Gota: uma doença relacionada à hiperuricemia

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GOTA	
(material	retirado	da	apostila	do	curso	“Bioquímica	e	Doenças”,	oferecido	
pelo	Departamento	de	Bioquímica	e	Biologia	Tecidual,	IB/Unicamp)	
A	gota	é	uma	doença	relacionada	à	degradação	dos	nucleotídeos	de	purina,	como	mostra	a	
Figura	1.	Gota	é	um	termo	representativo	de	um	grupo	heterogêneo	de	enfermidades	genéticas	e	
adquiridas,	manifestadas	por	hiperuricemia	e	característica	artrite	inflamatória	aguda,	que	tende	a	
ser	recorrente.	É	uma	das	formas	de	artrites	mais	comuns,	causada	pelo	acúmulo	e	depósito	de	
cristais	 de	 ácido	 úrico,	 sob	 a	 forma	 de	monoidrato	 de	 urato	monossódico,	 principalmente	 nas	
juntas.	Com	o	passar	do	tempo,	estes	depósitos	vão	aumentando,	chegando	a	formar	caroços	sob	
a	pele,	encontrados	geralmente	próximos	aos	calcanhares,	cotovelos	e	dedos,	chamados	de	tofos.	
Este	 acúmulo,	 se	 deve	 a	 uma	 produção	 elevada	 de	 ácido	 úrico	 ou	 a	 uma	 disfunção	 renal	 que	
impossibilita	que	o	composto	seja	eliminado	rapidamente.	
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Figura	 1.	 Degradação	
de	 nucleotídeos	 de	
purina	a	ácido	úrico,	e	o	
reaproveitamento	 de	
bases	 de	 purina.	 1,	 5'-	
nucleotidase;	 2,	 AMP	
desaminase;	 3,	
adenosina	 desaminase;	
4,	 purina	 nucleosídeo	
fosforilase;	 5,	 guanina	
desaminase;	 6,	 xantina	
oxidase;	 7,	 adenina	
fosforribosiltransferase;	
8,	hipoxantina-	guanina	
fosforribosiltransferase	
	
	
	
	 Níveis	aumentados	de	ácido	úrico	no	sangue	e	na	urina	são	característicos	desta	doença.	
Contudo,	níveis	elevados	de	excreção	de	ácido	úrico	também	podem	ocorrer	em	vários	grupos	de	
indivíduos	 normais,	 por	 exemplo,	 os	 que	 apresentam	 uma	 grande	 superfície	 corporal,	 os	 com	
determinada	ancestralidade	e	pessoas	em	condições	de	alta	tensão	(estresse).	A	Tabela	1	mostra	
uma	classificação	para	hiperuricemia	e	gota.	
O	ácido	úrico	é	uma	molécula	originária	da	degradação	de	purinas,	conforme	a	Figura	1.	O	
urato	de	 sódio	encontra-se	dissolvido	no	sangue	e	passa	através	dos	 rins,	 sendo	eliminado	pela	
urina.	Sua	solubilidade	é	fortemente	influenciada	pelo	pH	e	pela	temperatura.	Com	um	pH	de	7,4	
e	temperatura	de	37oC,	a	solubilidade	do	urato	em	um	líquido	com	composição	sódica	semelhante	
à	do	plasma,	é	de	6,4	a	6,8	mg/dL.	Outro	0,4	mg/dL	está	ligado	à	proteína,	principalmente	a	uma	
α1-α2globulina.	Desta	forma	7,0	mg/dL	podem	ser	considerados	como	o	limite	da	solubilidade	do	
urato	no	plasma.	Contudo,	a	solubilidade	é	consideravelmente	menor	nas	articulações	periféricas,	
onde	a	temperatura	pode	chegar	a	29	°C.	Concentrações	de	urato	plasmático	acima	de	7	mg/dL	à	
temperatura	de	37	°C	definem	a	hiperuricemia.	A	Tabela	2	mostra	a	solubilidade	do	íon	urato	na	
presença	de	140	mM	de	Na+	em	função	da	temperatura.	
Tabela	1	-	Classificação	da	hiperuricemia	e	gota.	
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Tipo	 Distúrbios	no	metabolismo	do	ácido	úrico	
Primária	
Idiopática	(>	99%	da	gota	primária)	
Excreção	urinária	normal	(80-90%	gota	primária).	
Excreção	urinária	aumentada	(10-20%	da	gota	
primária).	
Associada	a	defeitos	enzimáticos	ou	metabólicos	
específicos	(<1%	da	gota	primária).	
Aumento	da	atividade	da	PRPP-sintetase.	
Deficiência	parcial	de	"hipoxantina-guanina	
fosforribosiltransferase.	
Produção	excessiva	e/ou	diminuição	da	
depuração	renal.	
Produção	excessiva	±	diminuição	da	depuração	
renal.	
Produção	excessiva:	aumento	da	síntese	de	
PRPP.	
Produção	excessiva:	aumento	da	concentração	
de	PRPP.	
Secundária	
Associada	ao	aumento	da	biossíntese	de	novo	da	
purina	
Deficiência	"completa"	de	hipoxantina-guanina	
fosforribosiltransferase.	
Deficiência	de	glicose	6-fosfatase.	
Associada	ao	aumento	da	renovação	do	ácido	
nucléico.	
Associada	à	diminuição	da	depuração	renal	do	
ácido	úrico	
Produção	excessiva:	síndrome	de	Lesch-	Nyhan.	
Produção	excessiva	e	diminuição	da	depuração	
renal:	doença	do	armazenamento	do	
glicogênio.	
Produção	excessiva,	ex.,	hemólise	crônica;	
policitemia;	metaplasia	mielóide.	
Redução	da	área	renal	funcionante:	inibição	da	
secreção	e/ou	aumento	da	reabsorção	por	
medicações,	toxinas	ou	produtos	metabólicos	
endógenos.	
	 	
Tabela	2.	Solubilidade	do	íon	urato	como	função	da	temperatura,	em	presença	de	140	mM	de	Na+.	
Temperatura	(oC)	 Concentração	máxima	de	equilíbrio	do	urato	em	presença	de	140	mM	de	Na+	
37	 6,8	
35	 6,0	
30	 4,5	
25	 3,3	
20	 2,5	
15	 1,8	
10	 1,2	
	
	 A	gota	parece	estar	relacionada	com	as	seguintes	causas:	1)	nível	de	ácido	úrico	acima	do	
normal;	 2)	 grande	 ingestão	 de	 alimentos	 contendo	 purinas;	 3)	 anormalidades	 em	 enzimas	 do	
metabolismo	de	purinas;	4)	obesidade;	5)	disfunção	renal;	6)alcoolismo;	7)	Uso	de	algumas	drogas	
empregadas	no	tratamento	de	hipertensão.	
	 A	crise	de	gota	se	desenvolve	muito	rapidamente	e	normalmente	durante	a	noite,	quando	
a	temperatura	do	corpo	diminui,	fazendo	com	que	a	solubilidade	do	urato	seja	diminuída	e	haja	a	
precipitação	dos	cristais.	
	 Os	 cristais	 de	 urato	 de	 sódio	 iniciam	 uma	 série	 de	 reações	 que	 produzem	 a	 inflamação	
associada	a	artrite	gotosa	aguda.	A	primeira	etapa	é	a	ativação	de	uma	protease,	que	numa	série	
de	reações	pouco	conhecidas	causa	infiltração	de	leucócitos	e	fagocitose	dos	cristais	de	urato.	A	
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fagocitose	 causa	 a	 destruição	 dos	 lisossomos	 e,	 consequentemente,	 a	 liberação	 de	 enzimas	
hidrolíticas,	que	causam	destruição	do	tecido	e	inflamação.	
	 Apenas	20%	de	todas	as	pessoas	com	hiperuricemia	eventualmente	desenvolvem	gota.	Os	
determinantes	são	a	idade	e	o	grau	de	hiperuricemia.	Os	ataques	de	gota	são	mais	frequentes	em	
homens	acima	dos	45	anos,	indicando	que	a	gota	necessita	de	uma	exposição	à	hiperuricemia	por	
mais	 de	 30	 anos	 (Tabela	 3).	 O	 número	 de	 mulheres,	 na	 menopausa,	 afetadas	 por	 gota,	 está	
aumentando.	 Contudo,	 existe	 uma	 dificuldade	 de	 diagnóstico	 da	 gota,	 pois	 estas	 mulheres	
também	apresentam	osteoartrite,	que	é	uma	doença	causada	pela	quebra	dos	tecidos	das	juntas,	
desencadeando	o	mesmo	sintoma	da	gota:	dores	nas	 juntas.	A	confusão	também	ocorre	porque	
cristais	 de	 urato	 (o	 sal	 do	 ácido	 úrico)	 tendem	 a	 se	 depositar	 nas	 áreas	 onde	 a	 osteoartrite	 já	
causou	danos	nas	juntas.	
	
Tabela	3.	Frequência	de	artrite	gotosa	nos	homens,	em	relação	à	concentração	de	urato	sérico	e	à	
idade.	
	
Nível	de	urato	
sérico	(mg/dL)	
Idade	média:	49	anos	
(%)	
Idade	média:	58	anos	
(%)	
6,0-6,9	 2	 2	
7,0-7,9	 4	 17	
9,0-8,9	 11	 25	
9,0-9,9	 30	 90	
10+	 48	 90	
	
	 Uma	curiosidade	sobre	a	gota	é	que	ela	tem	sido	associada	a	pessoas	ricas	e	talentosas.	Por	
exemplo,	 entre	 os	 portadores	 notórios	 de	 gota,	 estão	 os	Medici,	 Carlos	 IV,	 Benjamin	 Franklin,	
Martin	 Luther,	 Isaac	Newton	 e	 Charles	Darwin.	Na	 visão	 tradicional,	 a	 gota	 esta	 associada	 com	
alimentos	 caros	e	vida	de	alto	padrão.	Contudo,	dietas	 ricas	em	proteínas	 são	consumidas	num	
espectro	tão	amplo	da	população	atual	que	parece	ser	um	fator	causal	de	menor	importância	no	
século	vinte	do	que	pode	ter	sido	no	passado.	
	 Todas	as	pessoas	atacadas	por	gota	concordam	que	a	primeira	providência	a	ser	tomada	é	
buscar	o	alívio	do	sintoma.	Um	antiinflamatório	normalmente	resolve	a	situação	momentânea.	A	
colchicina,	uma	droga	especial	para	gota,	inibe	o	processo	de	fagocitose,	diminuindo	a	inflamação,	
aliviando	a	dor	do	paciente.	É	um	medicamento	tão	específico	que	pode	ser	usado	no	diagnóstico	
da	gota.	Alguns	outros	medicamentos	são	normalmente	empregados	na	prevenção	de	uma	crise	
de	 gota.	 Além	 da	 própria	 colchicina,	 probenecide,	 sulfinpirazona	 e	 alopurinol.	 Existem	
medicamentos	que	agem	por	diminuição	da	produção	de	ácido	úrico,	como	o	alopurinol	(Figura	2).	
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Este	medicamento	é	indicado	para	pessoas	com	disfunção	renal	ou	pedras	nos	rins,	causadas	por	
ácido	úrico.	O	Alopurinol	é	um	inibidor	da	xantina	oxidase,	enzima	importante	na	síntese	do	ácido	
úrico.	Outros	medicamentos	ajudam	na	diminuição	do	ácido	úrico,	aumentando	a	quantidade	do	
composto	 eliminadopela	 urina.	 Os	 mais	 empregados	 nesta	 função	 são	 o	 probenecide	 e	 a	
sulfinpirazona.	
Ácido úricoXantinaHipoxantina
Alopurinol
Oxipurinol
Xantina oxidase
INIBIÇĂO
HN
HC
N
C
C N
CH
N
O
C
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O HH
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H H
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C C
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O
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H
	
Figura	2	–	medicamentos	usados	no	tratamento	da	gota	e	seu	mecanismo.	
		
Alguns	pacientes,	após	o	primeiro	ataque	de	gota,	têm	a	sorte	de	não	desenvolverem	mais	
a	 doença.	 Para	 os	 pacientes	 em	 que	 a	 doença	 passa	 a	 ser	 reincidente,	 recomenda-se	 ter	 estas	
drogas	 disponíveis	 para	 serem	 tomadas	 apenas	 durante	 as	 crises.	 Contudo,	 para	 pacientes	 que	
possuem	 crises	 frequentes,	 recomenda-se	 pequenas	 doses	 diárias	 destes	 medicamentos	 para	
prevenir	os	ataques.	
Algumas	medidas	 podem	 ser	 preventivas	 aos	 ataques	 crônicos,	 como	 evitar	 a	 ingestão	 dos	
seguintes	 alimentos	 ricos	 em	 purinas:	 miúdos	 (como	 fígado,	 cérebro,	 rim,	 pâncreas,	 coração	 e	
língua);	carnes	vermelhas	em	geral;	mariscos,	moluscos	e	ovas	de	peixe;	grãos	como	amendoim,	
lentilha	e	feijão.	
Evitar	o	 consumo	de	bebidas	 alcoólicas	 (especialmente	 cerveja	 e	 vinho)	 em	demasia	 e	 a	
perda	 de	 peso	 também	 colaboram	 prevenindo	 o	 aparecimento	 das	 crises.	 A	 hiperuricemia	
também	 pode	 ser	 desencadeada	 como	 efeito	 colateral	 de	 certos	 medicamentos,	 como	 os	
diuréticos,	que	normalmente	atrapalham	as	atividades	renais	normais	de	remoção	do	ácido	úrico.