Slide Aula Biossíntese do colesterol e hormônios esteroides - Bioquímica

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Biossíntese do colesterol e 
hormônios esteróides
DANIELE BRUSTOLIM
Co
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st
er
oi
ds
Biossintese de Hormônios esteróides 
Fontes de colesterol para a síntese de 
esteróides
● Colesterol pode ser sintetizado dentro da célula a partir de 
acetil CoA. 
Este é um processo de várias etapas, envolvendo muitas reações enzimáticas. 
Uma enzima chave limitante da taxa é a HMG-CoA redutase. 
Há um feedback negativo da atividade da HMG-CoA redutase pelo colesterol, de modo 
que o alto colesterol intracelular inibe a síntese de novo. 
 
acetil CoA HMG-CoA mevalonate colesterol
HMG-CoA redutase
Fontes de colesterol para a síntese de 
esteróides
O colesterol também é absorvido pela 
célula na forma de lipoproteína de baixa 
densidade (LDL). 
- LDL é um complexo composto de 
colesterol, fosfolipídios, triglicérides e 
proteínas (proteínas e fosfolipídeos tornam 
o LDL solúvel no sangue). 
- O LDL entra nas células por meio dos 
receptores de LDL e dividido em colesterol 
esterificado e, em seguida, colesterol livre: 
Enzimas citocromo P450 (CYP)
■ Dependentes de O2 
■ 100 a 150 isoenzimas com 
especificidades diferentes 
■ Metaboliza a grande maioria dos 
fármacos 
■ Um fármaco pode acentuar ou 
reduzir a taxa de metabolização do 
outro (competição pelas enzimas) 
■ Geram radicais livres como 
intermediários das reações
Enzimas estereoigênese 
Enzima Nome antigo Nomenclatura atual
Colesteroldesmolase 
(Side-chain cleavage enzyme)
P450SCC CYP11A1
3β-hidroxisteroide desidroge-
nase
3 β-DH 3 β-DH
17α-hidroxilase/17,20 liase P450C17 CYP17
21-hidroxilase P450C21 CYP21A2
11β-hidroxilase P450C11 CYP11B1
Aldosterona sintase P450C11AS CYP11B2
Aromatase P450aro CYP19
• Enzimas do citocromo P450 
• Dependente de NADPH
A enzima mitocondrial colesterol desmolase inicia a 
clivagem da cadeia lateral e inicia a síntese das 
progestinas. 
 Hidroxila C 20 e 22 e envolve a clivagem de um grupo 
de 6 carbonos do colesterol. 
 Esta reação requer o citocromo P-450 como um 
transportador de elétrons intermediário (parte integral da 
membrana mitocondrial interna, uma flavoproteína 
contendo ambos FAD e FMN). 
 Passagem de elétrons do NADPH reduzido para FAD, 
depois para FMN e finalmente para um O2
22
20
Isocaproic aldehyde
O aumento do AMPc ativa a proteína 
quinase, cujas fosforilações causam o 
aumento da hidrólise de ésteres de 
colesterol da vesícula para o colesterol 
livre e aumentam o transporte de 
colesterol para a mitocôndria. 
Os níveis elevados de Ca2 + e a 
fosforilação da proteína provocam níveis 
induzidos da reação de clivagem da cadeia 
lateral. 
Esteróide é produzido, secretado no 
espaço extracelular e vai para o tecido 
alvo na corrente sanguínea
Estimulação Hormonal da Biossíntese dos 
Hormonios Esteróides
Biossíntese dos hormônios esteróides.
Passo crítico é a atividade 
celular na mobil ização de 
colesterol armazenado em 
vesículas recobertas, transporte 
de colesterol para mitocôndria. 
O passo limitante da taxa é a 
taxa de clivagem da cadeia 
l a t e r a l d o c o l e s t e r o l n a 
m i t o c ô n d r i a p o r e n z i m a s 
conhecidas como o complexo 
enzimático de clivagem da 
cadeia lateral do citocromo 
P450.
646 COLLEEN SMITH, ALLAN D. MARKS, MICHAEL LIEBERMAN
endoplasmático liso. Nesse local, a enzima P450C21 (21!-hidroxilase) ligada à mem-
brana catalisa a hidroxilação de C21 da 17!-hidroxiprogesterona para formar 11-de-
soxicortisol (e de progesterona para formar desoxicorticosterona [DOC], um precursor 
do mineralocorticóide aldosterona; ver Figura 34.23).
O passo fi nal na síntese do cortisol requer o transporte de 11-desoxicortisol de 
volta para a membrana mitocondrial interna, onde o P450C11 (11"-hidroxilase) recebe 
elétrons a partir de intermediários de proteínas transportadoras de elétrons (adreno-
doxina, a qual, quando oxidada, é reduzida pela adrenodoxina-redutase). A enzima, 
então, transfere esses equivalentes redutores via oxigênio para 11-desoxicortisol para 
a hidroxilação em C11 e formação de cortisol. A velocidade de biossíntese do cortisol 
e de outros esteróides da adrenal é dependente da estimulação das células corticais 
adrenais pelo hormônio adrenocorticotrófi co (ACTH).
B. Síntese de Aldosterona
A síntese do potente mineralocorticóide aldosterona na zona glomerulosa do córtex 
da adrenal também inicia com a conversão do colesterol em progesterona (ver Figuras 
34.23 e 34.24). A progesterona é, então, hidroxilada no C21, uma reação catalisada 
pelo P450C21, para produzir DOC. O sistema de enzima P450C11, então, catalisa as rea-
ções que convertem DOC em corticosterona. O passo fi nal na síntese de aldosterona, 
Mitocôndria
CholesterolCholesterol
PregnenolonePregnenolone
Colesterol
Cortisol
Pregnenolona
Colesterol-
éster
Progesterona
11-desoxicortisol
ColesterolProteína-quinase A
ATP AMPc
Lipase
Receptor
de LDL
LDL
R
ACTH
Cortisol
Retículo
endoplasmático
G
AC
1
2
3
4
5
Figura 34.24 Rota celular para a síntese de cortisol. O colesterol é sintetizado a partir da 
acetil-CoA ou derivado da lipoproteína de baixa densidade (LDL), a qual sofre endocito-
se e é digerida por enzimas lisossomais. O colesterol é estocado nas células do córtex 
adrenal como colesterol-ésteres. O ACTH sinaliza à célula para converter colesterol em 
cortisol. 1 = colesterol-desmolase (envolvida na clivagem da cadeia lateral); 2 = 3"-hidro-
xiesteróide-desidrogenase; 3 = 17!-hidroxilase; 4 = 21-hidroxilase; 5 = 11"-hidroxilase.
mark cap 34 X. HORMÔNIOS ESTERÓIDES 
BIOQUÍMICA MÉDICA BÁSICA DE MARKS 645
*
4
1
3 5
2
6
9
19
7
10 8
12
14
11 13
17
15
16
HO
HO
A B
C D
Colesterol (C27)
18
21 22
20
24
23
26
25
27
O
O
O
Aldosterona (C21)
C
CH3
(CYP11B1)
P450C11
(CYP19)
aromatase
(CYP17)
P450C17
(CYP19)
aromatase
Corticosterona (C21) 11-desoxicortisol (C21)
HC
HO
O
OH
O
Cortisol (C21)
C
CH3
(CYP11B2)
aldosterona-
sintase
(CYP21)
P450C21
(CYPIIA)P450SCC
(CYP11B1)
P450C11
(CYP17)
P450C17
(CYP17)
P450C17
(CYP21)
P450C21
(CYP17)
P450C17
11-desoxicorticosterona (C21)
(DOC)
17-α-hidroxipro-
gesterona (C21)
17α-hidroxi-
pregnenolona (C21)
HO
O
Pregnenolona (C21)
C
CH3
O
O
Progesterona (C21)
C
CH3
HO
Estrona (C18)
O
HO
Estradiol (C18)
OH
O
Testosterona (C19)
OH
C17-
desidrogenase
O
Androstenediona (C19)
O
(3-βHSD)
3-β-hidroxies-
teróide-
desidrogenase 
(3-βHSD)
(3-βHSD)
3-β-hidroxiesteróide-
desidrogenase
3-β-hidroxiesteróide-
desidrogenase
HO
DHEA (C19)
O
**
* *
*
Figura 34.23 Síntese de hormônios esteróides. Os anéis do precursor, o colesterol, estão marcados com letras. A diidrotestosterona é 
produzida a partir da testosterona por redução da ligação dupla carbono-carbono do anel A. As mudanças estruturais entre o precursor 
e o hormônio fi nal estão apontadas em azul. DHEA = deidroepiandrosterona. As linhas tracejadas indicam vias alternativas para as 
principais vias indicadas. As enzimas marcadas com asterisco são aquelas que podem estar defeituosas na condição conhecida como 
hiperplasia adrenal congênita.
ESTEREIDOGÊNESE
Síntese dos hormônios adrenocorticais 
Glicocorticóides
StAR
Glicocorticosteróide
97% CIRCULA LIGADO O PROTEINAS PLASMATICAS (CBG e ALBUMINA) 
Meia-vida de 80 a 120 min. 
Filtrados e reabsorvidos no rim; 
Metabobizados principalmente no fígado; 
Os glicocorticosteróides se difundem na célula, mas o acesso ao receptor pode ser 
evitado, por exemplo, no rim, pela enzima 11-beta hidroxiesteróidedesidrogenase, que 
converte o cortisol ativo em cortisona inativa. 
Quando ativados, os receptores translocam para o núcleo onde eles podem regular a 
transcrição do gene por ação em elementos específicos de resposta ao DNA.
Glicocorticosteróide
EFEITOS DO CORTISOL: RESPOSTA METABÓLICA
•Efeito permissivo ao glucagon; 
•Gliconeogênese (ENZIMAS E 
SUBSTRATOS; 
•Lipolíse; 
•Degradação de proteínas 
musculares (UBIQUITINA);
1060 Distúrbios doControle Endócrino do Crescimento e do Metabolismo 
resfriamento periférico com bolsas de gelo e colchão de resfria-
mento. Para que o resfriamento seja efetivo, é preciso impedir 
a resposta do calafrio. As medidas gerais de suporte para repo-
sição de líquidos, glicose e eletrólitos são essenciais durante o 
estado hipermetabólico. Administra-se um agente bloqueador 
como o propranolol, para bloquear os efeitos inde-
sejáveis da T4 sobre a função cardiovascular. Os glicocorticoides 
são utilizados para corrigir a insuficiência suprarrenal relativa 
em decorrência do estresse imposto pelo estado hipertireóideo e 
para inibir a conversão periférica de T4 em T 3• Podem-se admi-
nistrar propiltiouracil ou metimazol para bloquear a síntese de 
hormônio da tireoide. A aspirina aumenta o nível de hormônios 
tireoidianos livres ao deslocar os hormônios de suas proteínas 
transportadoras, de modo que não deve ser utilizada durante a 
tempestade tireoidiana. 
EM RESUMO, os hormônios da tireoide desempenham um 
papel nos processos metabólicos de quase todas as células cor-
porais e são necessários ao crescimento físico e mental normal 
do lactente e da criança pequena. As alterações na função da 
tireoide podem manifestar-se na forma de um estado hipotireói-
deo ou hipertireóideo. o hipot ireoidismo pode ocorrer como de-
feito congênito ou adquirido. o hipotireoidismo congênito causa 
retardo mental e comprometimento do crescimento físico, a não 
ser que o tratamento seja iniciado durante os primeiros meses 
de vida. O hipotireoidismo adquirido leva a uma diminuição do 
metabolismo e ao acúmulo de uma substância mucopolissaca-
rídica nos espaços intercelulares; essa substância atrai a água 
e provoca um tipo de edema mucoso denominado mixedema. 
O hipertireoidismo provoca aumento do metabolismo e altera-
ções da função corporal semelhantes àquelas produzidas pelo 
aumento de atividade do sistema nervoso simpático. A doença 
de Graves caracteriza-se pela tríade de hipertireoidismo, bócio 
e oftalmopatia (ou dermopatia). • 
Dl .. STÚRBIOS DA FUNÇÃO DO 
CORTEX SUPRARRENAL 
Ap6s completar esta seção do capítulo, você será capaz 
de: 
• Descrever a função dos hormônios corticossuprarrenais 
e sua regulação por retroalimentação. 
• Citar a causa subjacente da hiperplasia suprarrenal 
congênita. 
• Relacionar as funções dos hormônios corticossuprar-
renais com a doença de Addison (i.e ., insuficiência 
suprarrenal) e a síndrome de Cushing (i.e., excesso de 
glicocorticoides). 
Controle da Função do 
Córtex Suprarrenal 
As glândulas suprarrenais são estruturas bilaterais pequenas, de 
localização retroperitoneal no ápice de cada rim, pesando, cada 
uma delas, cerca de 5 g (Fig. 41.10). A medula ou parte interna da 
glândula (que representa cerca de 10% de cada suprarrenal) secreta 
epinefrina e norepinefrina e faz parte do sistema nervoso simpático. 
O córtex constitui a maior parte da glândula suprarrenal (cerca de 
90%) e é responsável pela secreção de três tipos de hormônios: 
os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os androgênios su-
prarrenais.17 Como o sistema nervoso simpático também secreta 
epinefrina e norepinefrina, a função da medula suprarrenal não é 
essencial para a vida, ao contrário da função corticossuprarrenal. 
A perda total da função corticossuprarrenal é fatal dentro de 4 a 14 
dias se não for tratada. Esta seção do capítulo descreve a síntese e 
a função dos hormônios corticossuprarrenais, bem como os efeitos 
da insuficiência e do excesso do córtex suprarrenal. 
Biossíntese, Transporte e Metabolismo 
Mais de 30 hormônios são produzidos pelo córtex suprarrenal. 
Desses hormônios, a aldosterona é o principal mineralocorticoide, 
enquanto o cortisol (hidrocortisona) é o principal glicocorticoide, 
e os androgênios, os principais hormônios sexuais. Todos os hor-
mônios do córtex suprarrenal possuem uma estrutura semelhante, 
visto que todos eles são esteroides sintetizados a partir do acetato 
e do colesterol. Cada uma das etapas envolvidas na síntese dos 
diversos hormônios exige uma enzima específica (veja Fig. 41.10). 
A secreção dos glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais 
é controlada pelo ACTH secretado pela adeno-hipófise. 
Medula 
A 
17-Hidroxiprogesterona - 17-Hidroxipregnenolona 
l 
11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol 
B 
1 1 
Corticosterona Cortisol 
l 
Aldosterona 
l ocal de ação enzimática 
- 21-hidroxilase 
Androstenediona 
Fig. 41 .1 O • (A) A glândula suprarrenal, mostrando a medula e as três 
camadas do córtex. A camada mais externa do córtex (zona glome-
rulosa) é primariamente responsável pela produção de mineralocor-
ticoides, enquanto a camada média (zona fasciculada) e a camada 
interna (zona reticular) produzem os glicocorticoides e os androgê-
nios suprarrenais. (B) Vias de biossíntese predominantes do córtex 
suprarrenal. As enzimas críticas no processo de biossíntese incluem a 
11-[3-hidroxilase e a 21-hidroxilase. A deficiência de uma dessas enzi-
mas bloqueia a síntese dos hormônios que dependem delas e desvia 
os precursores para vias alternativas. 
ÂSPECTOS 
BIOQUIMICOS DA 
HIPERPLASIA 
ADRENAL CONGÊNITA
Síntese dos hormônios adrenocorticais 
Mineralocortcoides
BIBLIOGRAFIA 
CAP 34 MARKS (a partir do item X) 
Cap 43 Marks (letra D)