polares na bile (conjugados ácidos biliares)
- Prolonga efeito por reabsorção intestinal (microbiota)
- Hepatites e cálculos vesícula
- Eliminação fecal
➤ Eliminação no Leite (pH = 6,8)
- Importância toxicológica ao lactante
- pH > 7: elimina ácidos (varfarina, barbitúricos)
- pH< 7(mastite): elimina bases (morfina, BZDs)
➤ Eliminação Pulmonar
- Gases anestésicos (N2O, etanol)
- Menor frequência respiratória - impacto na eliminação (diminuição)
➤ Eliminação Sudorípara| Sebácea
- Pouca importância em humanos
Fármac�s c�m Cinética de Saturação
➤ Diminuição de mecanismos de eliminação a longo prazo
- Mais saturação de proteínas plasmáticas e depósitos teciduais (aumento da
concentração plasmática)
Farmacologia - BBPM I
➤ Danos hepáticos e renais (maior concentração plasmática)
- controle de dose| regime posológico é essencial