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CÂNCER: NOÇÕES BÁSICAS O câncer é a denominação genérica que se dá aos tumores malignos ou neoplasias malignas. É um aglomerado de mais de 300 patologias, que se encontram no capítulo II da Classificação Internacional de Doenças (CID). Dentro do CID, todos os que começam com C (pode ir de C00 até C97) é câncer e todos os que começam com D (pode ir de D00 até D48) são doenças pré-neoplásicas, in situ (não ultrapassou membrana basal), ou benignas. • Neoplasias malignas C00 – C97 • Carcinoma “in situ” D00 – D09 • Neoplasias benignas D10 – D36 • Neoplasia de comportamento incerto D37 – D48 As neoplasias malignas são câncer. Os carcinomas “in situ” não ultrapassam a membrana basal. As neoplasias benignas não são câncer. As neoplasias de comportamento incerto são as chamadas neoplasias boderline, que não se sabe se é maligno ou benigno. Recentemente, houve uma alteração do termo Cancerologia, que trata apenas os tumores de malignos, para Oncologia, que abrange também os tumores benignos, in situ e incertos. A transformação da célula normal Nosso corpo humano é feito como a estrutura de uma parede, que contém tijolos colados uns aos outros com cimento. Os tijolos equivalem às células e o cimento equivalem aos desmossomos. Os desmossomos são formados por várias proteínas, caderina-E é a principal. Com o passar do tempo, as paredes podem sofrer um desgaste. Isso ocorre por fatores externos que agridem a parede e fatores internos, como materiais de má qualidade. O câncer é exatamente isso, pode funcionar de duas formas: (1) uma célula pode sofrer com agentes externos, como sol e cigarro, por exemplo e (2) com agentes internos, como mutações genéticas independente de fatores externos. É possível ter um fenômeno, outro ou ambos. Câncer hereditário é representado por defeitos herdados pela genética da sua família, também é chamado por câncer familial. 15% dos tumores são recorrentes de um defeito trazidos de pai para filho, 85% dos cânceres são originados de defeitos criados ao longo da vida, devido à exposição de fatores carcinogênicos. Características da célula neoplásica 1. Perda da diferenciação celular: uma célula mãe da origem a uma célula filha diferente da célula mãe. A célula nova deve ser sempre igual à célula de origem, no câncer ocorre a perda dessa capacidade, tornando a célula filha diferente da célula mãe. 2. Perda da adesão entre células: células se soltam e se movimentam por diapedese, aumentando a chance de desenvolver metástases. Os genes responsáveis pela síntese e expressão da caderina E sofrem mutação, deixando a adesão celular mais frágil, o que facilita seu desprendimento e, consequentemente, sua disseminação pelas vias linfáticas, pelo sangue, ou bainhas nervosas. Perda da diferenciação celular A perda da diferenciação celular é graduada, na maioria dos casos, em 4 níveis pela histopatologia, sendo que o primeiro corresponde a uma célula filha pouco diferente da célula de origem do tecido e no 4º nível a célula filha é totalmente diferente e muito mais agressiva. A classificação mais convencional é a de Broders, que classifica a perda da diferenciação em 4 níveis, sendo a célula mais diferenciada é mais parecida com a mãe e as células indiferenciadas, mais diferentes da mãe. Se houver somente perda da diferenciação, não há câncer, mas uma lesão pré- cancerosa, como por exemplo as displasias. Displasia tem perda de diferenciação celular. A classificação da displasia (I, II, III) é dada de acordo com o grau da perda de diferenciação. Agora, depois que há perda da adesão, as células aumentam sua multiplicação e começam a formar blocos de células, chamados nódulos, tumores, entre outros. Câncer de Estômago CID C-16 Câncer de Colo Uterino CID C-53 Câncer de Próstata CID C-61 João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas Os ciclos de quimioterapia normalmente rodam de 8 em 8 dias, ou 14 em 14, ou 21 em 21. A maioria a cada 21, casando com o tempo de reposição celular do tecido que está originando o câncer. Etapas da carcinogênese No processo de iniciação, temos células “iniciadas” (parecidas com a célula normal). No segundo estágio, promoção, as células se transformam em “pré- cancerosas”. Após isso, ocorre a etapa da progressão transformando a célula em “cancerosa”. Os processos de iniciação e promoção ocorrem no silencio, ao longo dos anos. Já na terceira fase, a alteração tecidual se torna visível. No exame Papanicolau por exemplo, células nesta etapa são identificadas. Até o estágio 2 de célula pré-cancerosa, o processo é reversível. Ou seja, se eu tirar o agente agressor, a célula tende a se reorganizar e voltar ao normal. • Prevenção primária: evitar fatores de risco, como realizar exercício, evitar o sol, não fumar; educa a população. • Prevenção secundária: população que já tem fator de risco; tratamento que estimule o paciente a parar de fumar, receita de vitamina para pacientes que tem histórico familiar, distribuir preservativo no carnaval. Ação para tentar fazer o processo regredir e voltar ao normal. • Prevenção terciária: detectar lesão precoce. • “Screening”: exame de rastreamento para detectar câncer. Perda da adesão entre as células Além dessas duas características principais das células cancerosas, essas células emitem pseudopodos e conseguem se “movimentar”, ou seja, as células cancerosas são móveis. Existem 3 principais modos de disseminação de um câncer: via venosa, via linfática e via neural. Caso o câncer se dissemine por via neural, ele se aderirá nas estruturas mais próximas. Por via linfática, ele invadirá primeiramente os linfonodos locais e por esse motivo que retiramos os linfonodos numa cirurgia de tratamento do câncer. Por via venosa, as células cancerosas irão para fígado, pulmão e outros órgãos. EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER Epidemiologia, segundo as raízes do nome, é o estudo de um agrupamento de pessoas. • Epidemiologia geral: estudo relacionados em âmbito populacional (comunidade). • Epidemiologia clínica: protocolos clínicos para diagnóstico e tratamento (Fletcher) • Epidemiologia molecular: estudos relacionados à pesquisa básica em grupos de pessoas, como o entendimento dos mecanismos genéticos do desenvolvimento de um câncer, o mapeamento do genoma humano, entre outros. Epidemiologia molecular Exposição ao fator de risco → mutação gênica → câncer (ao longo do tempo) Epidemiologia geral Todo processo cancerígeno depende da exposição das pessoas a determinados fatores de risco e a epidemiologia geral visa entender o que acontece com determinado tipo de câncer com relação aos fatores de risco para poder mapear e desenhar melhores estratégias de ação. Incidência (casos novos) → prevalência (número de casos) → mortalidade (número de mortes) + cura (sobrevida em 5 anos) João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas A cada ano, novos casos de uma determinada doença surgem e, a esses casos, dá-se o nome de incidência. Esses pacientes, quando somados àqueles diagnosticados nos anos anteriores, é dado o nome de prevalência. Por fim, os doentes podem ter dois destinos: ir a óbito ou “curar”. Na oncologia, os pacientes curados são aqueles que após um período de 5 anos não possuem doença detectável. Dados estatísticos Incidência É o número de casos novos de uma doença na população. Registros de câncer de base populacional (RVBP) • Registro hospitalar: hospitais e clínicas • Registro de patologiatumoral: laboratórios de citologia e de histologia • Registros de mortalidade Os melhores registros de câncer de base populacional estão nas regiões norte e nordeste. Esses registros todos concentram os dados no INCA, este, por sua vez, os envia para uma entidade em Lion, chamada IARC, responsável por centralizar os dados do mundo inteiro. Atualmente, a incidência de CA no Brasil é em torno de 600.000 pessoas e a distribuição é igual entre homens e mulheres. As regiões Norte e Nordeste possuem taxas de incidência muito menores quando comparadas às demais regiões. Esse fato se deve, principalmente ao estilo de vida das populações, a vida mais urbana das regiões sul, sudeste e centro-oeste aparentemente propiciam o desenvolvimento de câncer por uma maior exposição a fatores carcinogênicos. Prevalência Prevalência é o número de casos (frequência) de uma doença na população, bem como, da consequência da doença. • A maioria das pessoas com câncer estão entre 40 e 70 anos. • Mulheres estão mais expostas a hormônios do que homens, o que contribui para a antecedência da doença (segundo professor). Fato é: as mulheres estão desenvolvendo câncer mais cedo do que os homens. Taxa de incidência: 𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑛𝑜𝑣𝑜𝑠 𝑒𝑚 1 𝑎𝑛𝑜 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎çã𝑜 João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas Sobrevida O cálculo de sobrevida consiste em ver quanto vivem os doentes em 5 anos, logo, é preciso analisar doenças localizadas, com acometimento regional, e disseminadas. Em alguns tumores, a diferença de sobrevida entre a doença localizada e avançada é grande; nesses, portanto, vale a pena investir na prevenção. • Há canceres mais agressivos e menos agressivos. • Mulheres curam mais em comparação aos homens, a diferença chega a ser de 20%. Segundo o professor, isso se deve à maior procura por médicos preventivamente. Mortalidade → Letalidade é a porcentagem de casos de uma doença que termina em mortes. É uma medida de gravidade. → Mortalidade é a frequência das mortes ou óbitos na população, principalmente, a mortalidade por causas. • Em homens: pulmão • Em mulheres: mama Fatores de risco Em linhas gerais, existe um equilíbrio entre a “qualidade da nossa genética” e a exposição aos fatores ambientais (dieta, hábitos, carcinogênicos, emocional), ou seja, fatores protetores e fatores agressores. O desenvolvimento do câncer, a carcinogênese depende dessa balança. O hábito de fumar aumenta o risco de desenvolver câncer de 6 a 14 vezes mais. Política de Saúde Há uma série de fatores que causam problemas de saúde pública, como normas e condutas indefinidas, tratamentos inadequados, difícil acesso, entre outros. Tudo está fortemente ligado ao fato de que nós ainda não privilegiamos as medidas preventivas. O câncer tem um alto custo por diversos motivos: perda de anos de produtividade quando pessoas que morrem cedo por câncer, custos com hospitais, impacto familiar e social, drogas de alto custo, recursos diagnósticos de alto custo. Há um alto custo com ações terapêuticas e um baixo custo em ações preventivas → se uma mulher detectar um tumor no estádio 0, curaremos 100% das pacientes e gastaremos 324 dólares. Se for diagnosticada na lesão média/avançada curamos apenas 50-70% e gastaremos mais de 7 mil dólares. Isso demonstra um problema de saúde pública. O mesmo ocorre com CA de colo uterino. O NIC III para fazer o conização custa 400 dólares e cura 100% mas a maioria das pacientes chega com casos mais avançados. Taxa de letalidade: 𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑚𝑜𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas CARCINOGÊNESE O câncer surge como resultado de um acúmulo de alterações genéticas. Os eventos genéticos são a base da carcinogênese. As causas desses eventos podem ser externas (químicas, biológicas, físicas) e internas (individuais, familiares, raciais). Esse sistema funciona como uma balança entre o hospedeiro e os fatores ambientais. No hospedeiro temos fatores protetores (GST, NAT e sistema de reparo de DNA) e fatores ativadores (P450), já no ambiente, temos fatores agressores (como dieta, hábitos, carcinogênicos). Estima-se que 80 a 90% das neoplasias humanas são causadas por fatores ambientais, como fatores químicos, virais, alimentares e reprodutivos. Fatores ativadores Citocromo P450 é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas, que se encontram no fígado, responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis. É importante para facilitar a excreção de substâncias indesejáveis, mas também são responsáveis pela ativação ou desativação de muitos fármacos e toxinas, assim como de carcinógenos. Ocorre que as pessoas têm expressões diversas desse sistema, portanto reagem de diferentes formas, podendo ter alta e baixa expressão. Quem tem alta expressão, ativará mais carcinógenos, do que aqueles que tem baixa expressão. É por esse motivo que não são todas as pessoas que fumam que desenvolvem câncer. Fatores protetores NAT (n-acetil-transferase) • A enzima n-acetil-transferase é uma enzima hepática • Inativa as aminas aromáticas que são ativadas pelo p450, portanto, NAT protege o DNA do dano genotóxico • Algumas pessoas têm baixa atividade dessa enzima → 50 a 60% dos caucasianos GST (glutathione S-transferase) • Enzima que detoxica substâncias eletrofílicas, levando a excreção do carcinógeno do organismo. • Ela identifica o carcinógeno e tenta eliminá-los na urina, portanto, protege o DNA do dano genotóxico • 50% dos caucasianos tem deleção do Gen GST P53 • Ativa o mecanismo do sistema de reparo do DNA → quando a célula sofrer a mutação, ele reconhece o defeito e corrige, e se ele não puder corrigir, ele induz a apoptose da célula • Uma deleção ou mutação do p53 promove uma diminuição da capacidade do sistema de reparo Carcinogênese Química A exposição de agentes químicos carcinogênicos pode resultar de hábitos sociais, como o uso de tabaco ou ingestão de toxinas naturais e, também, por meio de condições de trabalho em algumas indústrias. Os agentes químicos podem ser produtos naturais, subprodutos industriais e poluentes ambientais. Principais agentes químicos Aflatoxina 1 • Micotoxina produzida pelo fungo Aspergillus flavus que contamina cereais e amendoins armazenados de modo inadequado • Associada a uma alta incidência de carcinoma hepatocelular primário, em regiões da África Cloreto de vinila • Produto intermediário na indústria de plásticos • Induz o angiossarcoma de fígado • Mas apresenta baixa incidência em trabalhadores expostos. https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna https://pt.wikipedia.org/wiki/Oxida%C3%A7%C3%A3o_e_redu%C3%A7%C3%A3o https://pt.wikipedia.org/wiki/Polaridade_(qu%C3%ADmica) https://pt.wikipedia.org/wiki/Hidrossolubilidade https://pt.wikipedia.org/wiki/Excre%C3%A7%C3%A3o https://pt.wikipedia.org/wiki/Pr%C3%B3-f%C3%A1rmaco https://pt.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco https://pt.wikipedia.org/wiki/Toxina João Pedro Chagas 2-Naftilamina • Originalmente um subproduto da indústria de corantes químicos • É potente carcinógeno para a bexiga em seres humanos. Benzopireno • Um poluente ambiental comum que resulta da combustão incompleta • Bem caracterizado como carcinógeno em animais, pode ser responsável por neoplasias da pele humana causadas pela exposição dérmica prolongada à fuligem e ao alcatrão NN-dimetilnitrosamina • Agente químico do grupo das dialquilnitrosaminas que também pode ser gerado pela reação de dialquilaminas e nitritos ingeridos quando há acidez no estômago • Pode induzir neoplasias em animais de laboratório • Presenteem carnes processadas Os agentes químicos carcinogênicos precisam ser metabolizados no organismo para se transformarem em derivados capazes de reagir com DNA, RNA e proteínas celulares. Fatores biológicos Vírus na maioria das vezes relacionados à câncer. Como exemplo, temos o câncer de colo uterino. O papilomavírus (HPV) é encontrado em 50% das pacientes com MIC. Fatores físicos Efeito da radiação ultravioleta no DNA. Os raios ultravioleta podem ser do tipo A (UVA), B (UVB) e C (UVC). Nome Intervalo espectral (nm) Características UVC 100-280 Completamente absorvida pelo O2 e O3 estratosférico, portanto, não atinge a superfície terrestre. É utilizada na esterilização de água e materiais cirúrgicos. UVB 280-320 Fortemente absorvida pelo O3 estratosférico. É prejudicial à saúde humana, podendo causar queimaduras e, a longo prazo, câncer de pele. UVA 320-400 Sofre pouca absorção pelo O3 estratosférico. É importante para sintetizar a vitamina D no organismo. Porém o excesso de exposição pode causar queimaduras e, a longo prazo, causa o envelhecimento precoce. Etapas carcinogênese Fase de iniciação • Aparecimento de 1 célula alterada no tecido alvo • Ocorre alteração da informação genética dentro da célula como uma mutação gênica Fase de indução • Irreversível • Dano no DNA compatível com indução de mutação • Alteração genética herdável Fase de promoção • Expansão clonal dessa população celular resultando células com maior autonomia Fase de progressão • Estas células poderão dar origem à um clone de células neoplásicas com potencial invasivo e metastático. Exemplo câncer de boca • O alcoolismo e o tabagismo são os principais vilões. • Conforme o tipo de tabagismo o risco de câncer será maior, passando do industrializado, para o de “palha” e para o cachimbo, sendo cachimbo o pior. O baseado funciona como cigarro de palha, pois não há o filtro contido no cigarro industrializado. O cachimbo tem uma alta concentração. Quanto mais cigarros a pessoa fumar por dia, maior o risco de desenvolver câncer. o 20 cigarros industriais. = 4 cigarros de “palha ” = 5 charutos = 5 cachimbos • O tabagismo causa mutação no gene supressor te tumor (pr3) e oncogene Ras • Tabaco + Álcool → Risco Relativo = 141,6 João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas Prevenção 1. Primária (não visível): identificar grupo de risco (tabagismo e alcoolismo) → corrigir hábitos alimentares e de vida 2. Secundária (visível): pessoas identificadas em campanhas → quimioprevenção 3. Terciária (visível): pessoas identificadas em campanhas → tratamento das lesões cancerizáveis ONCOGÊNESE Temos uma célula normal que em algum momento sofre um defeito e perde a diferenciação celular e a adesão celular, transformando-se em uma célula neoplásica. Isso ocorre a partir de genes específicos chamados oncogenes. Esses genes já existem em nosso corpo, mas, por algum motivo, são ativados. Portanto, os oncogenes são os genes que transformam a célula normal em células neoplásicas. Histórico • 1910 - Dr. Peyton Rous (Instituto Rockefeller) mostrou que o lisado celular de um sarcoma de galinha, filtrado e, portanto, livre de células inteiras, produzia, quanto injetado em galinhas sadias, o mesmo tumor. Não se tratava de transplante tumoral, uma vez que não existiam células viáveis no material injetado. Foi comprovado, então, que há fatores intracelulares transmissores de câncer. Em 1986 Rous ganhou Prêmio Nobel • 1970 – Howard Temin, Stoshi Martin e David Baltimore descreveram a enzima transcriptase reversa, que gerou a descoberta dos Retrovírus. Os retrovírus são vírus que contém seus caracteres genéticos armazenados em moléculas de RNA e que, após a infecção (receptor mediada) de um hospedeiro, transcrevem reversamente o RNA em DNA que é inserido no genoma do hospedeiro e passa a ser transmitido para todas as células descendentes da primeira célula infectada. A Engenharia Genética revelou que o genoma padrão, encontrado na maioria dos retrovírus, é constituído basicamente por três genes que são formados por uma seqüência de bases repetidas nas duas extremidades: gag, pol e env. Esses genes codificam para as três proteínas necessárias e suficientes para que o retrovírus cumpra o seu ciclo biológico. • GAG e ENV codificam para as duas proteínas do capsídio • POL codifica a trascriptase reversa Os fatores intracelulares transmissores de câncer eram na verdade um retrovírus que se integrava no genoma da célula sarcomatosa da galinha, ficou conhecendo como Vírus do Sarcoma de Rous. Um mutante desse retrovírus que não possuía a capacidade de produzir tumor foi isolado. O mutante - apresentava uma seqüência genômica igual à seqüência padrão. Sendo acrescentado mais um gene chamado SRC. Estudos definiram a participação direta do gene src na transformação sarcomatosa do miócito de galinha. • 1977 - Michael Bishop e Harold Varmus detectaram a presença do gene SRC (responsável direto pelo sarcoma) no genoma de galinha normais, no genoma de pássaros, de peixes e no genoma humano. Indicava que o gene SRC era um gene originário do hospedeiro e que os retrovírus adquiriram esse gene, a partir do RNA mensageiro do hospedeiro. O gene responsável pelo sarcoma nas galinhas era um gene constitutivo do genoma destes animais. Em 1989 eles ganharam o prêmio Nobel da medicina. Uma série de outros retrovírus causadores de diversos tumores foram descritos e seus genes transformantes identificados. A esses genes convencionou-se chamar de V-oncogenes. Um a um, esses genes foram sendo reconhecidos no genoma normal dos seres superiores onde foram chamados c-oncogenes (oncogene celular) ou proto-oncogenes. Por quê os organismos superiores após milhares de anos de evolução conservam nos seus genomas, genes diretamente relacionados ao aparecimento de câncer? A resposta veio após estudos das proteínas por eles codificadas. Todas as proteínas codificadas por oncogenes têm um papel de extrema importância na biologia celular normal. Todas essa proteínas são vitais para que a célula possa viver. Essas proteínas envolvem tanto ativação quanto a interrupção do ciclo celular. João Pedro Chagas João Pedro Chagas João Pedro Chagas 5 maneiras da transformação celular 1) Infecção celular direta por V-oncogenes (inserção de retrovírus) • O oncogene SRC codifica para uma enzima que tem atividade tirosina quinase. A proteína SRC ao fosforilar o aminonácido tirosina em determinadas proteínas, inicia a transmissão de uma série de sinais bioquímicos intracelulares que culminam com a divisão celular. • Não se conhece neoplasias humanas associadas a este tipo de infecção → ex: sarcoma de Rous em galinhas 2) Ativação de um proto-oncogene por sequência reguladora do genoma de um retrovírus • Os genes têm sua transcrição reguladas por sequências de DNA normalmente situadas no segmento cromossômico. Infecções por retrovírus, desprovidos de oncogenes, podem de maneira acidental, inserir suas sequências promotoras em regiões adjacentes a proto-oncogenes do hospedeiro. Esses proto-oncogenes passam a ser controlados, por regiões do genoma viral. • Requer um longo tempo de latência entre a infecção viral e a neoplasia. o Ex.1: eritroleucemia da galinha (ativando c-erbB), carcinoma de mama em camundongos (ativando o c-int-1) e o plasmocitoma de camundongo (ativando o c-mos) o Não encontrado em neoplasias humanas 3) Ativação de um proto-oncogene por Translocação Cromossômica - (Rearranjos Cromossômicos) • O proto-oncogene é translocado de um segmento de DNA para outro, sendo então colocado adjacente a outras sequências reguladoras.A transcrição desse gene ficará sujeita a sequências reguladoras que não apresentam nenhuma relação com o proto- oncogene em questão. o Ex.1: Linfoma de Burkit → o proto-oncogene c-myc é encontrado translocado para o cromossoma 14, 2 ou 22, que são cromossomas onde se encontram os genes codificadores para as moléculas de imunoglubulinas. Sarcomas aonde segmentos de DNA localizados no braço longo do cromossoma 12. o Ex2: Leucemia Mieloide Crônica: uma pequena parte do braço logo do cromossoma 9 é transferida para o 22, que por sua vez transloca o seu braço longo para o cromossoma 9 (translocação recíproca). O cromossoma 22 modificado recebe o nome de cromossoma Philadelphia (Ph). 4) Ativação de um proto-oncogene por Amplificação Gênica • Clodowaldo Pavan (brasileiro) foi o primeiro cientista a demonstrar em 1955, em insetos, que alguns locus cromossômicos estavam amplificados. Estudos em Drosaphila melanogaster (mosca). • Amplificar significa criar um número maior de cópias. o Ex. 1: amplificação do c-myc no neuroblastoma e no câncer de estômago o Ex. 2: amplificação do c-erbB - no glioblastoma multiforme e no câncer de mama. 5) Ativação de um proto-oncogene por mutação – (mutações de ponto) • Uma família de oncogenes agrupados chamada família ras e inclui 3 proto-oncogenes: c-Ha-ras, c-Ki-ras e c-N-ras. • Em situações normais esses genes codificam para uma proteína de 21K na membrana citoplasmática e que tem a função de se ligar a GTP e GDP. Essa propriedade é característica de proteínas intermediadoras entre a ligação de diversos hormônios e fatores de crescimento à superfície celular e a formação de AMP-cíclico. • A ligação da proteína ras com GTP “informa” o interior da célula que esta foi ativada por alguns hormônios ou ligantes de receptores específicos. As células que apresentam proteína ras ficam constitutivamente ativadas. o Ex.1: Carcinoma de bexiga e de pulmão (mutação do C-Há-ras) o Ex. 2: Carcinoma de cólon (mutação do c-Ki-ras) o Ex. 3: Melanomas (mutação do c-N-ras) Na maioria dos canceres, é preciso um acúmulo de mutações, ou seja, um acúmulo de erros genéticos para ter o câncer. Essa sequência de defeitos genéticos, foi descrito a primeira vez, no câncer de intestino. Ele foi o precursor desse tipo de modelo. Temos uma mucosa de intestino que vai sofrendo displasia e acaba gerando um pólipo intestinal. Para ter um pólipo, a mucosa precisa sofrer defeitos genéticos ou traz isso de uma herança familiar. O problema bioquímico no gene 5q é uma mutação do APC. Ocorre então alterações na metilação do DNA, porém ainda não há pólipo. Se a mucosa continua sendo exposta, outros genes vão sofrendo mutações, como o 12p, 18q e 17p e geram o pólipo e, posteriormente, o câncer. Função das proteínas dos oncogenes 1. Regulação metabólica das proteínas que se ligam ao GTP 2. Fosforilação proteica ao nível da membrana plasmática. DIAGNÓSTICO O diagnóstico do câncer pode ser clínico e cirúrgico, laboratorial/ radiológico ou cito-histo-patológico. O ideal é que todo paciente tenha diagnóstico cito-histo-patológico. Diagnóstico clínico e cirúrgico • O diagnóstico clínico é aquele feito com base no exame físico, incluindo toque retal. Durante uma palpação abdominal, por exemplo, localiza-se uma massa abdominal/tumor. Quando localizado o tumor, é preciso examinar a localização, tamanho, superfície, consistência, sensibilidade, mobilidade. • Nódulo tem até 4 centímetros, massa passa de 4 centímetros. • O diagnóstico cirúrgico consiste em procedimentos invasivos que podem ser feitos através de endoscopia, colposcopia, broncoscopia ou laparoscopia. Diagnóstico radiológico • Tomografia computadorizada, Ressonância magnética, Ultrassom • Importante para ajudar a fazer biopsia por punção de tumores de pulmão, próstata, entre outros Diagnóstico cito-histo-patológico Em torno de 3 a 5% dos tumores, não temos o diagnóstico patológico, como exemplo, pacientes que estão entrando em coma como um câncer de hipófise causando edema cerebral. Nesse caso, é preciso tratar e não se pode esperar. Diagnóstico citológico • Punção com agulha fina: punção para estudo citológico, em que uma agulha conectada a uma seringa é inserida no tumor e capta uma gota de sangue Diagnóstico histológico • Core biópsia: biópsia para estudo histológico com “trocater”, retirando um pedaço do tumor, o fragmento é armazenado em uma solução de formol, se possível, tamponado. Costuma-se agitar o frasco com o fragmento e formalina para verificar se a amostra é boa. Se amostra afundar é porque foi retirado tecido suficiente e será útil. Biópsia O termo biópsia do grego bios = vida e opsis = visão, significa exame de tecidos removidos cirurgicamente, inclui não somente a obtenção do tecido, mas também o exame microscópico. Assim a biópsia é território do cirurgião e também do patologista. Indicações • Diagnóstico patológico de lesões. • Graduação histológica de tumores. • Determinação de margens cirúrgicas. • Identificação e Exclusão de metástases. • Avaliação de resultado de tratamento. • Determinação da normalidade de funções de órgãos. Vírus de DNA e câncer • Vírus de Epsteis-Barr com Linfomas de Hodgkin e com linfoepiteliomas de nasofaringe. • Vírus da Hepatite B com hepatocarcinoma • Papiloma com neoplasias de colo de útero e Pênis A integração do genoma viral no DNA do hospedeiro faz transcrição de alguns genes virais específicos na imortalização das células nas quais as proteínas destes genes se expressam Ex.: proteínas E6 e E7 do papiloma vírus Contra-indicações A biópsia é procedimento de pouco perigo para a grande maioria dos pacientes, assim as suas contra-indicações são mais no sentido de o paciente ser incapaz de tolerar as suas complicações ou por inviabilidade de acesso. Tipos de biópsia • Incisional • Exicional • Aspirativa • Por Punção • Com “punch” • Com Trifina • Por Curetagem • Por Esfregaço • Por Embebição • Por Irrigação ou Lavagem • Por Preensão ou Massagem Biópsia excisional tira toda a lesão, biópsia incisonal tira um fragmento da lesão. Técnica de biópsia Para que possamos obter o máximo de informações de uma biópsia, ou seja, termos sucesso com o procedimento são necessários quatro fatores fundamentais: 1. Técnica Cirúrgica Apropriada 2. Fixação Adequada do Material 3. Informação Clínica Pertinente 4. Experiência do Patologista Uma biópsia é tecnicamente adequada quando: • É bem indicada • É realizada com equipamento apropriado • É tecnicamente asséptica • É controlada a dor • Tem uma exposição cirúrgica adequada • Tem uma mínima manipulação do tumor • É obtido material adequado Para biópsia de ovário, por exemplo, é preciso fazer uma cirurgia chamada Staging ovarian, retirando uma série de fragmentos de diversas áreas (cúpulas diafragmáticas, goteira parieto-cólica direita e esquerda, saco de Douglas e linfonodos paraórticos). Uma vez obtido o material de biópsia deve-se: • Evitar de cortar ou desfigurar a peça de biópsia. • Certos espécimes devem ser examinados à fresco. • A maioria dos espécimes devem ser fixados. • Um bom fixador é aquele que penetra, mata e fixa rapidamente o tecido prevenindo alterações estruturais. • O fixador mais frequentemente usado é o formol a 10%. Em relação a informação clínica, é importante que o patologista obtenha as informações clínicas e a impressão diagnóstica do cirurgião, de uma maneira clara e objetiva. E, quanto a experiência do patologista, o diagnóstico histológico de tumores nem sempre é fácil e claro, algumas situações exigem mais trabalho e experiência do patologista, como lesões “bordelines”, lesões difíceis e lesões que simulam tumores. Métodos de biópsia • Biópsia por congelação: a principal vantagem é a rapidez e a principal desvantagem é que o patologista pode relutar em dar um diagnóstico positivo. É um teste limitado,serve mais para dizer se o tumor é positivo ou negativo. Geralmente, utiliza-se esse método para identificar margem cirúrgica, saber intra-operatorio se o tumor é maligno ou benigno. • Biópsia por parafina: a principal vantagem é que é um método mais fidedigno e a principal desvantagem é que é demorado. Define o tipo histológico específico do tumor. Complicações • Hemorragia • Infecção • Difícil cicatrização • Disseminação de células tumorais • Lesões estruturais adjacentes • Complicações da anestesia Erros de biópsia A biópsia pode ser insatisfatória ou não conclusiva por: erro de obtenção e fixação ou erro de identificação e informação clínica. • Erro de obtenção e fixação: o Artefatos de preensão, cauterização ou esmagamento o Material em quantidade escassa o Pouca profundidade da amostra da lesão o Espécime representado por gordura ou fibrose o Espécime obtido de área pouco suspeita ou normal o Falta de tecido adjacente normal o Fixação inadequada ou não fixação do material o Má habilidade do médico principiante com o método. Locais de necrose e lesões ulceradas são inadequados para biópsia; ela deve ser realizada na transição de tumor e tecido normal. • Erro de identificação e informação clínica: o Falta de identificação o Troca ou extravio de material o Material aquecido o Falta de dados de informação clínica o Letra ilegível ESTADIAMENTO DO CÂNCER O estadiamento deve ser feito logo após o diagnóstico e deve anteceder o tratamento. Classificação dos tumores • O Sistema TNM foi desenvolvido pelo UICC (Union Internacionale Contre le Cancer) para padronizar a linguagem falada mundialmente sobre o assunto “neoplasias”. • Estadiamento é a prática de dividir os casos de câncer em grupos, de acordo com os chamados estádios, sugeridos pelo fato de que em fases distintas em que diagnosticamos a doença, encontramos sobrevidas diferentes. • É possível identificar se é um câncer inicial (pequeno, com possível cura) ou câncer avançado (grande, talvez sem cura). Finalidades • Ajudar o médico no planejamento do tratamento • Dar algumas indicações de prognóstico • Ajudar na avaliação dos resultados dos tratamentos • Facilitar a troca de informações entre os centros de tratamento • Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano TNM • T: extensão do tumor primário → TX (T0, Tis, T1, T2, T3, T4 • N: ausência ou presença e a extensão de metástases em linfonodos regionais → NX (N0, N1, N2, N3) • M: ausência ou presença de metástases à distância → MX (M0, M1) “X” significa que não há informação, “zero” significa que não tem tumor, não tem linfonodos e não tem metástases. “Tis” representa um tumor in situ. Do 1 ao 4, aumenta-se o tamanho do tumor e, do 1 ao 3, a quantidade de linfonodos acometidos. Dados usados para efetuar a classificação • T: tamanho, envolvimento do sítio e estruturas vizinhas, invasão na profundidade, invasão em camadas de tecido, mobilidade. • N: tamanho, número de linfonodos, mobilidade, lateralidade. • M: invasão de órgãos à distância. Regras 1. Confirmação anátomo-patológica 2. Classificação: a. Clínica (C) – pré-tratamento: exame físico, imagem, endoscopia, biópsia b. Patológica (P) – pós-cirurgia: TNM 3. Clínica: seleciona terapêutica; patológica: dados para estimar prognóstico 4. Na dúvida, escolher o menor estadiamento 5. Tumores múltiplos: codifica-se o menor tumor MODALIDADES DE TRATAMENTO Atualmente, a mortalidade do câncer é de 30 a 40%. Na oncologia, lidamos com o fracasso do tratamento. Modalidades e critérios de tratamento • Diagnóstico • Estadiamento • Tratamento • Proservação (acompanhamento) • Fatores relacionados ao tumor → tipo histológico o Diagnóstico microscópico o Extensão local do tumor o Metástases linfonodais o Metástases a distância • Fatores relacionados ao paciente → idade, comorbidades o Condição geral de saúde o Estado psicológico o Estado imunológico o Nível sócio-econômico • Estratégias para o tratamento o Diagnóstico Clínico o Diagnóstico Microscópico o Estadiamento o Planejamento do Tratamento • Equipe multidisciplinar Temos que avaliar as “armas” que nós teremos para tratar o CA e tentar moldar essas armas da melhor forma possível. Para isso, foram feitos os protocolos/GUIDELINES. Toda a oncologia praticamente já está protocolada. Existe um site americano (www.nccn.org) que agrupa todos os protocolos de tratamento de CA. Planejamento terapêutico Base completa de dados • Diagnóstico Histopatológico • Estadiamento • História Natural • Estado Geral • Tratamentos Disponíveis Objetivos • Curativo • Paliativo: prolongar a vida, controle dos sintomas, qualidade de vida Programar o tratamento Identificar as opções terapêuticas que temos disponíveis: • Cirurgia: remoção do tumor com margem de segurança; quanto menos invasiva melhor; porém, entre escolher a margem de segurança e a invasão e o tamanho da cirurgia, optamos pela margem de segurança • Radioterapia: radiação ionizante para destruir o tumor • Quimioterapia: drogas que destroem o tumor • Hormonioterapia: bloqueiam os hormônios que estimulam o tumores hormônios-sensíveis (retirar os testículos no homem com câncer de próstata, bloquear os hormônios em câncer de mama ou endométrio); • Imunoterapia: estimulação do sistema imune para combater o tumor • Geneterapia: corrigir a mutação genética que originou o câncer com drogas. • Terapia molecular http://www.nccn.org/ Associação terapêutica Na maioria das vezes o tratamento curativo é cirurgia, porém, não se restringe a isso, abrangendo também quimioterapia e radioterapia. O tratamento neo-adjuvante é feito antes da cirurgia para diminuir o tamanho do tumor, diminuir a margem e evitar maiores invasões (como uma colonostomia, a retirada de toda a mama). Todo tratamento feito após o tratamento curativo, é chamado de adjuvante. Nessa situação, o tumor já foi resolvido, mas o tratamento é feito para diminuir o risco de metástases ou recidivas, destruindo as células tumorais escondidas em algum local. Informação e consentimento • Decisão conjunta entre paciente, médico, família, equipe. • Essa decisão envolve, além dessas partes, questões éticas, legais, sociais e econômicas o Aspectos éticos: direitos dos pacientes, direitos dos médicos, tratamento compulsório o Aspectos legais: esclarecimento, risco benefício, registro adequado, consentimento livre e constante o Princípios éticos fundamentais: beneficência, não maleficiência, autonomia, justiça e equidade Dificuldades da abordagem multidisciplinar • Número insuficiente de especialistas • Dificuldade de configurar equipe • Pacientes curados → cirurgia • Mudanças de modalidade • Responsabilidade Prognóstico O prognóstico é influenciado por um diagnóstico precoce, um planejamento adequado e um seguimento cuidadoso. Porém, o resultado ainda pode ser alterado, por uma infraestrutura adequada, recursos de materiais e recursos humanos. “O primeiro esquema de tratamento é o que define o sucesso.” QUIMIOTERAPIA Quimioterapia é a utilização de substâncias químicas com a capacidade de danificar as células em mitose que estejam se dividindo rapidamente. O conceito de quimioterapia é, portanto, atuar na divisão celular, ou seja, causar um dano celular na célula que entram em divisão. Entretanto, as células benignas também se dividem e o quimioterápico não identifica se a célula é neoplásica ou normal, e, portanto, acaba agindo nas células normais com efeitos colaterais que, algumas são graves. Por isso, a quimioterapia é considerada um tratamento tóxico. Objetivos • Efeito citotóxico máximo com toxicidade tolerável • Efeito citostático • Abranger o máximo de espectro para todas as linhagens celulares em uma população tumoral • Prevenir ou diminuir desenvolvimento de linhagens celularesresistentes. A quimioterapia tem efeito citotóxico e efeito citostático. No efeito citotóxico, a célula morre (maior ação da quimioterapia). No efeito citostático a célula perde seu efeito de progressão, mas dificilmente é eliminada. Na radioterapia, o efeito maior é citostático, ao contrário da quimioterapia. Isso é fundamental na compreensão de cada um desses tratamentos e seus exames de controle, uma vez que na quimioterapia, os tumores devem desaparecer, o que não ocorre na radioterapia. Histórico • Desenvolveu-se na década de 40 conceito inicial com uso de antibiótico, pois acreditava-se que o câncer era transmissível • Drogas isoladas – potencial curativo de 5% dos casos de câncer • Associação de Drogas (coquetéis) melhorou as taxas de respostas • Década 80 – terapia neo-adjuvante Atualmente, a taxa de cura é de 20%, mas há tumores em que teremos prolongamento significativo da vida (20%) e não sua cura completa. Ainda, 60% dos tumores só apresentarão benefícios mínimos ou nulos. Cerca de 27% dos pacientes iniciam tratamento oncológico com quimioterapia isolada ou associada a outro tratamento. Tipos de tratamento • Tratamento de indução: quimioterapia primária em pacientes com doença avançada ou terapia de resgate (pacientes que trataram, mas recidivaram) • Adjuvante: após a remoção do tumor primário baseado no risco de recidiva ou metástase, partindo do princípio que quando retiramos o tumor, algumas células neoplásicas ainda ficaram no paciente • Primário ou neo-adjuvante: visa diminuição do tumor e observação da resposta; tratamento prévio ao tratamento principal; • Especiais: infusão direta em santuários ou em locais específicos (como por exemplo, quimioterapia intraperitoneal, na pleura, espaço raquimedular) Morte celular Há um processo normal de morte celular. A morte pode ser por necrose “assassinato” ou morte celular programada. É no contexto da morte programada que o quimioterápico terá ação. Ciclo celular É uma sequência de eventos da divisão celular. • G1: interfase • S: síntese de DNA • G2: início da mitose • M: mitose Temos os chamados precurssores de DNA, os nucleotídeos (bases do DNA). O processo de junção das baseses nitrogenadas irá elaborar o DNA, em consequência, o RNA mensageiro e, por fim, uma proteína final que terá sua função no corpo humano. O processo de ação da quimioterapia está dentro desse raciocínio: há drogas que agem nos precurssores, no DNA e na proteína final. Quanto mais cedo o quimioterápico agir neste processo, o estrago na célula cancerosa é maior. Porém, o estrago nas células benignas também será maior. Porém, quando agimos no produto final, os efeitos serão mais leves (tanto nas células benignas como malignas). Assim, as drogas são mais ou menos tóxicas, dependendo do local em que elas agem. Como cada droga age em um local, a associação delas contribui para um maior efeito. Classificação Antimetabólitos Diminui a oferta de precurssores. • Antifólicos: Metotrexate • Fluoropirimidinas: 5-Fluorouracil • Citarabina (ARA-C) • Análogos da purina: 6-Mercaptopurina e 6-Tioguanina Agentes alquilantes Lesão do DNA. • Mostarda nitrogenada • Ciclofosfamida • Ifosfamida • Melfalan • Clorambucil • Bussulfan • Cisplatina • Nitrosouréias Antibióticos anti-tumorais Drogas citotóxicas que matam bactérias e tem efeito nos tumores. Não são utilizados como antibióticos, pois tem efeitos muito tóxicos. • Bleomicina • Antraciclinas: doxorubicina, daunorubicina e análogos (farmorubicina e idarubicina) • Mitomicina C • Actinomicina D Alcaloides de plantas Drogas originadas de plantas que atuam em proteínas do ciclo celular. • Alcalóides da vinca: vincristina e vinblastina • Epipodofilotoxinas: etoposide (VP-16) e teniposide (VM-26) • Taxanes: paclitaxel (taxol) e docetaxel (taxotere) Outros agentes Atue em proteínas do ciclo celular • Hexametilmelamina • Dacarbazina • Procarbazina • L-asparaginase • m-AMSA O problema das novas drogas é que para serem liberadas no Brasil, elas precisam ser avaliadas e liberadas pela Anvisa. Mesmo que com comprovação científica e utilização em outros países. Além disso, o preço de novas drogas é exorbitante, o que gera uma grande discussão e polêmica sobre o orçamento dessas e a responsabilidade do Estado à cobrir. Novas drogas • Oxaliplatina (aparelho digestivo) • Irinotecano • Paclitaxel (ovário) • Raltitrexate • Gencitabina (pâncreas) Inibição da angiogênese Angiogênese consiste na proliferação de vasos sanguíneos. Esse processo contribui para a nutrição do tumor. Foram então desenvolvidas drogas com objetivo de inibir a angiogênese. Essas drogas foram chamadas de terapia alvo molecular. Terapia alvo molecular não é quimioterapia, são outras drogas que são usadas, às vezes, junto ao quimioterápico. A terapia alvo molecular tem os terminais “ibe” e “abe”. Na imunoterapia, os terminas são “ib” e “ab”. São utilizadas drogas que tem o objetivo de potencializar o sistema imunológico de maneira a que este possa combater infecções e outras doenças como o câncer. Sua taxa de resposta está acima de 40%. Avaliação resposta • Remissão completa: sem evidência clínica ou laboratorial de tumor • Remissão parcial: >50% de redução • Doença estável • Doença progressiva: >25% de aumento Efeitos colaterais • Infiltrado pulmonar intersticial • Derrame pleural • Aumento enzimas pancreáticas • Elevação Triglicerídeos • Hipertensão • Proteinúria • Síndrome coronariana • Disfunção ventricular esquerda • Náuseas • Vômitos • Leucopenia • Plaquetopenia • Mucosite • Diarreia • Neuropatia • Mielosupressão • Estometite • Alopecia • Hiperpigmentação da pele • Alterações de função renal • Cistite hemorrágica • Fibrose pulmonar • Toxicidade hepática • Miocardiopatia Os efeitos colaterais acontecem em função dos efeitos dos quimioterápicos nas células benignas. Quimioterapia regional • Intratecal • Intrapleural • Intrapericárdica • Intra-arterial • Intravesical • Intraperitoneal • Lipossomas Estudo de novas drogas • FASE I: determinar tolerância, limitar toxicidade, esquemas apropriados, vários tipos de tumores • FASE II: efeito terapêutico, relação dose-resposta, vários tipos de tumores • FASE III: comparar com tratamento padrão, efeitos tóxicos são toleráveis? grupo de tamanho adequado e uniforme • FASE IV: integrar com tratamentos primários, comparar com tratamento padrão Além de inibidores de angiogênese, temos outros inibidores que agem sobre outros pontos (fatores de crescimento e mutações pontuais). Câncer Colo Retal: • Bevacizumabe – inibe a proteína VEGF (fator de crescimento de endotélio vascular) • Cetuximabe – bloqueia o EGFR (Receptor do Fator de Crescimento da Epiderme) • Congresso Mundial de Ca Gastrointestinal, Espanha, 2005: Terapia alvo + Quimioterapia • SV média de 33 meses, 25% pacientes ressecam metástases • SV 5 anos = 40% (doença metastática) Câncer pâncreas: • Erlotinibe – bloqueia o EGFR (Receptor do Fator de Crescimento da Epiderme) • Estudo Instituto Nacional do Câncer do Canadá • Erlotinibe + gencitabina • SV 24% em doença metastática RADIOTERAPIA A radioterapia é uma especialidade médica que utiliza a radiação ionizante com fins terapêuticos. O uso do raio-x no tratamento não é algo moderno. O primeiro tratamento de câncer com raio-x foi em 1896 para um paciente com câncer de estômago. Na época, percebia que o tratamento aliviava a dor, portanto, seu objetivo não era diminuir o tamanho do tumor, mas os sintomas do paciente. Radiobiologia • A radiação ionizante provoca um dano no DNA, portanto, a célula começa a se dividir com o erro. Assim, adquire-se um efeito citostático e citotóxico. Lembrando, que a radioterapia é mais citostática e pouco citotóxica • A radioterapia é terapêutica, mas a longo prazo pode causar câncertambém, uma vez que gera alterações pontuais no DNA. • Lesão celular: o Dano letal: ocorre morte mitótica o Dano sub-letal: reparo, apoptose, mutação Mecanismos de morte celular Morte mitótica: • Forma mais comum de morte celular radio-induzida • Morte na divisão celular por causa de dano nos cromossomos • Principal mecanismo p/ morte mitótica radio-induzida • Aberrações tipo troca assimétrica Apoptose: • Kerr e cols. • Queda das pétalas de flores ou folhas de árvores • Morte celular programada • Comum no período embrionário • Mecanismo de perda da cauda dos girinos Alterações cromossômicas • Letais: anel, dicêntrico, ponte de anáfase • Não letais: translocação simétrica e deleções pequenas 4 Rs • Reparo ao dano sub-letal • Repopulação a partir de clone resistente • Redistribuição no ciclo celular • Re-oxigenação Radioterapia fracionada • Permitir o reparo ao dano sub-letal na célula sadia • Permitir a redistribuição no ciclo celular até um momento radiosensível da célula tumoral • Permitir a reoxigenação das células tumorais em hipóxia. Indicações e conceitos gerais A radioterapia pode ser feita com o objetivo curativo, paliativo, neoadjuvante e adjuvante. Modalidades de radioterapia Braquiterapia Braqui = próximo Terapia = tratamento A braquiterapia é um tipo de radioterapia interna na qual um material radioativo é inserido dentro ou próxima ao órgão a ser tratado. Para isso são utilizadas fontes radioativas específicas, pequenas e de diferentes formas por meio de guias denominadas cateteres ou sondas. Atualmente, com o desenvolvimento dos sistemas computadorizados, as fontes radioativas entram nesses cateteres, após sua colocação no paciente, controlados por um programa de computador no qual o físico calcula a dose de tratamento prescrita pelo radioterapeuta. Existem dois tipos de braquiterapia: • Alta Taxa de Dose (HDR): envolve a colocação de uma única fonte radioativa de alta dose ao lado ou no interior do tumor durante um curto período de tempo, normalmente por alguns minutos. Tipicamente, os radioterapeutas utilizam cateteres ou agulhas, usualmente denominados de aplicadores para direcionar a posição da fonte radioativa para o tumor, embora dependa da região do corpo a ser tratada, em alguns casos, pode ser necessária a utilização de cateteres. A braquiterapia HDR é frequentemente utilizada para tratar cânceres ginecológicos, de pulmão, mama, próstata e câncer de cabeça e pescoço. É geralmente realizada em regime ambulatorial, ou seja, normalmente são realizadas apenas algumas sessões de tratamento. • Baixa Taxa de Dose (LDR): requer que as fontes radioativas sejam inseridas no interior do tumor de forma permanente. Este tipo de braquiterapia é utilizado principalmente no tratamento do câncer de próstata, quando são inseridas pequenas sementes radioativas. O nível de radiação emitida pelas sementes diminui gradativamente ao longo do tempo, de modo que a maior parte da radiação é liberada ao longo dos 3 primeiros meses, e aos 9 meses, as sementes estão praticamente inativas. Além disso, na braquiterapia LDR e HDR, a radiação também pode ser liberada com curtos períodos de irradiação, por exemplo, a cada 1h, durante um período total de até 24 h. Essa modalidade é denominada taxa de dose pulsada ou braquiterapia PDR. A braquiterapia PDR é frequentemente utilizada para tratar tumores ginecológicos e de cabeça e pescoço. • Principais radioisótopos: césio, irídio, rádio e iodo. • A aplicação pode ser por contato, endovenosa, intersticial, intra-cavitária e intra-luminal Teleterapia Tele = distante Terapia = tratamento A radiação é emitida por um aparelho, que fica afastado do paciente, direcionado ao local a ser tratado, com o paciente deitado. As aplicações são geralmente diárias. • Aceleradores lineares: aparelhos que usam micro-ondas para acelerar elétrons a grandes velocidades em um tubo com vácuo. Numa extremidade do tubo, os elétrons muito velozes chocam-se com um alvo metálico, de alto número atômico. Na colisão com os núcleoso dos átomos do alvo, os elétrons são subitamente desacelerados e liberam a energia relativa a esta perda de velocidade. Parte desta energia é transformada em raios-x de freiamente. Os aceleradores lineares geram fótons de energia maior que os do cobalto-60. Fótons de alta energia liberam menor dose na pele e nos tecidos sadios do paciente. Esse tratamento é adequado quando o órgão alvo é superficial com estruturas radiosensíveis ao seu redor. • Unidades de cobalto: o radioisótopo Co60 encontra-se confinado em um cilindro metálico de aproximadamente 2 cm de diâmetro x 2 cm de altura constituindo assim a fonte de cobalto-60. Essas fontes liberam fótons de raios-x, como a fonte é radioativa, a emissão é contínua. Quando a máquina está desligada, a fonte permanece guardada numa blindagem adequada que bloqueia a saída de raios. Modalidades de teleterapia: • Convencional (2D): consiste em aplicar altas doses de radiação ionizante à lesões localizadas através de imagens radiológicas bidimensionais, como radiografias feitas em equipamentos de radiodiagnóstico convencional, em simuladores ou até mesmo pelo próprio aparelho de radioterapia em que o tratamento será feito. Os aceleradores lineares são equipamentos destinados a este tipo de tratamento. Os casos mais comuns em que a Radioterapia Convencional se aplica são tratamentos de metástases ósseas e cerebrais, sarcomas de extremidades e alguns tipos de linfomas. • Conformacional (3D): utiliza imagens adquiridas por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou tomografia por emissão de pósitrons e as transfere ao computador de planejamento para criar uma imagem tridimensional do tumor, possibilitando que múltiplos feixes de radiação possam ser conformados para o contorno da área-alvo de tratamento, com as margens de segurança determinadas. Essa tecnologia proporciona um bom controle durante o tratamento e garante aos pacientes doses adequadas de radiação no tumor, com menos exposição dos tecidos saudáveis. • IMRT (intensity modulated): permite, de forma muito eficaz, a administração de altas doses de radiação no volume-alvo, minimizando a dose nos tecidos normais adjacentes. A dose de radiação é projetada para conformar o tumor tridimensionalmente por meio da modulação da intensidade dos segmentos de cada feixe de radiação. Conseguindo desta forma, utilizar alta dose de radiação no tumor-alvo, enquanto se espera diminuir a toxidade do tratamento de radioterapia. Assim, os efeitos colaterais a curto e longo prazo são reduzidos. • Radiocirurgica (SRS): técnica de tratamento não invasiva, que envolve a administração de altas doses de radiação a uma determinada região do cérebro, em uma única fração de tratamento ou em poucas frações, em geral, menos de cinco. • RXT estereotáxica (SRT) • IORT (RXT intraoperatória) • IGRT (radioterapia guiada por imagem) • VMAT (arcoterapia volumétrica modulada) CIRURGIA ONCOLÓGICA Cirurgia oncológica é uma formação demorada, ampla e complexa. Deve-se entender do corpo humano como um todo, ter uma visão sistêmica da doença, da equipe multidisciplinar e do paciente. • O desafio da formação profissional, o complexo câncer e a singularidade do adoecer são assuntos importantes relacionados ao tema da cirurgia oncológica. • A revolução tecnológica: abertas → videolaparoscópicas → robótica A cirurgia robótica está cada vez mais consolidada no tratamento do câncer urológico (tumores de rim e próstata). Já as demais cirurgias, como colorretal, estômago, pâncreas, pulmão, os benefícios da cirurgia laparoscópica com a aberta são aproximadamente equivalentes. Segundo o professor, alguns estudos, publicados nos últimos 2 anos, mostraram que na cirurgia ginecológica a abordagem aberta é superior a abordagem por vídeo ou por robô. Um ditado anglo-saxão diz que um cirurgião perfeito precisater 3 características: mãos abeis (mãos de fada), coração firme (coração de leão) e esperança (olhos de águia) → hand, heart, hope. Decisão • Medicina baseada em evidências: neoadjuvância x adjuvância. Por exemplo, em um tumor de reto a 3 centímetros do ânus, se o cirurgião for operar, será preciso ter uma margem de 2 a 4 centímetros. Essa margem distal do tumor vai incluir o esfíncter anal e, consequentemente, o paciente ficará com uma bolsa de colostomia permanente. Porém, se o paciente fizer um tratamento neoadjuvante e tiver uma redução deste tumor, o cirurgião poderá reduzir a margem que evite uma colostomia definitiva. Portanto, a neoadjuvância ajuda o cirurgião a fazer uma cirurgia mais econômica. Adjuvância são os tratamentos que completam a cirurgia depois. Mais um exemplo: se em uma ressecção de um tumor de retroperitônio, percebe-se que a margem de segurança está pequena e há possibilidade de ficar uma margem comprometida, durante a cirurgia, o cirurgião pode colocar clipes metálicos no local, pensando em uma radioterapia adjuvante depois. Abordagens • Interdisciplinar, multidisciplinar, transdisciplinar, inter- institucional • Equipe de suporte paramédico: nutrição, fisioterapia, odontologia, psico-oncologia, serviço social, espiritual / religiosa, bio-engenharia – próteses – cateteres, administração; Variáveis • Status clínico • SV x QV: Sobrevida x Qualidade de vida • Fator prognóstico Alterações da imunidade Sabemos que o próprio câncer é uma doença que gera uma diminuição da imunidade das pessoas. Os tratamentos, como radioterapia e quimioterapia também geram imunossupressão. Então, o cirurgião precisa estar habilitado a entender que ele irá fazer uma abordagem em um paciente imunossuprimido. Essa imunossupressão varia de paciente para paciente. • Atrofia de orgãos linfóides • Decréscimo de atividade – fatores timo dependentes • Redução do nº total de linfócitos • Depressão da imunidade inata • Alteração na produção de anticorpos • Diminuição na produção de imunoglobulinas • Redução na atividade de complementos Perguntas clínicas • Quem é o paciente? • Qual o tipo de tumor e a sua evolução? • Qual a melhor terapêutica x estadiamento? • Haverá radicalidade ou controle evolutivo? • Qual o ganho efetivo de Sobrevida? • Qual o seu prognóstico? • Haverá qualidade de vida? • Pode-se prevenir ou rastrear este tumor? • Como? O câncer de pênis faz metástases para as cadeias linfonodais inguinais. Já um tumor de ânus, reto e próstata, faz metástases para as cadeias pélvicas. O tumor de testículo faz metástase linfonodais para o retroperitônio. Essa evolução precisa ser conhecida pelo cirurgião. Modalidades • Diagnóstica (biópsias), Radical, Paliativa, Cito-redutora, Preventiva, Reconstrutora, Acessora Limites • Estadiamento • Operabilidade: condições cardiovasculares, por exemplo • Ressecabilidade: não deixar tumor residual Tipos de cirurgia • Curativa • Paliativa: aliviar sintomas, cirurgia higiênica • Preventiva: redutoras de risco Cirurgia radical (remove-se toda a estrutura, todo o órgão) ou conservadora (retira-se a aérea do tumor sem perder o órgão que está sendo manipulado). Em câncer de mama, hoje, é praticamente inaceitável tratamentos radicais, o foco é a cirurgia conservadora. A cirurgia paliativa pode ser feita para retirada de tumores que estão causando dor, ulceração ou sangramento. Tem como objetivo melhorar a qualidade de vida do paciente e não o curar. A decisão deve ser sempre do paciente, mas cabe ao cirurgião explicar as opções. Cateter totalmente implantável • É um dispositivo intravenoso acoplado em um reservatório que fica sob a pele – na região torácica ou na virilha. A via de acesso mais comum para a realização da quimioterapia é a via endovenosa, onde os medicamentos são administrados pelos vasos sanguíneos. • Há um reservatório com silicone que permite mais de 2000 punções. Ele é conectado a um cateter de silicone que é colocado na entrada do coração. Isso permite quimioterapias mais tóxicas. • Pode haver complicações: infecção no sítio de implante, trombose do tronco braquiocefálico, exposição do reservatório, reservatório “virado”. Cirurgia citoredutora • Alguns tumores precisam de uma cirurgia que reduza o volume tumoral, para melhorar o resultado da quimioterapia. • Muito feito em câncer de ovário, pseudomixoma peritoneal e carcinomatose por câncer colorretal. Cirurgia videolaparoscópica • Já está estabelecida no tratamento do câncer • Não piora o prognóstico • Recuperação mais rápida • Alta precoce • Menor taxa de complicações • Menos aderências • Menor resultado estético Linfonodo sentinela Linfonodo principal que recebe as células neoplásicas em uma origem. A partir dele a disseminação linfonodos acontece. A existência desse linfonodo sentinela foi descrita na década de 70, no câncer de pênis. • Dá-se o nome de linfonodo sentinela ao primeiro linfonodo (gânglio linfático) a receber células malignas oriundas de um tumor canceroso primário através da circulação linfática. Ele constitui a primeira barreira defensiva do organismo contra o espalhamento do câncer (contra as metástases) e só depois dele outros linfonodos são afetados. • As condições em que o linfonodo sentinela é encontrado indicam, com alto grau de precisão, o estado em que se encontram os outros linfonodos da região (axilar, inguinal etc.) • Ele é muito aplicado em câncer de mama, melanoma, vulva e câncer de pênis. Em câncer de mama, injeta-se um marcador radioativo e realiza-se um cintilografia. Nesse exame o linfonodo é identificado. Também pode ser realizado com corante, que deve ser injetado durante a cirurgia. Em alguns minutos ele é absorvido e colori o linfonodo principal. Um dos corantes utilizados é o azul patente blue. Quando todo conjunto de linfonodos é retirado, uma dificuldade de drenagem linfática será gerada, o que pode causar linfedemas, dificultando a funcionalidade do membro. HIPEC Peritônio • Quimioterapia intraperitoneal hipertemica (HIPEC) é um tratamento de quimioterapia altamente concentrada e aquecida, aplicada diretamente no abdome durante a cirurgia citorredutora. • Diferentemente da quimioterapia convencional, que circula por todo o organismo, no HIPEC o quimioterápico é administrado diretamente nas células tumorais do abdome, com baixa absorção sistêmica, o que permite o uso de doses mais concentradas da medicação. O aquecimento da solução (40-42 C) aumenta a absorção da droga pelo tumor e destrói as células que restaram apos a cirurgia citorredutora. • Pseudomixoma peritoneal Hoje, no conceito de câncer temos prevenção, cura, cirurgias mais conservadoras, radioterapia com alta precisão, quimioterápicos mais efetivos e menos tóxicos, assim como terapias moleculares. A ideia é que no futuro, tenhamos drogas que mantenham os pacientes do câncer vivos, como se fosse uma doença crônica, vivendo anos com o tumor sem progressão.
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