Síndrome nefrótica

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SÍNDROME NEFRÓTICA
Deve ser entendida como um conjunto de sinais e sintomas que se desenvolvem quando, por alguma razão, há o aumento da permeabilidade dos glomérulos à proteína, levando à proteinúria maciça.
Faixa de proteinúria nefrótica: acima de 3,5g/1,73m2 em 24h.
A proteinúria maciça é o crivo da síndrome; ela que trará à tona as outras principais manifestações: hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia, lipidúria.
O processo patológico é diferente da síndrome nefrítica: aqui a infiltração glomerular por células inflamatórias e leucócitos não é o mais importante, e sim a grave alteração na permeabilidade dos glomérulos, que passam a não ser mais capazes de reter as macromoléculas.
A maioria dos distúrbios que afetam os glomérulos podem cursar com síndrome nefrótica, incluindo os descritos para síndrome nefrítica. Ao contrario desta, a síndrome nefrótica é mais insidiosa, na maioria dos casos.
Características da S. nefrótica:
- Proteinúria > 3,5g/24h (adulto) ou > 50 mg/24h (criança)
- Hipoalbuminemia (< 2,5 g/dL)
- Edema (periférico?)
- Hiperlipidemia / lipidúria 
Doença que cursam com síndrome nefrótica:
- Doença de lesão mínima
- Glomeruloesclerose focal e segmentar (GEFS)
- Glomerulonefrite membranosa
· O principal causador de proteinúria nefrótica de causas secundarias é o DM
a) Proteinúria
É a anormalidade básica da síndrome nefrótica.
Como dito, a faixa de proteinúria nefrótica é superior a 3,5g/1,73m2 em 24h (em adultos) ou 5g/kg em 24 horas (em crianças)
A proteinúria da síndrome nefrótica pode ser seletiva ou não seletiva, vou adentrar nesses dois conceitos. Antes disso, relembrarei termos sobre as estruturas de filtração do glomérulo.
Os mecanismos básicos de seletividade e permeabilidade glomerular: (1) as fendas de filtração; (2) a carga negativa da membrana basal.
As fendas de filtração são a “barreira de tamanho”; a carga negativa é a “barreira de carga”.
A barreira de tamanho permite passar proteínas de tamanho inferior a 20.000 daltons; a barreira de carga impede a passagem de macromoléculas de carga negativa.
Quando há lesão predominante da barreira de carga (como a nefropatia por lesão mínima), ocorre a proteinúria seletiva -> praticamente sairá apenas albumina.
Quando há lesão predominante na barreira de tamanho, ocorre a proteinúria não seletiva, com perda proporcional de macromoléculas, e não apenas a albumina (como na GEFS)
A eletroforese de proteínas permite caracterizar a albuminúria em seletiva e não seletiva.
b) Hipoproteinemia
A principal proteína de perda é a albumina. A perda de proteínas em grande quantidade pela urina provoca a queda dos seus níveis plasmáticos, onde a albumina é a principal proteína.
Ela é a principal responsável pela pressão oncótica (ou coloidosmótica), a qual ajuda na manutenção dos líquidos no espaço intravascular.
Quando há a queda da albumina sérica, o fígado é estimulado a produzir albumina, mas esse mecanismo é insuficiente para impedir a hipoalbuminemia.
Além da albumina, uma série de outras proteínas são perdidas na proteinúria:
- Antitrombina III: a perda desse cofator da heparina resulta num estado de hipercoagulabilidade, o que origina complicações tromboembólicas.
- Globulina de ligação de tiroxina (tireoglobulina): a redução sérica pode resultar em anormalidades dos exames de tireoide.
- Proteína fixadora de vit. D: essa proteína transporta a 25(OH)-vitamina D; sua perda pode gerar um hiperparatireoidismo secundário.
- Transferrina: a carência essa proteína transportadora de ferro pode levar a um quadro de anemia hipocrômica e microcítica, e resistente à reposição de sulfato ferroso.
- Imunoglobulinas e fatores de complemento: a perda urinária de IgG provoca hipogamaglobulinemia, que, aliada a perda de fatores da via alternativa do complemento, deixa o organismo mais vulnerável à infecção por bactérias encapsuladas, especialmente o S.pneumoniae.
c) Edema 
Como sabemos, a troca de líquidos entre os espaços funciona por, principalmente, duas forças: pressão hidrostática e pressão oncótica. A pressão oncótica é determinada pela concentração de macromoléculas. Como há a proteinúria, há consequente diminuição da concentração sérica de macromoléculas, diminuindo, assim, a pressão coloidosmótica. Haverá formação de edema.
Duas teorias se arriscam a explicar a formação do edema na síndrome nefrótica
Teoria o Underfilling: nessa, o edema generalizado é dependente da queda da pressão oncótica, por efeito da hipoalbuminemia. O líquido migraria para o interstício, devido a queda dessa pressão. Devido a hipovolemia, haveria ativação do SRRA, promovendo retenção hidrossalina. Um edema oncótico se formaria.
Teoria do Overfilling: a teoria da retenção hidrossalina primária. Nessa teoria, a tendência é para a hipervolemia, devido a retenção hidrossalina, pela reabsorção exagerada de sódio pelo ducto coletor (presente em certos pacientes com síndrome nefrítica).
d) Hiperlipidemia
Ocorre pelo aumento da síntese hepática de lipoproteínas, mediante a queda da pressão oncótica induzida pela hipoalbuminemia. Assim, o paciente nefrótico desenvolve uma hipercolesterolemia, com o aumento de LDL-c
e) Complicações ocasionadas pela síndrome nefrótica
Fenômenos tromboembólicos (trombose da veia renal; TEP):
Acontece por um estado de hipercoagulabilidade que a síndrome nefrótica gera. Isso resulta, na maioria das vezes, numa trombose da veia renal.
A perda de antitrombina III pela urina é o principal fator que estimula o estado de hipercoagulabilidade, além da perda de outros fatores (proteína C e S).
A anticoagulação está indicada em síndrome nefrótica.
Alta susceptibilidade a infecções:
Isso ocorre devido a baixa dos níveis de imunoglobulinas IgG e componentes da via alternativa do complemento, perdidas pela urina. 
O S.pneumoniae é a bactéria mais envolvida.
AS DOENÇAS QUE LEVAM A S. NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica é a manifestação de algumas doenças, sejam elas primárias ou secundárias, ou até patologias extrarrenais, como neoplasias, medicamentos e distúrbios hereditários.
A síndrome nefrótica primária é dividida em 5 formas, de acordo com o padrão histológico:
(1) Glomeruloesclerose focal e segmentar (GESF)
(2) Glomerulopatia membranosa
(3) Doença por lesão mínima
(4) Glomerulonefrite membranoproliferativa
(5) Glomerulonefrite proliferativa mesangial
A síndrome nefrótica secundária tem duas principais etiologias causadoras: diabetes mellitus (nefropatia diabética) e amiloidose (glomerulopatia amiloide)
DOENÇA POR LESÃO MÍNIMA (NEFROPATIA POR LESÃO MÍNIMA/ NEFROPATIA LIPOIDE)
A doença por lesão mínima é responsável por 85% dos casos de síndrome nefrótica em crianças, e 10-15% em adultos.
O nome lipoide se dá pela primeira descrição da doença, na qual foram encontrados depósitos de lipídios nas células dos túbulos contorcidos proximais.
A anormalidade realmente presente: fusão dos processos podocitários – ou simplesmente a fusão dos podócitos.
PATOGENIA
A nefropatia irá confluir numa perda da capacidade de filtração por carga (a “barreira de carga” dos podócitos). Isso levará a uma proteinúria seletiva, com predomínio de albumina.
A DLM é uma desordem com origem nos linfócitos T. Os linfócitos T secretam uma citocina que agirá nos podócitos, impedindo a síntese de compostos responsáveis pela barreira de carga. Por conseguinte, a perda da interação entre os podócitos e as proteínas da matriz extracelular provoca a fusão dos podócitos.
HISTOPATOLOGIA
Na microscopia óptica é quase impossível haver achados.
Já na microscopia eletrônica, teremos achados relevantes: fusão dos processos podocitários.
As vezes podemos achar um mesângio proliferado e maior. Pode-se achar graus de GEFS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
A doença por lesão mínima pode ocorrer em qualquer idade, mas, como vimos, ela é mais comum em crianças entre 1 e 8 anos. E, como vimos ainda, ela é responsável por até 90% dos casos de síndrome nefrótica em crianças.
Esses pacientes fazem um quadro de síndrome nefrótica clássica e completa.Uma característica importante: a proteinúria começa após quadros desencadeantes, como infecções virais ou reações alérgicas. Aliás, a DLM é frequentemente associada a fenômenos atópicos.
A instabilidade hemodinâmica e o choque hipovolêmico são as complicações mais temidas, ocorrendo pelo edema grave.
A DLM também se associa a fenômenos tromboembólicos.
· A DLM pode estar relacionada a várias doenças sistêmicas. Dentre essas, uma é a mais importante: o Linfoma de Hodgkin. É a principal doença associada, podendo ser até a primeira manifestação dessa doença, quando oculta.
Os níveis de complemento sérico estão normais.
Outras condições associadas a DLM:
- AINES; ampicilina, rifampicina
CURSO CLÍNICO
Um marco da DLM é o seu caráter recidivante. A doença desaparece e remite.
A evolução da doença é boa. Apenas 5% dos pacientes evoluem para rim terminal se acompanhados.
TRATAMENTO
A base terapêutica para a DLM é a corticoideterapia.
Deve-se fazer a terapia contínua por 8 semanas. Após esse período, manter os corticoides, desmamando, até completar 6 meses de tratamento.
Indicações de biópsia renal:
- Casos não responsivos a corticoideterapia
- Recidivas muito frequentes
- Casos atípicos (hematúria macroscópica; HAS, hipocomplementemia, IR progressiva)
GLOMERULOESCLEROSE FOCAL E SEGMENTAR (GEFS)
O termo GEFS é genérico, e reflete o padrão de lesão glomerular que surge com a esclerose com colapso capilar. 
Lesão focal (esclerose com colapso capilar em menos de 50% dos glomérulos); lesão segmentar (esclerose com colapso capilar nas alças de cada glomérulo acometido).
A GEFS primária pode surgir em qualquer faixa, mas é mais comum em pacientes com 25-35 anos. Hoje, é a doença que leva em síndrome nefrótica primária mais comum em adultos no Brasil.
A GEFS pode ter a forma primária, tendo origem idiopática (GEFSi), e também pode ser secundária a doenças sistêmicas.
GEFSi – FORMA PRIMÁRIA
É discutido sobre o caráter da própria doença. Diferentes estudos classificam a GEFS como um espectro da DLM, sendo uma forma mais grave e menos responsivo ao tratamento.
A patogênese da GEFSi é semelhante a DLM: há um distúrbio dos linfócitos T, os quais passam a secretar citocinas que causam lesões no epitélio visceral glomerular, ou seja, os podócitos. Isso afetaria a estrutura das fendas de filtração, determinando uma proteinúria não seletiva.
Glomeruloesclerose focal global: é considerada uma variação da normalidade. É a esclerose global de glomérulos, colapsando todas as alças capilares deles. É um achado comum em crianças e, principalmente, nas regiões corticais. 
Esclerose glomerular: é o colapso de capilares glomerulares, causado pelo acúmulo de material homogêneo não fibrilar nesses locais. 
Na esclerose glomerular que inicia a GEFS, os primeiros glomérulos acometidos são os da região mais medular (glomérulos justamedulares). E, ainda nessa fase inicial, nesses glomérulos, as lesões se iniciam pela parte do glomérulo mais próxima a junção justaglomerular, junto aos túbulos contorcidos proximais. 
Hipertrofia glomerular: outro achado comum na GEFS. Há um aumento do volume do glomérulo causado pela proliferação excessiva do mesângio.
· A variação histopatológica da GESF, a forma colapsante, ou glomeruloesclerose focal colapsante, onde ocorre o colapso de todo o tufo glomerular, é geralmente associada à infecção pelo HIV.
GEFS SECUNDÁRIA
A histopatologia da primária é semelhante à secundária, exceto por alguns pontos.
Principais diferenças entre a GEFSi e GEFS secundária.:
(1) Na GEFS secundária não há as alterações iniciais de DLM, como a fusão de processos podocitários.
(2) Há um extenso depósito de autoanticorpos e complexos imunes na forma secundária, nas formas relacionadas a doenças imunes.
As doenças que causam a GEFS podem ser divididas quanto ao mecanismo fisiopatológico 
(1) Sequela: LES, vasculites sistêmicas e nefropatia por IgA
(2) Sobrecarga – perda do parênquima funcionante, estando os néfrons remanescentes sobrecarregados cronicamente, podendo desenvolver esclerose focal: HAS; isquemia glomerular focal; remoção cirúrgica.
(3) Hiperfluxo – existência de uma vasodilatação renal persistente: anemia falciforme.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Forma idiopática: início abrupto e com quadro franco de síndrome nefrótica (edema, proteinúria, hipoalbuminemia) 
Formas secundárias: início mais insidioso, com uma síndrome nefrótica branda, com menor proteinúria.
Em ambos os casos, a proteinúria é não seletiva.
Hematúria Macroscópica e hipertensão arterial podem ser encontradas com frequência, embora não sejam típicas da síndrome nefrótica em si.
Ao laboratório:
- Hematúria, piúria estéril.
- Proteinúria não seletiva
- Níveis séricos de complementos NORMAIS (na forma idiopática?)
Uma atenção especial para possível paciente com a forma colapsante, comum em pacientes com HIV: ao hemograma, pode haver uma Linfopenia; o paciente pode ser usuário de drogas endovenosas (fator de risco para HIV). Agora, essa variante colapsante da GEFS, cuja relação é estreita com o HIV, cursa com insuficiência renal e aumento de creatinina.
PROTEINÚRIA PROGRESSIVA E A PIORA DA FUNÇÃO RENAL
Como sabemos, não apenas pela GEFS, mas a história clínica das glomerulopatias é esta: tendem a ter a proteinúria evoluindo progressivamente, até a perda da função renal.
O grau de proteinúria, por assim dizer, é um dos principais fatores prognósticos.
A proteinúria tem papel direto no mecanismo de lesão renal: quanto maior a concentração de proteína no lúmen tubular, mais lesões ao epitélio podem ocorrer pelas proteínas, o que provoca a liberação de fatores inflamatórios e fibrose tubulointersticial progressiva.
Os IECA podem ser usados para proteger esse rim da proteinúria progressiva.
IECA e BRAS estão indicados para todos pacientes com GEFS com proteinúria acima de 1g dia.
TRATAMENTO
A base terapêutica é a corticoideterapia. O índice de remissão completa é <20%. Com um aumento na duração, chega a 60%.
A medicação é: prednisona 1 mg/Kg/dia, em dias alternados, por 3-4 meses. Após isso, segue o desmame pelos 3-6 meses subsequentes.
Para os pacientes com recidiva, usamos: Ciclosporina por 12-24 meses, com desmame ao fim desse período.
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA MESANGIAL
Muitos autores consideram como uma subclassificação dentro da DLM.
A GN proliferativa mesangial caracteriza-se por uma proliferação patológica do mesângio.
Representa 5-10% das causas de síndrome nefrótica idiopática.
Na forma idiopática: no mesângio há depósitos de IgM e C3
Na forma secundária (LES): há depósito de IgG e C3 no mesângio.
CLÍNICA
A doença se apresenta como uma clássica síndrome nefrótica, porém insidiosa e com franca proteinúria.
Níveis séricos de complemento estão normais
A GN proliferativa mesangial é uma frequente causa de proteinúria isolada. 30-70% dos casos.
CURSO CLÍNICO
Casos com proteinúria isolada tem um bom prognóstico.
Quanto mais comemorativos temos para o paciente, pior é o prognóstico
TRATAMENTO
Corticoideterapia com prednisona.
GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA
Como as outras doenças, pode ter a forma primária ou secundária.
A primária é isolada e idiopática; a secundária é relacionada a uma de diversas doenças, como a LES, hepatite viral ou neoplasias.
A GM é a secunda causa mais comum de síndrome nefrótica em adultos.
Alteração histopatológica característica: espessamento da membrana basal glomerular (MBG) e ausência de proliferação celular.
Pela imunofluorescência, podemos ver, ainda, depósitos subepiteliais de C3 e IgG.
Na GM, temos uma proteinúria nefrótica não seletiva: a ativação local do sistema complemento forma o complexo C5-9, que ataca a membrana basal glomerular. Esse ataque estimula as células epiteliais e mesangiais a produzirem proteases e oxidantes que degradam a matriz da MBG. Isso leva a perda da “barreira de tamanho”.
QUADRO CLÍNICO 
Em 70-80% dos casos temos uma síndrome nefrótica clássica, que evolui de forma insidiosa.
A doença acomete principalmente pessoas entre 30-50 anos.Complicações:
(1) Fenômenos tromboembólicos: trombose na veia renal; embolia pulmonar; TVP
(2) Glomerulonefrite rapidamente progressiva: pela suposição do surgimento de autoanticorpos anti-MBG.
LABORATÓRIO
Proteinúria maciça e não seletiva.
Hematúria microscópica em 30% dos casos
· O achado de hipocomplementemia sugere etiologia secundária por LES.
Alterações histopatológicas:
(1) Microscopia óptica: espessamento difuso das alças capilares, sem hipercelularidade
(2) Imunofluorescência indireta (MIF): depósitos imunes de IgG e C3 ao longo da superfície subepitelial de todas as alças capilares glomerulares.
(3) Microscopia eletrônica: depósitos eletrodensos em uma disposição exclusivamente subepitelial.
DIAGNÓSTICO
Para o diagnóstico, pegaremos um exemplo: homem adulto que faz síndrome nefrótica franca, mas isolada, sem mais sintomas. Pedimos biópsia renal, o que mostra GM.
E então? Diante de um paciente com diagnóstico de GM, devemos descartar as origens secundárias, como LES e neoplasias. Dessa forma, devemos fazer exames de triagem para essas doenças. E são exames OBRIGATÓRIOS:
- FAN, complemento sérico; anti-DNA; HBsAg; Anti-HCV; VDRL; Rx de tórax; US abdominal; Sangue oculto nas fezes
- Se mulher ou homem maior que 50 anos: mamografia e colonoscopia, respectivamente.
CURSO CLÍNICO
E evolução da GM é variável:
(1) 10-20% dos adultos com GMi tem remissão completa e espontânea em 3-4 anos.
(2) 25-40% tem uma remissão parcial espontânea, com manutenção da proteinúria de 200 mg, sem evoluir para insuficiência renal
(3) O restante tem perda progressiva da função renal, evoluindo para IRC em 15 anos.
Grande parte dos pacientes com GMi, a principio, não necessita de tratamento específico.
TRATAMENTO
Corticoideterapia por 6-12 meses.
Referências das imagens: MEDCURSO 2019