Câncer (problema 6 - proliferação)

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1 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
 TUTORIA PROLIFERAÇÃO – PROBLEMA 6 
 Problema 6 
CAQUEXIA DO CÂNCER 
Muitos pacientes com câncer sofrem 
progressiva perda de gordura e massa 
corporal magra, associada a profunda 
fraqueza, anorexia e anemia — condição 
referida como caquexia. 
Existe alguma correlação entre o tamanho 
e a extensão da disseminação do câncer e 
a gravidade da caquexia. Entretanto, a 
caquexia não é causada pelas demandas 
nutricionais do tumor. 
Embora os pacientes com câncer com 
frequência sejam anoréxicos, a evidência 
atual indica que a caquexia resulta da ação 
de fatores solúveis, como as citocinas 
produzidas pelo tumor e pelo hospedeiro, 
e não da redução na ingestão alimentar. 
Em pacientes com câncer, o gasto calórico 
permanece alto, enquanto a taxa 
metabólica basal está aumentada, apesar 
da reduzida ingestão de alimentos. 
Isso está em contraste com a taxa 
metabólica mais baixa que ocorre como 
resposta adaptativa na inanição. 
A base dessas anormalidades metabólicas 
não é totalmente compreendida. Suspeita-
se que o TNF produzido por macrófagos 
em resposta às células tumorais ou pelas 
próprias células tumorais seja o mediador 
da caquexia. 
O TNF suprime o apetite e inibe a ação da 
lipoproteína lipase, inibindo a liberação de 
ácidos graxos livres das lipoproteínas. 
Além disso, um fator mobilizador de 
proteína chamado fator indutor de 
proteólise, que causa a quebra das 
proteínas da musculatura esquelética pela 
via ubiquitina-proteossomo, foi detectado 
no soro de pacientes com câncer. 
Outras moléculas com ação lipolítica 
também foram encontradas. Não existe 
tratamento satisfatório para a caquexia do 
câncer a não ser a remoção da causa de 
base, o tumor. 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
Os complexos sintomas que ocorrem 
em pacientes com câncer e que não 
podem ser prontamente explicados 
pela disseminação local ou distante do 
tumor ou pela elaboração de 
hormônios não nativos do tecido de 
origem do tumor são referidos como 
síndromes paraneoplásicas. 
São sintomas que ocorrem em locais 
distantes de um tumor ou de sua 
metástase. 
 
 
 
2 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Essas síndromes ocorrem quando um 
câncer causa sintomas incomuns 
devido a substâncias que circulam na 
corrente sanguínea. 
Essas substâncias podem ser 
hormônios produzidos pelo tumor ou 
anticorpos produzidos pelo sistema 
imunológico. 
As síndromes paraneoplásicas podem 
afetar muitos sistemas de órgãos 
diferentes, incluindo o sistema nervoso 
e o sistema endócrino (hormônios), 
causando problemas como mudanças 
do sistema nervoso, baixo nível de 
açúcar no sangue, diarreia ou pressão 
arterial alta. 
Eles podem afetar a função de vários 
tecidos e órgãos e causar sintomas em 
locais distantes do tumor. 
Elas aparecem em 10-15% dos 
pacientes com câncer, e seu 
reconhecimento clínico é importante 
por várias razões: 
• Tais síndromes podem representar a 
mais precoce manifestação de uma 
neoplasia oculta. 
• Em pacientes afetados, as alterações 
patológicas podem estar associadas a 
significativa doença clínica, podendo 
até ser letais. 
• O complexo de sintomas pode simular 
doença metastática, confundindo assim 
o tratamento. 
 
O aparecimento do quadro clinico das 
síndromes paraneoplásicas pode ser 
síncrono ao do tumor em si, mas 
também pode preceder ou suceder o 
diagnóstico do tumor. 
Em algumas situações, o tratamento do 
tumor em si leva à resolução da 
síndrome paraneoplásica. Em outros 
casos, é possível resolver os sintomas 
paraneoplásicos, ainda que não seja 
possível tratar a neoplasia.. 
As mais comuns dessas síndromes 
são: hipercalcemia, síndrome de 
Cushing e endocardite trombótica não 
bacteriana; as neoplasias associadas 
com mais frequência a essas e outras 
síndromes são os cânceres de pulmão 
e de mama, bem como as malignidades 
hematológicas. 
HIPERCALCEMIA 
A hipercalcemia em pacientes com 
câncer é multifatorial, mas o 
mecanismo mais importante é a síntese 
de uma proteína relacionada ao 
hormônio paratireóideo (PTHrP) pelas 
células tumorais. 
Hipercalcemia: excesso de cálcio no 
sangue. 
Também estão implicados outros 
fatores derivado do tumor, como TGF-a, 
um fator polipeptídico ativador de 
osteoclastos, e a forma ativa da 
vitamina D. 
 
 
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Outro possível mecanismo para a 
hipercalcemia é a doença metastática 
osteolítica disseminada do osso; note-
se, porém, que a hipercalcemia 
resultante de metástases esqueléticas 
não é uma síndrome paraneoplásica. 
A hipercalcemia pode ser fatal e é a 
mais comum desordem metabólica 
associada ao câncer, ocorrendo de 10% 
a 20% dos pacientes com câncer. 
Enquanto a maioria do cálcio no corpo é 
armazenada nos ossos, cerca de 1% do 
cálcio do corpo circula na corrente 
sanguínea. 
O cálcio é importante para muitas 
funções corporais, incluindo a 
formação óssea, contrações 
musculares e nervosas e função do 
cérebro. 
Causas: 
O nível de cálcio no sangue é controlado 
por muitos fatores, incluindo o 
hormônio da paratireóide, suas causas 
são: 
 Cânceres que afetam diretamente o 
osso ou metástase nos ossos 
causam ruptura do osso, causando a 
liberação do excesso de cálcio no 
sangue. 
 Alguns cânceres afetam a 
capacidade dos rins na remoção do 
excesso de cálcio no sangue. 
 Falta de atividade física pode causar 
ruptura do osso, liberando cálcio no 
sangue. 
 A desidratação causada por náuseas 
e vômitos, torna difícil para os rins a 
remoção adequada do cálcio no 
sangue. 
Os tipos de câncer que podem causar 
hipercalcemia incluem câncer de 
mama, de pulmão, mieloma múltiplo, 
linfoma, leucemia, renal, cabeça e 
pescoço e gastrointestinal. 
Sintomas 
 Perda de apetite, náuseas e vômitos. 
 Constipação e dor abdominal. 
 Micção frequente. 
 Fadiga, fraqueza e dor muscular. 
 Alterações do estado mental, 
incluindo confusão, desorientação e 
dificuldade para pensar. 
SÍNDROME DE CUSHING 
A síndrome de Cushing que surge como 
um fenômeno paraneoplásico 
normalmente se relaciona à produção 
ectópica de ACTH ou de polipeptídeos 
semelhantes ao ACTH pelas células 
cancerosas, como ocorre em cânceres 
de pulmão de células pequenas. 
A síndrome de Cushing consiste em 
uma constelação de anormalidades 
clínicas causadas por concentrações 
cronicamente elevadas de cortisol ou 
corticoides relacionados. 
 
 
 
4 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
A doença de Cushing é a síndrome de 
Cushing que resulta de excesso de 
produção do hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), 
geralmente secundária a adenoma 
hipofisário. 
Às vezes, um tumor induz várias 
síndromes concomitantemente. Por 
exemplo, carcinomas broncogênicos 
podem elaborar produtos idênticos ao 
ACTH ou ter os efeitos desse hormônio, 
de hormônio antidiurético, hormônio 
paratireóideo, serotonina, 
gonadotrofina coriônica humana e de 
outras substâncias ativas. 
Às vezes, as glândulas adrenais 
produzem corticosteroides em excesso 
devido a um problema nas glândulas 
adrenais ou devido a um excesso de 
estímulo pela hipófise, que controla as 
glândulas adrenais e outras glândulas 
endócrinas. 
Uma anomalia na hipófise, como um 
tumor, pode fazer com que a hipófise 
produza uma grande quantidade 
de corticotrofina, o hormônio que 
controla a produção de 
corticosteroides pelas glândulas 
adrenais (doença de Cushing). 
Tumores externos à hipófise, como o 
câncer de pulmão de pequenas células 
ou um tumor carcinoide nos pulmões 
ou em outro lugar no corpo, também 
podem produzir corticotrofina (um 
quadro clínico denominado de 
síndrome da corticotrofina ectópica). 
Às vezes, um tumor não canceroso 
(adenoma) surge nas glândulas 
adrenais, o que fazcom que produzam 
corticosteroides em excesso. 
Adenomas adrenais são extremamente 
comuns. Cerca de 10% de todas as 
pessoas apresentam adenomas 
adrenais até os 70 anos de idade. 
No entanto, apenas uma pequena 
fração destes adenomas produz 
hormônio em excesso. 
Os tumores cancerosos das glândulas 
adrenais são muito raros, mas alguns 
deles também produzem hormônio em 
excesso. 
Os sinais e sintomas típicos incluem 
face em lua e obesidade do tronco, 
hematoma fácil e pernas e braços finos. 
O diagnóstico é feito pela história de 
utilização de corticoides ou pelas 
concentrações elevadas de cortisol 
sérico. O tratamento depende da causa. 
ENDOCARDITE TROMBÓTICA NÃO 
BACTERIANA 
As síndromes paraneoplásicas 
também podem manifestar-se como 
hipercoagulabilidade, levando à 
trombose venosa e à endocardite 
trombótica não bacteriana. 
A endocardite não infecciosa se 
desenvolve quando coágulos 
sanguíneos fibrosos sem micro-
organismos (vegetações estéreis) se 
formam em válvulas cardíacas 
danificadas. 
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-da-hip%C3%B3fise/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-a-hip%C3%B3fise
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/biologia-do-sistema-end%C3%B3crino/gl%C3%A2ndulas-end%C3%B3crinas
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/biologia-do-sistema-end%C3%B3crino/gl%C3%A2ndulas-end%C3%B3crinas
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-hormonais-e-metab%C3%B3licos/tumores-carcinoides/tumores-carcinoides-e-s%C3%ADndrome-carcinoide
 
5 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Os danos podem ser decorrentes de 
defeito congênito, febre 
reumática ou doença autoimune (em 
que os anticorpos atacam as válvulas 
cardíacas). 
Raramente, o dano é resultante da 
inserção de um cateter no coração. 
A endocardite não infecciosa, assim 
como a endocardite infecciosa, pode 
fazer com que as válvulas cardíacas 
apresentem vazamento ou não abram 
normalmente. 
As artérias podem ficar obstruídas se 
vegetações se desprenderem 
(tornando-se êmbolos), viajarem 
através da corrente sanguínea para 
outras partes do corpo e se alojarem 
em uma artéria, obstruindo-a. 
Às vezes, a obstrução pode ter 
consequências graves. 
A obstrução de uma artéria no cérebro 
pode causar um acidente vascular 
cerebral e a obstrução de uma artéria 
do coração pode causar um ataque 
cardíaco. 
Os órgãos afetados frequentemente 
incluem os pulmões, rins, baço e 
cérebro. Frequentemente, o êmbolo 
também viaja para a pele e para a parte 
posterior do olho (retina). 
Os sintomas de endocardite não 
infecciosa surgem quando se formam 
êmbolos. Os sintomas dependem da 
parte do corpo que for afetada. 
Outras manifestações são o 
baqueteamento dos dedos e a 
osteoartropatia hipertrófica em 
pacientes com carcinoma de pulmão. 
 Outros ainda são discutidos na 
consideração dos cânceres dos vários 
órgãos do corpo. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO 
CÂNCER 
Métodos Morfológicos 
Na maioria dos casos, o diagnóstico 
laboratorial do câncer não é difícil. 
As duas extremidades do espectro 
benigno-maligno não representam 
problemas; no meio, porém, está uma 
“terra de ninguém” onde é preciso pisar 
com muita cautela. 
Os clínicos tendem a subestimar as 
contribuições que fazem para o 
diagnóstico de uma neoplasia. 
Somente dados clínicos e radiológicos não 
são suficientes de avaliar como um 
diagnóstico patológico ótimo. São 
diagnósticos bons, que ajudam na 
descoberta do câncer, porém, somente a 
biopsia confirma. 
Por exemplo, as alterações induzidas por 
radiação na pele ou mucosa podem ser 
semelhantes às do câncer. 
Outro exemplo são as secções obtidas de 
uma fratura em cicatrização podem 
simular um osteossarcoma. 
A avaliação laboratorial de uma lesão pode 
ser apenas tão boa quanto a amostra 
submetida para exame. 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-infantil/infec%C3%A7%C3%B5es-bacterianas-em-beb%C3%AAs-e-crian%C3%A7as/febre-reum%C3%A1tica
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-infantil/infec%C3%A7%C3%B5es-bacterianas-em-beb%C3%AAs-e-crian%C3%A7as/febre-reum%C3%A1tica
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/doen%C3%A7as-imunol%C3%B3gicas/rea%C3%A7%C3%B5es-al%C3%A9rgicas-e-outras-doen%C3%A7as-relacionadas-%C3%A0-hipersensibilidade/doen%C3%A7as-autoimunes
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/acidente-vascular-cerebral-avc/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-o-acidente-vascular-cerebral
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/acidente-vascular-cerebral-avc/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-o-acidente-vascular-cerebral
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/doen%C3%A7a-arterial-coronariana/s%C3%ADndromes-coronarianas-agudas-ataque-card%C3%ADaco-infarto-do-mioc%C3%A1rdio-angina-inst%C3%A1vel
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/doen%C3%A7a-arterial-coronariana/s%C3%ADndromes-coronarianas-agudas-ataque-card%C3%ADaco-infarto-do-mioc%C3%A1rdio-angina-inst%C3%A1vel
 
6 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
A amostra deve ser adequada, 
representativa e adequadamente 
preservada. 
Várias abordagens à amostragem são 
disponibilizadas, incluindo excisão ou 
biópsia, aspiração com agulha fina e 
esfregaços citológicos. 
Quando não é possível a excisão de uma 
lesão, a seleção de um local apropriado 
para biópsia de uma grande massa requer 
a percepção de que as margens podem 
não ser representativas e grande parte do 
centro pode estar necrótica. 
Algumas vezes, é desejável solicitar o 
diagnóstico de secção congelada, como 
por exemplo na determinação da natureza 
de uma lesão de massa ou na avaliação 
dos linfonodos regionais em um paciente 
com câncer para detecção de metástases. 
Esse método, no qual uma amostra é 
rapidamente congelada e seccionada, 
permite a avaliação histológica em 
minutos. 
Em mãos experientes e competentes, o 
diagnóstico de secção congelada é 
acurado, mas há alguns casos especiais 
nos quais são necessários os melhores 
detalhes histológicos fornecidos pelos 
métodos rotineiros que consomem mais 
tempo. 
Nesses casos, é melhor esperar alguns 
dias, apesar das desvantagens, do que 
realizar uma cirurgia inadequada ou 
desnecessária. 
ASPIRAÇÃO COM AGULHA FINA 
A aspiração com agulha fina dos tumores é 
outra abordagem em amplo uso. 
Envolve a aspiração das células de uma 
massa, seguida pelo exame citológico do 
esfregaço. 
Esse procedimento é usado com mais 
frequência no caso de lesões prontamente 
palpáveis que afetam mama, tireoide, 
linfonodos e glândulas salivares. 
As modernas técnicas de imagens 
permitem a extensão do método para 
estruturas mais profundas, como fígado, 
pâncreas e linfonodos pélvicos. 
O uso dessa modalidade diagnóstica 
previne a cirurgia e seus riscos 
associados. 
Embora acarrete algumas dificuldades, 
como o pequeno tamanho da amostra e 
erros de amostragem, em mãos 
experientes ela pode ser confiável, rápida 
e útil. 
ESFREGAÇOS CITOLÓGICOS 
Os esfregaços citológicos (Papanicolaou) 
proporcionam outro método para a 
detecção do câncer. 
Historicamente, essa abordagem é usada 
amplamente para a descoberta do 
carcinoma da cérvice, muitas vezes em 
estágio in situ (continua no seu lugar de 
origem), mas atualmente é usada para 
investigar muitas outras formas de 
malignidade suspeita, como carcinoma 
endometrial, carcinoma broncogênico, 
tumores de bexiga e próstata, bem como 
carcinomas gástricos; para a identificação 
das células tumorais em fluidos 
abdominais, pleurais, articulares ecerebroespinais; e, com menos 
frequência, para avaliação de outras 
formas de neoplasia. 
 
7 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
As células neoplásicas são menos coesas 
que outras e, portanto, são descartadas 
em fluidos ou secreções. 
As células descartadas são avaliadas 
quanto às características de anaplasia 
indicativas de sua origem de um tumor. 
O gratificante controle do câncer cervical é 
o melhor testemunho do valor do método 
citológico. 
IMUNOCITOQUÍMICA 
A imunocitoquímica oferece um poderoso 
adjuvante ao exame histológico de rotina. 
A detecção de citoqueratina por anticorpos 
monoclonais marcados com peroxidase 
aponta para um diagnóstico de carcinoma 
indiferenciado, em vez de um grande 
linfoma celular. 
Da mesma forma, a detecção de antígeno 
específico da próstata (PSA) em depósitos 
metastáticos por coloração imuno-
histoquímica permite o diagnóstico 
definitivo de um tumor primário na 
próstata. 
A detecção imunocitoquímica de 
receptores estrogênicos permite 
prognosticar e direcionar a intervenção 
terapêutica nos cânceres de mama. 
FLUXOCITOMETRIA 
A fluxocitometria é usada rotineiramente 
na classificação de leucemias e linfomas. 
Nesse método, os anticorpos 
fluorescentes contra moléculas de 
superfície celular e antígenos de 
diferenciação são usados para obter o 
fenótipo de células malignas. 
Marcadores Tumorais 
Ensaios bioquímicos para enzimas 
associados a tumor, hormônios e outros 
marcadores tumorais no sangue não 
podem ser utilizados para o diagnóstico 
definitivo do câncer; mas podem ser testes 
de triagem úteis e, em alguns casos, têm 
utilidade na quantificação da resposta à 
terapia ou na detecção da recorrência da 
doença. 
A aplicação desses ensaios é considerada 
em muitas formas específicas de 
neoplasia discutidas em outros capítulos; 
assim, somente alguns exemplos são 
suficientes neste capítulo. 
ANTÍGENO ESPECÍFICO DA 
PRÓSTATA (PSA) 
O PSA, empregado na triagem de 
adenocarcinoma de próstata, pode ser um 
dos marcadores tumorais usados com 
mais frequência e sucesso na prática 
clínica. 
Pode-se suspeitar de um carcinoma 
prostático quando níveis elevados de PSA 
são encontrados no sangue. 
Entretanto, a triagem de PSA também 
ressalta os problemas encontrados com o 
uso de praticamente todo marcador 
tumoral. 
Embora os níveis de PSA quase sempre 
estejam elevados no câncer, os níveis de 
PSA também podem estar elevados na 
hiperplasia prostática benigna. 
Além disso, não há nível de PSA que 
assegure que um paciente não tenha um 
câncer de próstata. 
 
8 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Assim, o teste de PSA sofre tanto de baixa 
sensibilidade como de baixa 
especificidade. 
O ensaio de PSA é extremamente valioso, 
porém, para a detecção de doença residual 
ou recorrência após tratamento do câncer 
de próstata. 
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO 
Outros marcadores tumorais 
ocasionalmente usados na prática clínica 
incluem o antígeno carcinoembrionário 
(CEA), que é elaborado pelos carcinomas 
de cólon, pâncreas, estômago e mama, e a 
alfafetoproteína, que é produzida por 
carcinoma hepatocelular, restos do saco 
vitelino nas gônadas e, ocasionalmente, 
por teratocarcinomas e carcinomas de 
células embrionárias. 
Infelizmente, assim como o PSA, esses 
dois marcadores podem ser produzidos 
também em uma variedade de condições 
não neoplásicas. 
Assim, tanto os ensaios de CEA como os de 
alfafetoproteína não possuem a 
sensibilidade e a especificidade 
necessárias para a detecção precoce dos 
cânceres. 
Como ocorre com a triagem de PSA, eles 
ainda são particularmente úteis na 
detecção de recorrências após a excisão. 
Com a ressecção bem-sucedida do tumor, 
esses marcadores desaparecem do soro; 
seu reaparecimento geralmente significa 
o começo do fim. 
 
 
Diagnóstico Molecular 
Um número crescente de técnicas 
moleculares é usado para o diagnóstico de 
tumores e para prever seu 
comportamento. 
DIAGNÓSTICO DE MALIGNIDADE 
Como cada célula T e B mostra um 
rearranjo exclusivo de seus genes 
receptores de antígenos, a detecção, 
baseada na reação em cadeia da 
polimerase (PCR), do receptor de célula T 
ou de genes de imunoglobulina permite a 
distinção entre proliferações monoclonais 
(neoplásticas) e policlonais (reativas). 
Muitas neoplasias hematopoiéticas, assim 
como alguns tumores sólidos, são 
definidas por translocações específicas, 
assim o diagnóstico pode ser feito pela 
detecção de tais translocações. 
Por exemplo, a hibridização por 
fluorescência in situ (FISH) ou a análise 
por PCR pode ser usada para detectar 
translocações características do sarcoma 
de Ewing e de várias leucemias e linfomas. 
A detecção baseada em PCR de transcritos 
de BCR-ABL produz o diagnóstico 
molecular da leucemia mieloide crônica. 
PROGNÓSTICO E COMPORTAMENTO 
Certas alterações genéticas estão 
associadas a mau prognóstico e, portanto, 
a presença dessas alterações determina a 
terapia subsequente do paciente.Os 
métodos FISH e PCR podem ser usados 
para detectar a amplificação de 
oncogenes, como HER2/NEU e NMYC, que 
produzem prognóstico e informações 
terapêuticas para cânceres de mama e 
neuroblastomas. 
 
9 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
DETECÇÃO DE DOENÇA RESIDUAL 
MÍNIMA 
Outro uso emergente das técnicas 
moleculares é na detecção de doença 
residual mínima após o tratamento. 
Por exemplo, a detecção de transcritos de 
BCR-ABL pelo ensaio PCR confere uma 
medida da doença residual em pacientes 
tratados de leucemia mieloide crônica. 
O reconhecimento de que praticamente 
todos os tumores avançados estão 
associados a células tumorais circulantes 
intactas e produtos derivados dos tumores 
(p. ex., DNA do tumor) levou ao interesse 
em acompanhar a carga tumoral por meio 
de exames de sangue sensíveis. 
DIAGNÓSTICO DE PREDISPOSIÇÃO 
HEREDITÁRIA AO CÂNCER 
A mutação na linhagem germinativa de 
vários genes supressores de tumor, como 
BRCA1, aumenta o risco do paciente para o 
desenvolvimento de certos tipos de 
câncer. 
Assim, a detecção desses alelos mutados 
pode permitir que o paciente e o médico 
planejem um protocolo agressivo de 
triagem, assim como uma oportunidade 
para a cirurgia profilática. 
Além disso, tal detecção permite o 
aconselhamento genético dos parentes 
em risco. 
TOMADA DE DECISÃO TERAPÊUTICA 
Número crescente de terapias que visam 
diretamente às mutações específicas está 
sendo desenvolvido e, portanto, a detecção 
dessas mutações em um tumor pode guiar 
o desenvolvimento da terapia direcionada, 
conforme é discutido posteriormente. 
Atualmente está se tornando evidente que 
certas mutações que podem se tornar 
alvos podem transgredir as categorias 
morfológicas. 
Por exemplo, as mutações da ALK quinase, 
originalmente descritas em um subgrupo 
de linfomas de células T, também foram 
identificadas em uma pequena 
porcentagem de carcinomas de células 
não pequenas e neuroblastomas. 
Estudos clínicos demonstraram que os 
cânceres de pulmão com mutações de ALK 
respondem aos inibidores de ALK, 
enquanto em outros cânceres de pulmão 
isso não ocorre, levando à recente 
aprovação pela Food and Drug 
Administration (FDA) dos inibidores de 
ALK para uso em pacientes com câncer de 
pulmão “com ALK mutada”. 
Outro exemplo recente, drástico, da 
terapia molecularmente “elaborada” é 
vista no melanoma, em que os tumores 
com uma substituição da valina por 
glutamato no aminoácido 600 (V600E) da 
serina/treonina quinase, BRAF, 
respondem bem à inibição de BRAF, 
enquanto os melanomas sem essa 
mutação não mostram qualquer resposta. 
De algum interesse é que a mutação V600E 
também está presente em um subgrupo de 
cânceres de cólon, em certos cânceres 
tireóideos, em 100% das leucemias de 
célulaspilosas e na histiocitose de 
Langerhans. 
 
 
10 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Esses tumores são morfologicamente 
diversos e têm origens celulares distintas, 
mas compartilham idênticas lesões 
oncogênicas em uma via comum de pró-
crescimento. 
Perfil Molecular dos Tumores 
O perfil molecular dos tumores pode ser 
efetuado tanto em nível de RNAm como de 
sequenciamento nucleotídico. A seguir é 
feita a descrição de cada um deles. 
PERFIL DE EXPRESSÃO 
Essa técnica permite mensurações 
simultâneas dos níveis de expressão de 
vários milhares de genes. 
Seu princípio, a chamada tecnologia de 
chip genético. Como se pode observar, o 
processo começa pela extração de RNAm 
de duas fontes (p. ex., normais ou 
malignos, normais e pré-neoplásicos ou 
de dois tumores do mesmo tipo 
histológico). 
As cópias do DNA complementar (DNAc) 
são sintetizadas in vitro com nucleotídeos 
rotulados com fluorescência. 
As fitas de DNA rotuladas com 
fluorescência são hibridizadas para 
sondas de DNA probes específicos da 
sequência ligados a um suporte sólido, 
como um chip de silicone. 
Um chip de 1 cm2 pode conter milhares de 
probes arranjados em uma série de 
colunas e séries. 
Após a hibridização, imagens a laser de 
alta resolução detectam os sinais 
fluorescentes de cada um dos spots. 
A intensidade da fluorescência de cada 
spot é proporcional ao nível da expressão 
do RNAm original usado para sintetizar o 
DNAc hibridizado para aquele spot. 
Para cada amostra, portanto, obtém-se 
nível de expressão de milhares de genes e, 
com o uso de instrumentos de 
bioinformática, podem ser comparados os 
níveis relativos de expressão genética em 
diferentes amostras. 
Em essência, um perfil molecular é gerado 
para cada tecido analisado. Essa análise 
revelou que linfomas de células B grandes 
com fenótipos idênticos (Capítulo 11) de 
diferentes pacientes são heterogêneos em 
relação à sua expressão genética e taxas 
de sobrevivência. 
Abordagens semelhantes estão sendo 
exploradas agora em outros cânceres, 
como os cânceres de mama e os 
melanomas. 
SEQUENCIAMENTO GENÉTICO 
COMPLETO 
A progressão e o desenvolvimento de 
tecnologias de sequenciamento da 
próxima geração prometem uma análise 
até mais profunda dos tumores. 
Os avanços em tais tecnologias estão 
ultrapassando atualmente a famosa lei de 
Moore dos microprocessadores. 
O sequenciamento de todo o genoma de 
um tumor, que há alguns anos apenas 
levaria meses e custaria milhões de 
dólares, atualmente leva dias e custa 
alguns milhares de dólares. 
 
 
11 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
As sequências de todos os genomas 
tumorais, quando comparadas às do 
genoma normal do mesmo paciente, 
podem revelar todas as alterações 
somáticas presentes em um tumor. 
Recentes resultados de análises 
genômicas dos tumores revelaram que 
tumores individuais podem conter desde 
algumas poucas mutações somáticas 
(certas leucemias da infância) a dezenas 
de milhares de mutações, sendo a maior 
carga mutacional encontrada em cânceres 
associados à exposição mutagênica, como 
o câncer de pulmão e o câncer de pele. 
Entre eles há dois tipos de mutações: (1) 
aquelas que subvertem o controle normal 
e (2) aquelas sem efeito sobre o fenótipo 
celular. 
O primeiro grupo de mutações é referido 
como mutações impulsionadoras porque 
podem impulsionar o processo neoplásico 
e, portanto, poderiam ser alvos 
terapêuticos. 
O outro grupo de mutações quase sempre 
cai nas regiões não codificadoras do 
genoma ou seu efeito sobre o crescimento 
é neutro, não conferindo qualquer 
vantagem ou desvantagem. 
Tais mutações são chamadas de mutações 
passageiras. Elas resultam da 
instabilidade genômica das células 
cancerosas e estão simplesmente 
“correndo lado a lado”. 
Em geral, as mutações impulsionadoras 
são recorrentes e estão presentes em 
substancial porcentagem de pacientes 
com determinado câncer. 
Assim, por exemplo, os genes de fusão 
BCR-ABL estão presentes em todos os 
casos de leucemia mielógena crônica, 
enquanto a proteína de fusão é um 
excelente alvo de droga. 
Contudo, as mutações impulsionadoras 
podem estar presentes em apenas um 
subgrupo de tumores de determinado tipo. 
Por exemplo, aproximadamente 4% dos 
cânceres de pulmão de células pequenas 
abrigam um gene de fusão da tirosina 
quinase EML4-ALK; como já mencionado, 
nesses casos relativamente raros, o 
paciente responde bem aos inibidores 
ALK. 
Uma complicação adicional é que algumas 
mutações passageiras, no entanto, têm 
papéis importantes na resistência à droga. 
Por exemplo, as mutações em BCR-ABL 
que conferem resistência ao imatinibe na 
leucemia mielógena crônica estão 
presentes como mutações passageiras 
em raros clones antes de iniciar a terapia. 
Por conferirem uma poderosa vantagem 
seletiva, essas mutações são convertidas 
de passageiras em impulsionadoras em 
face da farmacoterapia; suspeita-se que a 
instabilidade genômica das células 
cancerosas lance as sementes da 
resistência por meio de cenários 
semelhantes em muitos tipos de tumores. 
Além disso, em alguns casos, várias 
mutações distintas e relativamente 
incomuns convergem para a mesma via, 
(como a resistência à apoptose) e 
contribuem para o fenótipo do câncer. 
 
 
12 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Portanto, é relevante categorizar as 
mutações com base em sua capacidade de 
impulsionar as células ao longo das vias 
“características do câncer”. 
Espera-se que a identificação de todas as 
mutações com potencial para se tornarem 
alvos em cada tumor individual dê um novo 
foco ao tratamento dos tumores que se 
desloca do tecido de origem para a lesão 
molecular, visto que estão sendo 
desenvolvidas drogas cujos alvos são 
mutações específicas. 
Essa abordagem representa uma 
modificação no paradigma da classificação 
e terapia dos tumores. 
Talvez, no futuro, o grupo diversificado de 
tumores que sofrem uma mutação 
comum, como BRAF, seja classificado 
como BRAFomas em vez dos tipos 
individuais baseados na morfologia ou na 
célula de origem! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMIDAMENTE 
• Existem várias abordagens à 
amostragem para o diagnóstico dos 
tumores, incluindo excisão, biópsia, 
aspiração com agulha fina e esfregaços 
citológicos. 
• Estudos de imuno-histoquímica e 
fluxocitometria ajudam no diagnóstico e na 
classificação dos tumores porque 
diferentes padrões de expressão da 
proteína definem diferentes entidades. 
 • As proteínas liberadas pelos tumores no 
soro, como PSA, podem ser usadas para a 
triagem do câncer em populações e para 
monitorar a recorrência após o 
tratamento. 
 • As análises moleculares são usadas 
para determinar o diagnóstico, o 
prognóstico, a detecção de doença 
residual mínima e o diagnóstico da 
predisposição hereditária ao câncer. 
• O perfil molecular do tumor por séries de 
DNAc e o sequenciamento podem 
determinar a expressão de grandes 
segmentos do genoma e catalogar todas 
as mutações do genoma tumoral, sendo, 
portanto, úteis na estratificação molecular 
de tumores idênticos sob outros aspectos 
ou daqueles com histogênese distinta que 
compartilham uma mutação, para fins de 
tratamento e prognóstico. 
 
 
 
 
 
 
13 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
ESTADIAMENTO DO CÂNCER 
O TNM é um sistema de classificação 
anatómico utilizado para tumores sólidos 
que é universalmente aceito, simples e de 
fácil aplicabilidade. E revisado a cada 
quatro anos e difundido mundialmente 
pela União Internacional Contra o Câncer 
(UICC) e pela AJCC, cujo último Manual de 
Estadiamento do Câncer foi publicado em 
2002. 
Estadiamento é o processo para 
determinar a localização e a extensão do 
câncer presente no corpo de uma pessoa.É a forma como o médico determina o 
avanço da doença no organismo de um 
paciente. 
Para a maioria dos tipos de câncer, os 
médicos usam informações que ajudam a 
planejar o tratamento e a determinar o 
prognóstico do paciente. 
Embora cada caso seja diferente, 
cânceres com o mesmo estadiamento 
tendem a ter prognósticos semelhantes e, 
muitas vezes, são tratados da mesma 
forma. 
O estadiamento do câncer é também uma 
maneira que os médicos utilizam para 
descrever a extensão do câncer, por 
exemplo, ao referir-se a um determinado 
caso e discutir suas possibilidades 
terapêuticas. 
BASES PARA O ESTADIAMENTO 
Para se fazer o estadiamento é 
fundamental conhecer a história natural 
dos tumores, seu comportamento 
biológico e sua principal via de 
disseminação. 
Os tumores sólidos têm capacidade de 
invadir tecidos circunjacentes (ao redor). 
A propagaçäo do tumor, por extensão 
local, pode ser realizada através de 
continuidade, como invasão da cárdia por 
um tumor localizado no esôfago distal; 
contiguidade, por exemplo, tumor de 
parede anterior do reto que infiltra a 
próstata e bexiga; e por implantes, como o 
câncer de ovário, em que células 
neoplásicas podem se desprender do 
tumor e implantar na superfície de 
qualquer órgão intracavitário. 
A disseminação do tumor pode se dar por 
via linfática, atingindo os linfonodos 
regionais, ou por via hematogênica 
(órgãos a distância) de acordo com seu 
comportamento biológico. 
Por exemplo, sarcomas são tumores que 
se propagam preferencialmente por via 
hematogênica, fazendo parte de seu 
estadiamento a utilização da tomografia 
computadorizada (TC) de tórax para 
avaliação pulmonar. 
Portanto, o estadiamento de um tumor 
sólido leva em consideração três eventos 
importantes na história natural do câncer: 
1. O tamanho elou grau da extensão 
local do tumor primário (T). 
2. A presença ou ausência de 
metástases para linfonodos 
regionais (N). 
3. A presença ou ausência de 
metástase a distância (M). 
A cada um desses componentes 
adicionam-se letras ou números com a 
finalidade de indicar a extensão da doença. 
 
 
14 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
TIPOS DE ESTADIAMENTO 
Estadiamento clínico 
Na maioria das vezes, o paciente só 
procura o médico quando já apresenta 
sintomas da doença. A anamnese bem 
feita e o exame fisico, geral e Iocorregional 
detalhado são importantes para a 
elaboração do diagnóstico tanto do câncer 
quanto das demais doenças. 
Apesar de toda a evolução tecnológica, 
ouvir as queixas dos pacientes e procurar 
entendê-las continua sendo parte 
fundamental da boa prática médica. 
Um exemplo ilustrativo em que apenas 
pela história suspeita-se do diagnóstico é 
o caso de uma mulher pós-menopausada, 
obesa, diabética, hipertensa, com queixa 
de hemorragia vaginal, que nos faz pensar 
em câncer de endométrio. 
Outras vezes, apenas pelo exame físico o 
médico é capaz de elaborar um 
diagnóstico. 
Um exemplo disso é o câncer de mama 
inflamatório em que o diagnóstico é 
puramente clínico, através dos achados de 
edema e eritema difuso na pele associado 
ao aspecto de casca de laranja por causa 
da embolização do tumor no interior dos 
linfáticos da derme. O câncer inflamatório 
da mama é classificado como T4d, 
portanto, estádio clínico IIIB. 
Entretanto, vale a pena lembrar que toda 
lesão suspeita de câncer deve ter seu 
diagnóstico confirmado através de exame 
citológico ou histopatológico antes de se 
iniciar qualquer tratamento oncológico. 
A biópsia é fundamental e apresenta 
diversas modalidades, como punção com 
agulha fina, trocarte, incisional, excisional, 
e consiste na retirada de material para 
exame anátomo-patológico. 
Por causa da melhor eficácia dos exames 
complementares é possível realizar 
diagnósticos precoces de câncer em 
pacientes assintomáticos. 
A mamografia, por exemplo, realizada em 
mulheres com mais de 45 anos da idade, 
constitui um excelente método de 
detecção precoce de câncer de mama. 
O estadiamento clínico leva em 
consideração dados sobre a história e 
exame físico, mas muitas vezes utiliza-se 
de métodos complementares de 
diagnósticos, como endoscopias 
(endoscopia digestiva alta, broncoscopia, 
cistoscopia, colonoscopia e laringoscopia) 
e métodos de imagem (TC, ressonância 
nuclear magnética [RNM], 
ultrassonografia e cintilografia) para 
melhor avaliação do caso. 
Por exemplo, um paciente do sexo 
masculino, tabagista há 30 anos, com 
história de dor torácica e emagrecimento 
de cinco quilos no período, procura 
assistência médica. A radiografia de tórax 
evidencia uma massa pulmonar. 
Para se avaliar a extensão da doença 
solicitasse TC de tórax, e a broncospia com 
biópsia para o diagnóstico de câncer de 
pulmão. 
Solicitados exames para estadiamento, 
como TC de abdome superior e 
cintilografia óssea, embasado no 
conhecimento da história natural do 
câncer de pulmão cujas metástases mais 
 
15 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
freqüentes são para ossos, supra-renais, 
figado e sistema nervoso central (SNC), 
faz-se o estadiamento do tumor como T2 
(4 cm), NO (ausência de linfonodos na TC) c 
Ml (presença de metástase óssea): estádio 
clínico IV. 
Com estadiamento correto, o paciente faz 
quimioterapia, pois trata-se de uma 
doença sistémica. 
Se esse mesmo paciente fosse 
considerado como T2NOM0 (ausência de 
doença sistémica), a conduta seria a 
cirurgia (lobectomia ou pneumectomia 
associada à linfadenectomia mediastinal). 
Por meio do sistema TNM é possível 
estimar quais as chances de sobrevida 
para cada caso. A taxa de sobrevida em 
cinco anos para pacientes com doença 
sistêmica é de 1,60/0 a 10%, ao passo que 
para pacientes com a doença localizada a 
taxa é de 47% a 68%. 
Portanto, a escolha do tratamento do 
câncer depende do estádio da doença ao 
diagnóstico. Os procedimentos 
terapêuticos, mesmo que não sejam 
curativos, podem alterar o curso clínico e a 
história natural do paciente com câncer. 
Em tumores intracavitários o exame físico 
freqüentemente é falho na avaliação do 
tumor, pois é impossível palpar-se 
cadeias linfáticas regionais ou avaliar sua 
extensão local. 
Por exemplo, em tumor de estômago a TC 
de abdome superior pode evidenciar a 
presença de linfonodos regionais ao longo 
das curvaturas gástricas, linfonodos 
retroperitoneais, ao longo das cadeias 
vasculares e suas relações com 
estruturas contíguas, como lobo hepático 
esquerdo e cólon transverso, avaliando a 
presença de metástase hepática e ascite. 
Estadiamento cirúrgico 
Para muitos tumores sólidos o 
estadiamento cirúrgico continua sendo 
importante para avaliação da 
disseminação da doença, fornecendo 
informação de sua real extensão. 
O câncer de ovário é um exemplo clássico 
de como a laparotomia fornece dados para 
o melhor estadiamento por meio de 
inventário completo cavitário e realização 
de biópsias peritoniais, análise citológica 
da ascite ou lavados peritoniais, além da 
realização do tratamento cirúrgico (pan-
histerectomia com omentectomia). 
Estadiamento patológico 
O papel do patologista é fundamental para 
análise das biópsias e peças operatórias. 
A caracterização do tamanho do tumor, 
relação com estruturas adjacentes, 
infiltradas ou não por ele, presença de 
embolizaçäo linfática e vascular, 
infiltração perineural e de histiócitos e 
linfócitos são informações que ajudam a 
traçar um plano de tratamento adjuvante e 
estimar o prognóstico. 
Por exemplo, o câncer de colo uterino com 
extensão para vagina, evidenciado no 
exame anátomo-patológico, requer 
radioterapia adjuvante para obtenção de 
taxa mais alta para controle locorregional. 
No caso das linfadenectomias, quanto 
maior o número de linfonodos na 
dissecção, mais representativa é a 
amostra do N. 
 
16 Louhainy Isabelle RezendeMiranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Para muitos tumores há recomendação de 
número mínimo de linfonodos para o 
estadiamento. 
Nas linfadenectomias axilares em 
tumores de mama, por exemplo, solicita-
se o mínimo de dez linfonodos. 
Se houver linfonodos positivos, indica-se 
quimioterapia adjuvante por causa do 
risco de doença sistémica, ao passo que 
pacientes com linfonodos negativos e cujo 
tumor primário na mama não seja maior 
que I cm, não se beneficiam com 
tratamento sistémico adjuvante. 
LINFONODO SENTINELA (LNS) 
E o primeiro linfonodo a receber a 
drenagem linfática do tumor primário. 
Ocasionalmente, há mais de um linfonodo 
sentinela, que pode ser identificado com a 
ajuda de corante (o mais utilizado é o azul 
patente) que, quando injetado ao redor do 
tumor, atinge os vasos linfáticos locais e 
cora o LNS. Ao ser visualizado, o INS pode 
ser biopsiado. 
Existe também a técnica da 
linfocintilografia em que o radiofármaco é 
injetado da mesma forma que o corante. 
Ele emite radiação que é captada por gama 
câmaras, produzindo imagens, ou por 
probes, que são Instrumentos detectores 
de radiação utilizados no intra-operatório. 
Geralmente, esses dois métodos são 
associados, permitindo uma precisão cm 
torno de 98% na detecção do LNS. Indica-
se a pesquisa do IX S para tumores iniciais 
em que os linfonodos regionais são 
negativos (NO) ao exame clínico e de 
imagem. 
A análise histopatológica minuciosa 
associada a dados de imunohistoquímica 
(pesquisa de micrometástases) permite 
avaliar o acometimento do LNS e predizer 
se os outros linfonodos da mesma base 
estão acometidos ou não pela doença. 
Assim, se o LINS não estiver acometido 
por metástases, a linfadenectomia eletiva 
não será necessária, evitando cirurgias 
desnecessárias e diminuindo a morbidade 
e os custos do procedimento. 
O estadiamcnto clínico é designado como 
cTNM e o patológico pTNM, e rTNM quando 
há recorrência de um tumor. 
Convém salientar que existem outros 
sistemas de estadiamento para certos 
tumores, como, por exemplo, a 
classificação de Ann Arbor para linfomas e 
a Federação de Ginecologia e Obstretícia 
(FIGO) para cânceres ginecológicos. 
Existem tumores que não são 
classificados pelo sistema TNM, como os 
tumores do SNC, pelas seguintes razões: o 
T não é o fator mais importante em relação 
à topografia e ao tipo histológico; o N não 
existe, pois não há vasos linfáticos no SNC; 
e o M deixa de ter importância, pois a 
maioria dos pacientes não vive o suficiente 
para desenvolver metástase a distância, 
com exceção dos tumores pediátricos que 
podem disseminar-se pelo liquor. 
 
 
 
 
 
 
17 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1