genetica e patologia

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GENÉTICA E 
PATOLOGIA
Ana Paula Aquistapase Dagnino
Reparo, regeneração 
e cicatrização
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
 � Diferenciar os processos de regeneração e cicatrização.
 � Reconhecer as funções do parênquima e do estroma e seus papéis 
no reparo tecidual.
 � Identificar os fatores que influenciam no processo de cicatrização.
Introdução
O processo de reparo tecidual tem como objetivo restaurar a arquitetura 
e a funcionalidade do tecido após uma lesão. Esse processo abrange 
mecanismos de interação entre as células do parênquima e a matriz 
extracelular (MEC), além da ação de fatores de crescimento e citocinas, 
liberados por células estromais e macrófagos. 
Neste capítulo, você vai compreender como ocorre o reparo tecidual 
por meio da regeneração e da cicatrização, que são dois mecanismos 
distintos e dependentes da capacidade do tecido lesado de restituir seus 
componentes. Você também vai conhecer as funções das células do 
parênquima e do estroma que influenciam intimamente na proliferação 
celular. Por fim, você vai entender como fatores locais ou sistêmicos 
influenciam na cicatrização. 
1 Regeneração e cicatrização
O reparo tecidual é resultado de uma resposta inflamatória no tecido. Durante 
a inflamação crônica, podemos observar a invasão do tecido afetado por ma-
crófagos. Os macrófagos do tipo M1, com características pró-inflamatórias, 
levam a danos no parênquima e no estroma dos tecidos afetados. Para a reso-
lução da destruição do tecido, faz-se necessário o reparo tecidual. Esse reparo 
pode ocorrer por meio da regeneração ou da cicatrização (KUMAR; ABBAS; 
ASTER, 2016; REISNER, 2016). 
A regeneração é caracterizada pelo reparo do tecido por meio da proliferação 
de células do tecido que sobreviveram à lesão e que possuem a capacidade de 
divisão ou por meio da maturação de células-tronco presentes no tecido. Na 
regeneração, o tecido consegue voltar ao seu estado normal com a troca dos 
elementos danificados. O processo de regeneração ocorre principalmente nos 
epitélios intestinal e da pele, assim como em órgãos com parênquima, como 
o fígado e os pulmões.
A regeneração do fígado inicia a partir da produção de citocinas pelas 
células de Kupffer, como a IL-6. A IL-6 estimula os hepatócitos e torna as 
células do parênquima respondedoras aos fatores de crescimento liberados 
por outras células. Por meio desses sinais, os hepatócitos quiescentes são 
convertidos em hepatócitos com metabolismo ativo, que entram no ciclo 
celular para posterior replicação celular. Em casos como a inflamação crônica 
hepática, com prejuízo na capacidade proliferativa dos hepatócitos, a regene-
ração do fígado ocorre por meio da proliferação de células progenitoras, que 
se diferenciam em hepatócitos maduros (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016; 
REISNER, 2016). Na Figura 1, podemos observar a proliferação de hepatócitos 
para a regeneração do fígado.
Figura 1. A regeneração do fígado se dá a partir da proliferação de células que sobrevive-
ram à lesão. O processo de regeneração tem como primeira etapa o iniciador, em que os 
hepatócitos são iniciados por citocinas para responder aos estímulos de diferentes fatores 
de crescimento.
Fonte: Kumar, Abbas e Aster (2016, p. 198).
Reparo, regeneração e cicatrização2
A cicatrização surge no momento em que o tecido não tem restauração 
completa, provavelmente devido a uma lesão grave, levando à formação 
de uma cicatriz por deposição de tecido conjuntivo ou fibroso. A fibrose, 
frequentemente vista no fígado, nos rins e nos pulmões, refere-se à extensa 
deposição de colágeno nesses órgãos, posterior à inflamação crônica. A fibrose 
também se desenvolve em tecidos com exsudato inflamatório, como visto na 
pneumonia, sendo denominada de organização. É importante destacar que a 
cicatrização permite que o tecido lesado recupere a sua capacidade funcional; 
contudo, algumas vezes, não há a reconstrução da anatomia original do tecido 
(KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016; REISNER, 2016). 
O processo de cicatrização é constituído por quatro fases distintas: hemostasia, in-
flamação, proliferação e remodelação. O conhecimento dos fatores e mecanismos 
fisiológicos e patológicos envolvidos nesse processo complexo auxilia na projeção de 
novos tratamentos de feridas de difícil recuperação. Para saber mais sobre esse tema, leia 
o artigo “Cicatrização de feridas: o fisiológico e o patológico”, de Leal e Carvalho (2014).
A cicatrização é uma consequência da lesão grave às células do tecido 
que não foram reparadas pela regeneração. Ao contrário da regeneração, a 
cicatrização não restaura o tecido, somente “remenda”, substituindo as células 
parenquimatosas com dano por tecido conjuntivo. O processo de cicatrização 
inicia com o recrutamento de células do sistema imune para a indução da 
inflamação. Nesse momento, os macrófagos são essenciais para o reparo, 
pois eliminam o agente agressor, além de secretarem citocinas e fatores de 
crescimento, essenciais para a angiogênese e a proliferação de fibroblastos.
A angiogênese tem como função a nutrição e o fornecimento de oxigênio 
para o reparo do tecido, permitindo a formação de novos vasos sanguíneos. 
Esse processo é ativado por fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs, 
do inglês vascular endotelial growth factors), que induzem a proliferação de 
células endoteliais pelo processo de brotamento vascular. Então, macrófagos, 
fibroblastos e células epiteliais migram para a área lesada pelo estímulo dos fa-
tores de crescimento de fibroblastos (FGFs, do inglês fibroblast growth factors) 
e formam o tecido de granulação. O tecido de granulação é caracterizado por 
pequenos vasos neoformados, células inflamatórias, tecido conjuntivo frouxo 
3Reparo, regeneração e cicatrização
e pela proliferação de fibroblastos. A proliferação de células endoteliais é 
inibida pelo fator de crescimento transformante (TGFβ, do inglês transforming 
growth factor beta), e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, 
do inglês platelet-derived growth factor) tem a função de recrutar células 
musculares lisas.
Células inflamatórias induzem a proliferação e a ativação de fibroblastos 
pela secreção de TGFβ. Esse fator de crescimento tem ação anti-inflamatória 
e papel importante na produção de colágeno e fibronectina, além de inibir 
a degradação da MEC pelas metaloproteinases (MMPs, do inglês matrix 
metalloproteinases). Por fim, há a progressão do tecido de granulação para a 
formação da cicatriz madura, com diminuição dos vasos sanguíneos e posterior 
transformação de fibroblastos em miofibroblastos, que possuem a função de 
contração da cicatriz (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016; REISNER, 2016). 
Na Figura 2, estão dispostas as diferentes etapas para a formação de uma 
cicatriz. Na Figura 3, verificamos os dois mecanismos de reparo tecidual: a 
regeneração e a cicatrização.
2 Parênquima e estroma no reparo tecidual
O parênquima é o conjunto de vários tipos celulares responsáveis pela função de 
um órgão. O parênquima tem importante papel na proliferação celular durante 
o reparo do tecido. A capacidade de proliferação dos tecidos é fundamental 
para o processo de reparo, e esses tecidos são divididos conforme descrito a 
seguir (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016; REISNER, 2016).
Permanentes — Os tecidos permanentes são constituídos por células di-
ferenciadas, que não possuem capacidade proliferativa após o nascimento 
do indivíduo. Os neurônios e as células cardíacas fazem parte dos tecidos 
permanentes e não são capazes de se regenerar. Dessa maneira, uma lesão 
cerebral ou cardíaca, com dano nesses tipos celulares, tem como resultado 
uma cicatriz.
Reparo, regeneração e cicatrização4
Figura 2. A formação de uma cicatriz é regida por diferentes etapas após a lesão: durante 
a inflamação, células inflamatórias, como neutrófilos e macrófagos, são recrutadas para 
o local com lesão, com a função de eliminar patógenos e células mortas. A formação do 
tecidode granulação é caracterizada pelo surgimento de novos vasos sanguíneos, pela 
proliferação de fibroblastos e pelos efeitos induzidos por citocinas e fatores de crescimento 
secretados por macrófagos. Na última fase, ocorre a deposição da matriz extracelular, com 
o aumento do tecido conjuntivo e a posterior formação da cicatriz. 
Fonte: Adaptada de Kumar, Abbas e Aster (2016).
5Reparo, regeneração e cicatrização
Figura 3. Regeneração e cicatrização. A regeneração ocorre como resultado de um dano 
leve ao epitélio, enquanto o processo de cicatrização ocorre em decorrência de um dano 
mais severo, que afeta tanto o epitélio quanto o tecido conjuntivo.
Fonte: Adaptada de Kumar, Abbas e Aster (2016).
Estáveis — São células dos tecidos estáveis, que estão no estágio G0 do ciclo 
celular em seu estado normal, com baixa atividade proliferativa, adquirindo 
capacidade de divisão após uma lesão. Esses tecidos são constituídos por cé-
lulas essenciais no reparo de feridas: os fibroblastos, as células endoteliais e as 
células musculares lisas. Os tecidos estáveis possuem células com capacidade 
de regeneração limitada, com exceção do fígado.
Lábeis (instáveis) — Os tecidos lábeis possuem células que se dividem de 
maneira contínua, e a substituição das células desses tecidos se dá a partir 
da maturação de células-tronco e da proliferação de células maduras. Esses 
tecidos possuem capacidade de regeneração rápida como resposta a uma lesão, 
devido ao alto potencial regenerativo das células-tronco. Fazem parte desses 
tecidos as células hematopoiéticas e os epitélios de superfície da cavidade oral, 
do útero, das tubas uterinas, do colo uterino, da vagina, do trato urinário, da 
Reparo, regeneração e cicatrização6
pele, dos ductos que drenam as glândulas salivares e o pâncreas e do trato 
gastrintestinal.
Após uma lesão, as células-tronco teciduais ou adultas quiescentes são 
ativadas, proliferam-se e se diferenciam em células maduras, prontas para 
restaurar a população celular no tecido lesado. Na Figura 4, podemos ob-
servar onde estão localizados os nichos de células-tronco teciduais, que são 
requisitados quando há a necessidade de expansão e diferenciação celular 
(KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016).
Figura 4. Microambientes de tecidos especializados com nichos de células-tronco teciduais: 
(a) células-tronco da pele na zona bulbar dos folículos pilosos, nas glândulas sebáceas e na 
epiderme; (b) células-tronco do intestino, acima das células de Paneth. 
Fonte: Adaptada de Kumar, Abbas e Aster (2016).
A utilização de células-tronco mesenquimais tem sido associada à aceleração no pro-
cesso cicatricial de feridas crônicas e agudas. No artigo intitulado “Uso de células-tronco 
adultas de tecido adiposo na cicatrização da pele: estudo controlado, randomizado”, de 
Martins et al. (2011), você pode conferir como foi feito o tratamento com células-tronco 
adultas autólogas, derivadas de tecido adiposo da região infraumbilical, sobre uma 
cicatriz pós-abdominoplastia. 
O estroma possui a função de sustentação e nutrição, sendo constituído 
por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. As células do estroma, assim como 
7Reparo, regeneração e cicatrização
macrófagos e células epiteliais, controlam a proliferação celular, por meio 
da produção de fatores de crescimento que se ligam à MEC. Os fatores de 
crescimento ativam vias de sinalização para o desencadeamento da síntese 
de proteínas que conduzem as células até o ciclo celular, assim como de 
proteínas com função nos pontos de checagem, que detectam danos ao DNA 
ou aos cromossomos. Dessa maneira, a interação entre as células estromais 
(fibroblastos, células do sistema imunológico, células endoteliais) e a MEC 
é fundamental para o controle da proliferação celular e para a renovação do 
tecido (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016). No Quadro 1, estão dispostos 
fatores de crescimento importantes no processo de reparo.
Fatores de crescimento Fontes Funções 
Fator de crescimento 
epidérmico (EGF)
Macrófagos ativados, 
glândulas salivares, 
ceratinócitos e muitas 
outras células
 � Mitogênica para 
os ceratinócitos e 
fibroblastos
 � Estimula a migração 
dos ceratinócitos
 � Estimula a formação 
do tecido de 
granulação 
Fator de crescimento 
transformante α (TGF-α)
Macrófagos ativados, 
ceratinócitos e muitos 
outros tipos de células
 � Estimula a proliferação 
de hepatócitos e de 
muitas outras células 
epiteliais
Fator de crescimento 
de hepatócitos (HGF, 
fator dispersante)
Fibroblastos, células-
tronco do fígado, 
células endoteliais
 � Ativa a proliferação 
de hepatócitos 
e outras células 
epiteliais
 � Aumenta a 
motilidade celular
Quadro 1. Fatores de crescimento envolvidos na regeneração e no reparo tecidual
(Continua)
Reparo, regeneração e cicatrização8
(Continuação)
Fonte: Adaptado de Kumar, Abbas e Aster (2016).
Fator de crescimento 
do endotélio 
vascular (VEGF)
Células mesenquimais � Estimula a 
proliferação das 
células endoteliais
 � Aumenta a 
permeabilidade 
vascular
Fator de crescimento 
derivado das 
plaquetas (PDGF)
Plaquetas, macrófagos, 
células endoteliais, 
células musculares 
lisas, ceratinócitos
 � Quimiotáticas 
para neutrófilos, 
macrófagos, 
fibroblastos e células 
do músculo liso
 � Ativa e estimula 
a proliferação de 
fibroblastos, células 
endoteliais e outras 
células
 � Estimula a síntese de 
proteínas da MEC
Fator de crescimento 
dos fibroblastos (FGFs), 
incluindo os ácidos 
(FGF-1) e básicos (FGF-2)
Macrófagos, mastócitos, 
células endoteliais 
e muitos outros 
tipos de células
 � Quimiotática e 
mitogênica para 
fibroblastos
 � Estimula a 
angiogênese e a 
síntese de proteínas 
da MEC
Fator de crescimento 
transformante β (TGF-β)
Plaquetas, linfócitos 
T macrófagos, células 
endoteliais, ceratinócitos, 
células musculares 
lisas, fibroblastos
 � Quimiotáticos 
de leucócitos e 
fibroblastos
 � Estimula a síntese de 
proteínas da MEC
 � Suprime a inflamação 
aguda
Fator de crescimento 
de ceratinócitos 
(KGF) (i.e., FGF-7)
Fibroblastos � Estimula migração, 
proliferação e 
diferenciação dos 
ceratinócitos
9Reparo, regeneração e cicatrização
O processo de reparo é composto por diferentes fases, e as células estro-
mais estão intimamente ligadas a essas fases. Na fase hemostática, após uma 
lesão, há a formação da matriz provisória, com a associação de fibrina com 
fibronectina e vitronectina. Essa matriz funciona como um substrato para o 
recebimento de macrófagos, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais. 
A produção de TGF-β e PDGF promove o recrutamento de mais células para a 
matriz provisória. Ainda, durante a fase hemostática, a trombina tem a função 
de estimular a liberação de citocinas pelas células endoteliais e monócitos. 
Essas citocinas, como interferon-γ, promovem a polarização de macrófagos M1.
Na fase inflamatória, os macrófagos M1 são responsáveis pela defesa do 
hospedeiro e pela eliminação de detritos. Posteriormente, os macrófagos são 
polarizados para M2 (fenótipo pró-fibrótico e pró-angiogênico) e, juntamente 
com a ação de diferentes fatores de crescimento e citocinas secretados por 
diferentes células, levam à fase proliferativa. Durante a fase proliferativa, há 
formação do tecido de granulação, composto por macrófagos e linfócitos, 
novos vasos pequenos, fibroblastos e pela nova MEC. Macrófagos produzem 
TGF-β1, FGF2, IGF-1 e PDGF, que induzem a síntese da nova MEC pelos 
fibroblastos. Posteriormente, VEGF, TGF-β e FGF2 promovem a angiogênese, 
estimulando a migração de células endoteliais para o interior da ferida e a 
expressão do receptor de integrina. O fator induzível por hipóxia 1α induz a 
transcrição de VEGF. Por fim, o EGF, o fator de crescimento semelhante à 
insulina (IGF, do inglês insulin-like growth factor) 1 e o fator de crescimento 
nervoso (NGF, do inglês nerve growth factor) estimulam a reepitalização da 
superfície da ferida pelos queratinócitos e por células-tronco.
Na fase de remodelamento, há o aumento da síntese decolágeno e a pro-
dução da cicatriz, com alterações na organização do colágeno, induzidas pela 
lisil-oxidase liberada pelos fibroblastos. Durante o remodelamento, o inibidor 
tecidual de metaloproteinase, produzido por células mesenquimais, equilibra 
a degradação da MEC pelas MMPs. É importante destacar que as MMPs 
são produzidas por células epiteliais e sinoviais, macrófagos, neutrófilos e 
fibroblastos (BARRETT et al., 2014; HAMMER; MCPHEE, 2016; KUMAR; 
ABBAS; ASTER, 2016; REISNER, 2016). Na Figura 5, podemos observar os 
diferentes fatores de crescimento recrutados após uma lesão cutânea.
Reparo, regeneração e cicatrização10
Figura 5. Macrófagos, plaquetas e fibroblastos secretam fatores de crescimento que mo-
dulam o reparo tecidual. Após a lesão, há o extravasamento dos componentes do sangue. 
Durante o processo de cicatrização, mecanismos são ativados por meio da ação de células 
sanguíneas e do parênquima, com interação com a matriz extracelular e liberação de 
mediadores solúveis. Na hemorragia, as plaquetas formam o tampão plaquetário e secre-
tam o PDGF. Esse fator permite a quimiotaxia de macrófagos e fibroblastos para a região 
lesada. As células do parênquima ativadas ou a via do sistema complemento induzem a 
produção de mediadores vasoativos e fatores quimiotáticos, que recrutam leucócitos. Os 
neutrófilos mantêm a ferida livre de microrganismos e partículas estranhas ao organismo. 
Os macrófagos ativados secretam PDGF e o VEGF, para formação do tecido de granulação. 
A secreção dos fatores de crescimento transformadores (TGF-α, TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3) 
induz quimiotaxia de macrófagos e fibroblastos, remodelamento e produção de matriz 
extracelular, além de desenvolvimento do epitélio. Outros fatores de crescimento são 
liberados para a cura da ferida, como FGF e IGF. 
Fonte: Barrett et al. (2014, p. 81).
11Reparo, regeneração e cicatrização
3 Fatores que influenciam no processo de 
cicatrização 
O processo de cicatrização pode ser influenciado por vários fatores que in-
terferem na qualidade do reparo ativo. O tipo, o tamanho e o local da lesão 
são fatores essenciais para uma reparação completa ou incompleta do tecido. 
O reparo completo do tecido ocorre somente no parênquima com a presença 
de células lábeis ou estáveis, ou seja, que têm a capacidade de se dividir ou 
que se dividem como resultado de um estímulo adequado, respectivamente. 
Geralmente, lesões muito extensas levam a uma reparação incompleta, com 
função comprometida do órgão. Lesões com surgimento no peritônio, na pleura 
ou na cavidade sinovial são caracterizadas pela presença de exsudato extenso. 
Esse exsudato pode ter sua completa resolução por meio da digestão enzimática 
dos leucócitos, ou pode evoluir para uma cicatriz fibrosa, com a formação 
do característico tecido de granulação (KUMAR; ABBAS; ASTER, 2016). 
A infecção é uma variável que potencializa a inflamação, elevando o dano 
tecidual pelo recrutamento de células do sistema imune inato e adaptativo, com 
indução de resposta inflamatória por ativação de citocinas. Assim como as 
infecções, doenças de base também podem afetar o reparo do tecido. O diabetes 
e a arteriosclerose podem levar à ulceração das feridas, como consequência da 
falta de cicatrização e de uma vascularização inadequada, respectivamente. 
Fatores mecânicos, como íleo adinâmico, vômitos, tosse ou cirurgia do 
abdômen podem elevar a pressão sobre a ferida, resultando em um estresse 
local e posterior separação ou ruptura da ferida (deiscência). A deficiência de 
vitamina C e de algumas proteínas pode resultar na inibição da produção de 
colágeno. Podemos notar, então, que o estado nutricional do indivíduo pode 
afetar profundamente o processo de cicatrização. Por fim, medicamentos 
como os glicocorticoides enfraquecem a cicatriz, devido a seus efeitos anti-
-inflamatórios, inibindo a síntese de TGF-β e atenuando a fibrose (KUMAR; 
ABBAS; ASTER, 2016).
Reparo, regeneração e cicatrização12
A nutrição está intrinsecamente associada à cicatrização de feridas, e indivíduos 
desnutridos apresentam capacidade cicatricial comprometida. Por esse motivo, uma 
alimentação completa, equilibrada e variada é essencial para o processo de cicatrização. 
Em indivíduos com deficiências nutricionais, desnutridos ou em um estado catabólico 
severo, a suplementação com proteínas pode ser necessária. Contudo, mais estudos 
devem ser realizados para verificar o efeito da suplementação no processo de reparo 
do tecido, com avaliação dos riscos envolvidos e das doses que sejam seguras para a 
população em geral, nutrida ou desnutrida. É válido ressaltar que a suplementação deve 
ser acompanhada pela avaliação nutricional realizada por profissionais capacitados e 
com conhecimento na área. Para saber mais, leia o artigo “Proteína e cicatrização de 
feridas”, de Montenegro (2012). 
BARRETT, K. E. et al. Fisiologia médica de Ganong. 24. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
HAMMER, G. D.; MCPHEE, S. J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina 
clínica. 7. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. 
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran patologia: bases patológicas das 
doenças. 9. ed. São Paulo: Elsevier, 2016.
REISNER, H. Patologia: uma abordagem por estudos de casos. Porto Alegre: AMGH, 2016.
Leituras recomendadas
LEAL, E. C.; CARVALHO, E. Cicatrização de feridas: o fisiológico e o patológico. Revista 
Portuguesa de Diabetes, v. 9, n. 3, p. 133–143, 2014.
MARTINS, P. D. E. et al. Uso de células-tronco adultas de tecido adiposo na cicatrização 
da pele: estudo controlado, randomizado. Revista Brasileira de Cirurgia Plástica, v. 26, 
n. 3, p. 394–401, 2011.
MONTENEGRO, S. Proteína e cicatrização de feridas. Revista Nutrícias, v. 14, p. 27–30, 2012. 
13Reparo, regeneração e cicatrização