Acromegalia: Definição e Fisiologia

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Acromegalia
Definição 
Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do hormônio do crescimento (GH – growth hormone ) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor type 1)
Vilar, Lucio. Endocrinologia clínica. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013.
Epidemiologia 
Sua incidência anual é de seis a oito por milhão de pessoas. 
A acromegalia é uma doença rara, mas certamente subdiagnosticada. De acordo com estudos epidemiológicos na Europa, estima-se que ela tenha prevalência de 38 a 80 casos/milhão.
A doença ocorre com igual frequência em homens e mulheres, podendo acontecer em qualquer idade, porém é mais comum entre 30 e 50 anos.
Foi demonstrado que a acromegalia ativa está associada a uma taxa de mortalidade cerca de duas vezes superior à da população geral.
Em razão da evolução insidiosa da acromegalia, seu diagnóstico é frequentemente feito em torno de 7 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas. Tal fato é extremamente relevante, uma vez que o diagnóstico e o tratamento mais precoces poderiam evitar ou minimizar o surgimento das complicações cardiovasculares, respiratórias e neoplásicas, principais responsáveis pelo aumento de mortalidade na acromegalia.
Fisiologia
O GH é secretado pelas células somatotróficas sob o controle principal de dois peptídios hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), que estimula a secreção do hormônio pela hipófise anterior e expressão do gene do GH, e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção. 
A secreção de GH também é regulada pela grelina, que é produzida principalmente pelo estômago. A grelina aumenta o apetite e pode agir como um sinal que coordena a aquisição de nutrientes com o crescimento. É também produzida em menores quantidades no sistema nervoso central, rins, placenta e coração.
O fígado é um alvo importante do GH, pois esse hormônio estimula a produção hepática do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-1). O GH estimula a produção de IGF-I pelo fígado, e o IGF-I, por sua vez, inibe a síntese e a secreção de GH pela pituitária e pelo hipotáiamo por meio de uma alça de retroalimentação "longa" clássica. Além disso, o próprio GH exerce uma retroalimentação negativa sobre a liberação de GHRH por meio de uma alça de retroalimentação "curta". O GH também aumenta a liberação de somatostatina.
Como é característico dos hormônios da pituitária anterior, a secreção de GH é pulsátil.
Os níveis séricos desse hormônio variam amplamente (de 0 a 30 ng/mL, mas a maioria dos valores permanece geralmente entre 0 e 3). Por causa dessa grande variação, os valores séricos do GH têm pouca importância clínica, a menos que se conheça a hora em que a amostra foi colhida. Com frequência, em vez de quantificar o GH, o clínico avalia o IGF-I sérico porque sua secreção é regulada pelo GH e o IGF-I tem uma meia vida circulante relativamente longa que minimiza as alterações pulsáteis e diárias da secreção. 
A secreção de GH também é regulada por vários estados fisiológicos diferentes. O GH é classificado como um dos hormônios do "estresse" e aumenta tanto no estresse neurogênico como no físico. Ele promove a lipólise, aumenta a síntese de proteínas e antagoniza a capacidade da insulina de reduzir os níveis de glicose do sangue. Não é surpreendente, portanto, o fato de que a hipoglicemia aguda seja um estímulo para a secreção de GH e que o GH seja classificado como hormônio hiperglicemiante. 
Ações do GH: 
· Desvia o metabolismo para que os lipídios sejam utilizados como fonte de energia e os carboidratos e as proteínas sejam preservados. O GH é um hormônio anabolizante que age sobre as proteínas. Ele aumenta a captação celular de aminoácidos e sua incorporação em proteínas, além de inibir a proteólise.
· O GH antagoniza a ação da insulina, Por produzir insensibilidade à insulina, o GH é considerado um hormônio diabetogênico
· O GH aumenta o crescimento do esqueleto e das vísceras; crianças sem GH t êm atraso de crescimento ou nanismo. O GH também promove o crescimento das cartilagens, do comprimento dos ossos longos e do periósteo. A maioria desses efeitos é mediada por um grupo de hormônios que são denominados fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs).
Os IGFs são hormônios multifuncionais que regulam a proliferação, a diferenciação e o metabolismo celular. A estrutura e a função desses hormônios proteicos são semelhantes às da insulina. Os dois hormônios dessa família, o IGF-I e o IGF-II, são produzidos em muitos tecidos e têm ações autócrinas, parácrinas e endócrinas. O IGF-I é a principal forma produzida na maioria dos tecidos adultos, e o IGF-II é a principal forma produzida no feto.
Os IGFs t êm muitas outras ações, e o GH não é o único regulador da formação de IGFs. Antigamente, acreditava-se que os IGFs eram produzidos no fígado em resposta a um estímulo do GH. Atualmente, sabe-se que os IGFs são produzidos em muitos tecidos e que muitas de suas ações são autócrinas ou parácrinas. É provável que o fígado seja a principal fonte de IGFs circulantes.
A SRIF pode se ligar a 5 subtipos de receptores (SSTR) mas, na hipófise, tem maior afinidade pelos SSTR2 e SSTR5, atenuando tanto a duração como a amplitude dos pulsos secretórios de GH.
Outro secretagogo do GH é a ghrelina, hormônio derivado do intestino. Oriundo do trato gastrintestinal, esse hormônio atua principalmente no hipotálamo e o sinaliza pelo receptor do secretagogo de ghrelina tipo Ia (GHS-Ria) para induzir a secreção de GH em sinergismo com o GHRH (S7).6 O GHRH também sinaliza pelo receptor da ghrelina,7 atuando como um coagonista alostérico para o GHS-Ria.
A secreção de GH é caracterizada por pulsos de secreção esporádicos, intercalados com mínima secreção basal, determinada por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e estresse. 
Quando o GH é medido em indivíduos saudáveis por ensaios-padrão, seus níveis são em geral indetectáveis (< 0,2 􀁍g/L durante a maior parte do dia). Contudo, existem aproximadamente 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24 h, mais frequentemente à noite, quando os valores do GH podem ser tão altos quanto 30 􀁍g/L (ng/mL), picos esses que são superponíveis aos níveis de GH encontrados em casos de acromegalia.
O GH promove o crescimento linear primordialmente de maneira indireta, mediada pelo IGF-1. O GH também regula o
metabolismo dos carboidratos (HC), lipídios e minerais. No que se refere aos HC, o GH em excesso provoca resistência insuO GH promove o crescimento linear primordialmente de maneira indireta, mediada pelo IGF-1. O GH também regula o
metabolismo dos carboidratos (HC), lipídios e minerais.3,4 No que se refere aos HC, o GH em excesso provoca resistência insulínica (efeito pós-receptor), levando a aumento da produção hepática de glicose e menor oxidação e captação da glicose pelos
tecidos periféricos. Como consequência, ocorrem hiperinsulinismo secundário, intolerância à glicose e diabetes mellitus.
Etiologia
Aproximadamente 98% dos pacientes com acromegalia albergam um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma) que pode ser um adenoma de células puras de GH ou um adenoma misto com células de GH e prolactina (PRL). Cerca de 80% desses adenomas são macroadenomas (> 10 mm) por ocasião do diagnóstico. Muito raramente, a acromegalia resulta de hipersecreção de GHRH, hipotalâmica ou ectópica (cerca de 2% dos casos). [VILAR]
O excesso de GH que ocorre antes da fusão das placas de crescimento epifisário em uma criança ou adolescente é chamado de gigantismo hipofisário.
Uma mutação ativadora da subunidade alfa da proteína estimuladora do nucleotídeo guanina. O gene (Gs-alfa) é encontrado em aproximadamente 40 por cento dos adenomas somatotróficos. Esses mutações resultam na ativação constitutiva da adenilil ciclase, que pode desempenhar um papel em ambos divisão celular e secreção excessiva de GH por esses adenomas.
O gene de transformação do tumor hipofisáriotambém é superexpresso na maioria dos somatotróficos humanos adenomas. Ele também parece desempenhar um papel na capacidade de invasão do tumor, uma vez que a expressão é aumentada em tumores que invadem o osso esfenóide. 
Microduplicações no cromossomo Xq26.3 foram associadas ao GH em excesso em crianças com gigantismo e em adultos com acromegalia. Em um estudo de 43 pacientes com gigantismo devido ao excesso de GH, microduplicações na região Xp26.3 que inclui o GPR101 (Receptor 101 acoplado à proteína G) foram identificados em 13 pacientes (denominados ligados ao X acrogigantismo [X-LAG]) [7] Todos os pacientes identificados com esta microduplicação tinham doença início antes dos cinco anos de idade, e o receptor acoplado à proteína G foi superexpresso no lesões hipofisárias dos paciente. 
Manifestações clínicas
As características clínicas da acromegalia são atribuíveis a altas concentrações séricas de hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), que é GH dependente. Excesso de GH e IGF-1 têm efeitos somáticos e metabólicos. 
· O somático os efeitos incluem a estimulação do crescimento de muitos tecidos, como pele, tecido conjuntivo, cartilagem, osso, vísceras e muitos tecidos epiteliais.
· Os efeitos metabólicos incluem retenção de nitrogênio, antagonismo da insulina e lipólise.
Além disso, o próprio adenoma somatrotófico pode causar sintomas devido a seu tamanho. 
Início insidioso - O início da acromegalia é insidioso e sua progressão costuma ser muito
lento. O intervalo médio do início dos sintomas até o diagnóstico é de aproximadamente 12 anos [ 11 ], mas determinar o início, que geralmente é feito a partir de fotos antigas, é muito difícil. 
No diagnóstico, a maioria dos pacientes tem macroadenomas (diâmetro do tumor de 10 mm ou maior) [ 12], e alguns dos adenomas se estendem às regiões parasselares ou suprasselares [ 13]. No geral, cerca de 60 por cento dos pacientes acabam tendo dores de cabeça e 10 por cento tem sintomas visuais. 
Efeitos direto do tumor hipofisário
Dor de cabeça / perda de visão - Alguns pacientes com acromegalia e grandes tumores têm sintomas devido a como dor de cabeça, visual defeitos de campo (hemianopsia bitemporal clássica) e paralisias de nervos cranianos. Em uma série de 310 pacientes com acromegalia, dor de cabeça e defeitos visuais foram relatados como a apresentação características em 8 e 3 por cento dos pacientes, respectivamente [13]. No entanto, cerca de 60 por cento dos pacientes eventualmente desenvolvem dores de cabeça e 10 por cento desenvolvem sintomas visuais [ 1,14] Dor de cabeça, no entanto, pode ser o resultado direto da concentração elevada de GH sérico, também
a partir do efeito de massa.
Função hipofisária - Um macroadenoma somatotrófico, devido ao seu tamanho, pode causar diminuição da secreção de outros hormônios hipofisários, mais comumente gonadotrofinas [14] Vários mulheres com acromegalia têm disfunção menstrual, com ou sem galactorreia, e alguns têm ondas de calor e atrofia vaginal como resultado da deficiência de estrogênio. Em um estudo de 47 mulheres em idade reprodutiva que tiveram acromegalia, 29 (62 por cento) tiveram amenorréia e sete (15 por cento) tinham oligomenorreia [ 16 ]. Os homens podem ter disfunção erétil, perda de libido, diminuição do crescimento dos pelos faciais e diminuição do volume testicular.
A hiperprolactinemia ocorre em aproximadamente 30 por cento dos pacientes. Em alguns pacientes, é devido à co-secreção de prolactina e GH por um adenoma somatomamotrófico, caso em que a concentração de prolactina sérica pode ser superior a 200 ng / mL. Em outros pacientes, a causa é provável interferência com o fluxo sanguíneo hipotálamo-hipofisário, caso em que a prolactina sérica a concentração provavelmente será inferior a 200 ng/ mL.
Em um estudo piloto de um registro multicêntrico de acromegalia (363 pacientes), o hipogonadismo foi presente em 53 por cento dos pacientes (49 por cento dos homens e 57 por cento das mulheres).
A prevalência de hipogonadismo foi semelhante naqueles com macroadenomas e microadenomas. 
Efeitos do excesso de GH / IGF-1 - hormônio do crescimento de longo prazo (GH) e crescimento semelhante à insulina o excesso de fator 1 (IGF-1) resulta no crescimento excessivo de muitos tecidos, incluindo o tecido conjuntivo, cartilagem, osso, pele e órgãos viscerais. Outras complicações sistêmicas incluem doença cardiovascular, apneia do sono, distúrbios metabólicos e neoplasia do cólon.
Tecido mole e pele - Praticamente todos os pacientes com acromegalia têm tecido acral e mole supercrescimento e espessamento da pele. Os achados característicos são uma mandíbula alargada (macrognatia) e mãos e pés aumentados e inchados, o que resulta em aumento de calçados e tamanho da luva e a necessidade de aumentar os anéis.
As características faciais tornam-se ásperas, com aumento do nariz e dos ossos frontais também conforme a mandíbula e os dentes se separam. Apesar da proeminência dessas descobertas no momento do diagnóstico a taxa de mudança é tão lenta que poucos pacientes procuram cuidado porque sua aparência havia mudado ou por outros sintomas relacionados ao acral aumento (por exemplo, apenas 13 por cento de 256 pacientes em uma série). 
As manifestações de supercrescimento de tecidos moles incluem macroglossia, aprofundamento da voz e parestesias das mãos (por exemplo, síndrome do túnel do carpo em cerca de 20 por cento). Macroglossia e aumento dos tecidos moles da faringe e laringe levam a apneia obstrutiva do sono em aproximadamente 50 por cento dos pacientes. 
A pele fica mais espessa, dificultando a punção, e podem aparecer marcas na pele. Hiperidrose é comum (presente em cerca de 50 por cento dos pacientes), muitas vezes tornando o paciente malcheiroso.
O crescimento do cabelo aumenta, e algumas mulheres têm hirsutismo (56 por cento em uma série). 
Ossos e articulações - Quando ocorre excesso de secreção de GH em crianças, por exemplo, antes do as epífises dos ossos longos se fundem, o crescimento linear aumenta; o resultado é hipófise gigantismo. Em contraste, os adultos com acromegalia não ficam mais altos. 
O tecido sinovial e a cartilagem aumentam, causando artropatia hipertrófica dos joelhos, tornozelos, quadris, coluna e outras articulações [ 20 ]. Sintomas articulares são uma característica de apresentação comum da doença e dor nas costas (e cifose) também é comum. Dor nas costas também pode ser devido à osteoporose causada por insuficiência gonadal concomitante devido ao aumento do tumor pituitário.
Aumento visceral - Muitos órgãos viscerais são aumentados na acromegalia, incluindo o
tireóide, coração, fígado, pulmões e rins. O aumento reversível da próstata também é comum, mesmo em homens com hipogonadismo
Tireóide - O aumento da tireóide pode ser difuso ou multinodular. Em um estudo de 37
pacientes com acromegalia, 34 (92 por cento) tinham uma glândula tireoide aumentada quando avaliados por ultrassonografia; o tamanho médio da tireoide era mais de cinco vezes o normal [ 24 ]. Noutro relatório, 39 de 45 pacientes (87 por cento) tinham bócio difuso ou multinodular palpável A função tireoidiana geralmente é normal, mas alguns pacientes com bócio apresentam sintomas subclínicos
hipertireoidismo. 
Doença cardiovascular - Anormalidades cardiovasculares incluem hipertensão, esquerda hipertrofia ventricular e cardiomiopatia [ 29,30 ].
A cardiomiopatia é caracterizada por disfunção diastólica e arritmias [31] As anormalidades são devidas tanto à hipertensão (presente em 43 por cento dos pacientes com doença em um relatório) e para a própria acromegalia [32] A redução da secreção de GH melhora algumas das anormalidades da função cardíaca. 
Apneia do sono - a apneia obstrutiva do sono pode representar um fator de risco adicional para complicações cardiovasculares e excesso de mortalidade em pacientes com acromegalia.
A frequência geral de apneia do sono em pacientes com acromegalia é de aproximadamente 40 a 50 por cento [40-42 ].Na maioria dos casos, deformidades craniofaciais, macroglossia e aumento de os tecidos moles da faringe e laringe resultam em apneia obstrutiva do sono.
Fatores preditivos para o desenvolvimento de apnéia do sono incluem a gravidade do excesso de GH, duração da doença, obesidade, idade avançada e sexo masculino. 
Metabólico - além de altas concentrações séricas de GH e IGF-1, não controlado
acromegalia também está associada com hiperinsulinismo, resistência à insulina, diabetes evidente em 10 a 15 por cento dos casos e tolerância à glicose prejudicada em mais 50 por cento [ 46-49] Algum os pacientes apresentam hipertrigliceridemia ou hipercalciúria.
A hiperfosfatemia ocorre em aproximadamente 70 por cento dos pacientes com acromegalia e é presumivelmente devido à estimulação direta da reabsorção de fosfato tubular renal por IGF-1 [ 50]. A concentração de fosfato sérico geralmente não excede 5,5 mg / dL (1,8 mmol / L)
As modificações fisionômicas na acromegalia se caracterizam por alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento
exagerado da mandíbula com prognatismo, proeminência frontal, separação dos dentes, maloclusão dentária, macroglossia e aumento dos arcos zigomáticos (Figura 5.2).
Apesar de serem bastante características, devido ao caráter insidioso de seu surgimento, elas são o motivo da consulta inicial em apenas cerca de 10% dos pacientes (vilar). 
Artralgia ocorre em 70% dos casos, enquanto artropatia (20 a 60% de prevalência) pode resultar em doença ar ticular degenerativa em juntas sujeitas à sobrecarga de peso (joelhos, quadril e coluna).