Bases moleculares das doenças genéticas - hemoglobinopatias

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Laura Miguez 75D 
FCMMG
@laurinhamiguez
Doenças Moleculares
Alteração herdada ou adquirida que afeta um gene▪
Alteração no DNA de um gene essencial▪
Ocasionalmente alteração de RNAnc (não codificante)▪
O efeito das mutações sobre a função proteica
Perda de função▪
Ganho de função▪
Novas propriedades▪
Expressão gênica heterocrômica ou ectópica▪
Perda de função
Substituições, deleções, inserções ou rearranjos▪
Exemplo clínico: α-talassemia (deleção no gene da α-globina)▪
A severidade da doença está relacionada com a quantidade de 
função perdida
▪
Ganho de função
Mutações que aumentam a produção de proteína normal.
proteína está normalmente presente ▫
geralmente resultante de aumento de dosagem gênica 
(ex. trissomia do 21) 
▫
▪
Mutações que intensificam uma função normal de uma 
proteína. 
intensifica a função da proteína ▫
exemplo clíninico: mutação missense, cria a hemoglobina 
Kempsey à Hb permanece no seu estado de alta 
afinidade por oxigênio, reduzindo a distribuição de O2 
para os tecidos
▫
▪
Novas propriedades
Mudança na sequência de aminoácidos conferem novas 
propriedades a uma proteína, sem necessariamente alterar 
suas funções normais
▪
Exemplo clínico: anemia falciforme
mutação não tem efeito no transporte de oxigênio na 
hemoglobina
▫
quando estão desoxigenadas as cadeias da hemoglobina 
falciforme se agregam e causam deformação das 
hemácias
▫
▪
Expressão gênica heterocrônica ou ectópica
Expressão inapropriada do gene no momento errado 
(heterocrônica) e/ou no local errado (ectópica)
▪
Geralmente em regiões reguladoras de gene▪
Exemplo clínico: câncer - expressão de oncogene em células 
onde normalmente não é expresso
▪
Relação entre genótipo e fenótipo nas doenças genéticas
Heterogeneidade alélica
mutações diferentes em um lócus podem resultar em 
um mesmo fenótipo (diferentes gravidades)
▫
exemplo clínico: fibrose cística - são conhecidas quase 
400 diferentes mutações no gente CFTR que causam 
o quadro clínico
▫
▪
Heterogeneidade de lócus
mutações em lócus diferentes podem causar o mesmo 
fenótipo
▫
exemplo clínica: hiperfenilalaninemia - na qual mutações 
que afetam qualquer um dos 5 genes importantes da 
via podem levar à doença, mas com níveis de 
comprometimento distintos
▫
▪
Heterogeneidade clínica ou fenotípica
diferentes mutações em um gene podem resultar em 
fenótipos distintos
▫
exemplo clínico: anemia falciforme e a beta-talassemia 
resultam de distintas mutações no gene beta-blobina
▫
▪
Hemoglobinopatias
Hemoglobinas
proteína responsável pelo transporte de oxigênio dos 
pulmões para os tecidos, pelos glóbulos vermelhos
▫
cada molécula de Hb tem 4 subunidades: ▫
2 α-globina + 2 β-globina -
cada subunidade: globina + heme -
HbA = α2β2 -
▪
HEMOGLOBINOPATIAS
Bases moleculares das doenças genéticas (hemoglobinopatias
segunda-feira, 3 de maio de 2021
 Página 1 de GENÉTICA 
Laura Miguez 75D 
FCMMG
@laurinhamiguez
Bases moleculares das doenças genéticas (hemoglobinopatias
Gene da globina humana e hemoglobinas produzidas
A expressão da globina altera com o desenvolvimento globin 
switching
▪
Regulação da expressão da β-globina
região, além do promotor, relacionada com a expressão▫
grupo de pacientes com genes intactos mas que não 
expressavam a β-globina 
▫
apresentavam deleção a montante do complexo β-
globina 
▫
LCR = região controladora do locus , necessária para 
expressão de todos os genes da β-globina
▫
▪
Dosagem gênica, expressão de globinas e doença clínica
Mutações na β-globina comumente causam mais doença que 
mutações na α-globina 
única mutação na β - afeta 50% das cadeias β▫
única mutação a α - afeta 25% das cadeias α▫
▪
Mutações na β-globina não tem consequências pré-natais 
γ-globina é a principal tipo β antes do nascimento▫
▪
As hemoglobinopatias
Variantes estruturais
alteram a sequência de aminoácidos da globinas, 
alterando sua capacidade de transportar oxigênio ou sua 
estabilidade. Ex.: anemia falciforme
▫
▪
Talassemias
decréscimo na abundância de uma ou mais cadeia de 
globina. Ex: mutações no promotor da β-globina, 
causando a β-talassemia
▫
▪
Persistência hereditária da hemoglobina fetal
impede a troca perinatal de γ-globina pela β-globina. 
Clinicamente benigno
▫
▪
Variantes estruturais da hemoglobina
Causam anemia hemolítica (tornam o tetrâmero da hemoglobina 
instável)
➢
Anemia falciforme
1: 3500 RN no Brasil (PNTN) ▫
1:600 afro-americanos nasce com a doença ▫
Cadeia β-globina: 
sexto aminoácido GAG GTG -
▫
Hemácias em forma de foice em condições de baixa 
pressão de oxigênio 
▫
Autossômica recessiva ▫
Heterozigotos (HbAHbS) traço falciforme ▫
Homozigotos (HbSHbS) risco de infarto esplênico. ▫
Ex: em grandes altitudes 
α2β2S ▫
Normais na capacidade de ligação ao oxigênio.▫
Em baixas tensões de oxigênio a HbS se agrega em 
polímeros 
▫
Esses bastões distorcem para formato de foice e 
bloqueiam o fluxo sanguíneo 
▫
Pode ocasionar o rompimento da hemácia com liberação 
de Hb livre. 
▫
Altos niveis de HbF do paciente estão associados com 
menor morbidade e mortalidade. 
▫
Potencial Terapêuticao: suprimir modificadores genéticos 
como BCL11A, que silencia expressão da gama-globina.
▫
▪
Hemoglobinas instáveis
mutações pontuais que causam desnaturação do 
tetrâmero de Hb 
▫
tetrâmeros insolúveis se depositam formando inclusões 
(corpos de Heinz) 
▫
danificam a membrana da hemácia.▫
▪
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Mutações na β-globina não tem consequências pré-natais 
γ-globina é a principal tipo β antes do nascimento▫
▪
As hemoglobinopatias
Variantes estruturais
alteram a sequência de aminoácidos da globinas, 
alterando sua capacidade de transportar oxigênio ou sua 
estabilidade. Ex.: anemia falciforme
▫
▪
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Laura Miguez 75D 
FCMMG
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Bases moleculares das doenças genéticas (hemoglobinopatias
Transporte de oxigênio alterado (aumento ou diminuição da 
afinidade pelo oxigênio)
➢
Raras ▪
Afetam a capacidade da hemoglobina transportar oxigênio ▪
Mutação impedindo uma função proteica▪
Meta-hemoglobina 
Incapaz de oxigenação reversível - acúmulo leva a 
cianose 
▫
Resultado da oxidação espontânea do ferro do heme▫
A manutenção do ferro no estado reduzido papel da 
meta-hemoglobina redutase 
▫
Mutações que afetem a ação da meta-Hb redutase leva 
ao aumento da Meta-Hb. Ex.: Hb Hyde Park (HbM) 
▫
▪
Hb com afinidade alterada pelo oxigênio 
HbA movimentação significativa entre as cadeias 
quando muda do estado oxigenado (relaxado) para 
desoxigenado (tenso) 
▫
Mutações que alteram essa movimentação entre as 
cadeias, “bloqueia” a Hb no seu estado de alta afinidade 
 reduz a distribuição de oxigênio. Causa policitemia 
(aumento da quantidade das hemácias) . Ex: Hb Kempsey
▫
▪
Mutação na região codificante (reduzem a abundância da 
globina; causam talassemia)
➢
Talassemias: um desequilíbrio na síntese da cadeia da globina
Grupo heterogêno de doenças da síntese de 
hemoglobina 
▫
Desequilibrio na razão de cadeias α:β▫
Cadeia que é produzida a uma taxa normal fica em 
excesso 
▫
Excesso eventualmente precipita na célula danificando a 
membrana e levando à destruição das hemácias
▫
▪
As α-talassemias
Causa doenças intrauterinas e pós-natais. ▫
Hbγ4 Hb de Bart ▫
Hbβ4 Hb H ▫
Completamente ineficazes como transportadoras de O2▫
Hipóxia intrauterina severa (Hb de Bart) ▫
Inclusões de HbH em hemácias maduras – destruição das 
hemácias
▫
▪
As β-talassemias
Decréscimo na produção de β-globina ▫
Anemia hipocrômica (diminuição na taxa de hemoglobina) ▫
Anemia microcítica (hemácias menores) ▫
Excesso de cadeia α (insolúveis, precipitando)▫
Não é aparente até poucos meses após o nascimento ▫
Normalmente resultado de substituição de único par de 
bases (não de deleções) 
▫
Indivíduos com dois alelos mutados talassemia maior ▫
Tratamento consiste na correção da anemia, transfusões 
sanguíneas e administração de agentes quelantes 
(excesso de ferro) 
▫
Portadores de um alelo mutantetalassemia menor 
(clinicamente normais) 
Anemia leve, hemácias hipocromicas e microciticas -
Diagnostico pela eletroforese de Hb – aumento no 
nível de HbA2 (α2δ2)
-
▫
β-talassamias simples: apenas produção da β-globina 
afetada
▫
Talassemias complexas: tanto o gene da β-globina como 
um ou mais de outros genes é afetado (ex: LCR afetado)
▫
Persistência hereditária da HbF▫
▪
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