EMBRIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO

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Larissa Royer/ Med XV Beta
EMBRIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO
→ Introdução
→ Na terceira semana do desenvolvimento embrionário, há a formação dos folhetos
embrionários (ectoderma, mesoderma e endoderma) a partir da migração de células do
epiblasto. Além disso, estruturas como a notocorda e o mesoderma paraxial também são
formados.
- A partir do momento em que os folhetos já foram formados (décimo sexto dia), o
ectoblasto já começa a sofrer modificações para a formação da placa neural.
- A placa começa a formação de um sulco e, na quarta semana, esse sulco começa a
fechar, originando o tubo neural.
→ Formação do tubo neural
→ No décimo quinto dia há a formação do nó primitivo, na linha primitiva.
- No nó primitivo, forma-se a fosseta primitiva e na linha, o sulco primitivo.
- Essas estruturas servem de rota para a migração das células do epiblasto para
formação de estruturas como:
● Mesoderma cardiogênico.
● Mesênquima.
● Endoderma, o qual substitui o hipoblasto.
● Notocorda.
- O restante das células que não migraram, diferenciam-se para formação do ectoblasto.
● As células do ectoblasto são colunares e expressam moléculas de adesão
correspondentes a canderinas e CAM’s
→ Ainda na terceira semana, vão existir moléculas sinalizadoras que vão induzir a região
central do ectoblasto a se diferenciar em placa neural.
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- Ao mesmo tempo, moléculas sinalizadoras em sentido horizontal e vertical vão
conferir, na quarta semana, diversas funções que levam a diferenciação do tubo
neural.
● Sinalização no sentido caudal-cranial: moléculas da família Wnt.
● Sinalização no sentido cranial-caudal: moléculas inibidoras de Wnt.
- A medida que essas substâncias vão sendo liberadas, a placa neural está em
crescimento, e, como as moléculas de Wnt estarão em maior quantidade na região
caudal, a placa neural, a qual origina o tubo neural, desenvolve, nessa região, a
medula espinhal. Já na região cranial há uma menor quantidade de Wnt, o que leva o
tubo neural a desenvolver o encéfalo.
● Do quarto par de somito em direção cranial: região a qual originará o encéfalo.
● Do quarto par de somito em direção caudal: medula espinhal.
- Essas moléculas sinalizadoras vem do epiblasto em formação e do mesoderma
extraembrionário.
→ Quando a migração das células do epiblasto cessa, as células da superfície são
diferenciadas em ectoblasto, entretanto, o mesoderma paraxial e a notocorda já foram
formados, estão subjacentes ao ectoblasto.
- Dessa forma, o ectoblasto sofrerá influência do mesoderma paraxial e da notocorda
para formação da placa.
● O mesoderma paraxial vai produzir moléculas de ativina que ligam-se a
moléculas de folistatina (derivado do ácido folico).
● A partir dessa ativação, há a inibição, na região do epiblasto, de uma família
de moléculas chamada BMP4, a qual estimula o desenvolvimento dos tecidos.
● Essa inibição é fundamental para que o tecido já formado (ectoblasto) passe
por diferenciação e forme a placa neural.
● A notocorda também age sobre o ectoblasto, liberando moléculas (noggin,
chordal) que vão estimulá-lo a diferenciar-se em placa neural.
- A partir desse momento, as células da região central do ectoblasto que antes
produziam moléculas de adesão do tipo e-CAMs e e-caderinas, passam a expressar
outros grupos denominados N-CAMs e N-caderinas.
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● Com isso, a formação da placa neural se dá da região central para as
extremidades.
→ A medida que a placa cresce, ela invagina para formar o sulco neural.
- Entre os dias 18, 19 e 20, a placa cresce em espessura e largura.
- A extremidade dorsal da placa (em verde, na imagem) é caracterizada como prega
neural.
● As células dessas extremidades vão se encontrar e fusionar para formação do
tubo neural.
- As pregas neurais possuem, em sua extremidade dorsal, um grupo de células que se
diferenciarão e originarão as cristas neurais (colunas de células que vão ficar
dorsalmente ao lado do tubo neural).
● Isso ocorre já na quarta semana do desenvolvimento embrionário.
- A placa começa sua invaginacao para a formacao do sulco neural da seguinte forma:
● As células da linha média da placa são colunares e, no seu citoesqueleto, há
moléculas de actina e miosina.
● Quando a actina desliza sobre a miosina, ela estreita a região apical da célula
colunar e essa célula passa a ficar com aspecto trapezoide.
● Esse aspecto trapezoide faz com que uma célula deslize sob a outra
promovendo o invaginamento da placa.
● A medida que esse processo acontece, a placa vai afundando e dá origem ao
sulco neural
● Portanto, o sulco neural é decorrente de modificações do citoesqueleto,
primeiro, na linha média da placa neural, seguido pelas células vizinhas.
● Além disso, o ectoblasto das laterais se prolifera, pressionando a placa neural
da parte lateral para a parte central. Dessa forma, o crescimento do ectoblasto
contribui para a formação do sulco neural.
● Ao final da terceira semana, as células da placa neural vão fazer com que as
pregas neurais se aproximem e fusionem. Entretanto, há um grupo de células
da prega que vão se destacar para formação da crista neural.
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Obs.: a epiderme da imagem representa o ectoblasto, pois é dele que ela origina.
→ As extremidades dorsais das pregas neurais, à medida que se aproximam, começam a
diferenciar no grupo de células que darão origem a crista neural. O processo ocorre da
seguinte maneira:
- Durante a formação da placa neural, as células da região central do ectoblasto, que
antes expressavam moléculas de adesão do tipo e-CAMs, passam a expressar
N-CAMs, para maior agregação das células, configurando a total formação da placa.
- As células da extremidade dorsal da placa neural (prega neural) deixam de expressar
as N-CAMs, provocando uma desagregação, que as fazem se soltar da prega,
originando as cristas neurais.
- Na quarta semana, as pregas neurais fusionam e as células da crista neural, que
deixaram de expressar N-CAMs, voltam a expressá-las, completando a diferenciação.
- Formam-se então, duas colunas de células dorsais ao tubo neural, que futuramente
desenvolverão o SNP.
→ No início da quarta semana, as pregas neurais começam a se fusionar na região central,
encaminhando-se para as regiões cranial e caudal.
- A medida em ocorre a fusão, há a formação de duas aberturas:
● Uma anterior, chamada de neuroporo rostral, anterior, cranial ou cefálico
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● Outra, na região posterior, chamada de neuroporo caudal ou posterior.
- As pregas neurais continuam sua fusão até que, no vigésimo quinto dia, há o
fechamento do neuroporo rostral.
● Caso esse fechamento não ocorra há o desenvolvimento de anencefalia,
mesoencefalia e anesquise.
- O fechamento do neuroporo caudal se dá no vigésimo sétimo dia.
● Caso não ocorra esse fechamento, haverá o desenvolvimento de espinha
bífida.
→ Na região encefálica há a formação das vesículas encefálicas primordiais:
- Prosencefálo: origina o telencéfalo e o diencefalo.
- Mesencéfalo: continua mesencéfalo.
- Rombencéfalo: origina o mielencefalo (diferencia-se em bulbo) e o metencefalo
(diferencia-se em cerebelo e ponte).
→ Morfologia da parede do tubo neural
→ A parede do tubo neural é um neuro epitélio: epitélio colunar pseudoestratificado.
- As células do neuroepitelio passam por mitoses e diferenciações, deixando o tubo
mais espesso e o canal mais estreito.
● As mitoses que ocorrem não são sincronizadas e levam a formação de um
sulco longitudinal ao tubo neural, chamado de sulco limitante, o qual limita as
regiões dorsal e ventral.
● O sulco limitante vai até o mesencéfalo, não é formado no prosencéfalo, por
isso a formação do cérebro (originado no prosencéfalo) é diferente da do tubo
neural.
- À medida que ocorrem as mitoses, na região dorsal, as células do neuroepitélio
correspondem a placas, chamadas placas alares (direita e esquerda).
● O ponto de união entre as placas é chamado de placa do teto (composta por
células não neurogênicas).
- A região ventraldo tubo neural é formada pelas placas basais (direita e esquerda),
unidas pela placa do assoalho.
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→ Funcionalmente, a parte dorsal da medula espinhal é sensitiva e a ventral, motora.
- Os neuroblastos das placas alares direita e esquerda se diferenciam em neurônios de
associação relacionados à parte sensitiva.
- As células da placa alar sofrem influência de moléculas produzidas pelo ectoblasto, as
BMPs (proteínas morfogenéticas do osso).
- Essas moléculas migram para a placa do teto, a qual torna-se um centro organizador
das placas alares e, a medida que a placa do teto libera BMPs para as placas alares
direita e esquerda, há a produção de neurônios que se diferenciam em neurônios
sensitivos, tornando a parte dorsal da medula uma região que recebe informações.
- Já os neurônios formados nas placas basais direita e esquerda, se relacionam com a
parte motora.
- Ao mesmo tempo que o ectoblasto libera BMPs, a notocorda libera moléculas
sinalizadoras chamadas SSH.
- Essas moléculas chegam na placa do assoalho, tornando-a o centro organizador das
placas basais direita e esquerda.
- À medida que essas moléculas são distribuídas pelas placas basais, as células ventrais
se diferenciam em neurônios motores, cujos axônios crescem para fora da medula.
● Dessa forma, nessa região há a formação da substância cinzenta.
● Na substância cinzenta haverá uma coluna ventral, na qual axônios de
neurônios nascem e vão inervar os mioblastos dos miotomos dos somitos,
inervando dessa maneira, a musculatura estriada do corpo.
● Nessa região, também, há a formação de neurônios que formarão o sistema
nervoso simpático e parassimpático da coluna intermédio lateral
(interneurônios).
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→ Desenvolvimento da parede do tubo neural (zona ventricular)
→ As células do neuroepitélio, chamadas células radiais, voltadas para a parte ventral do tubo
neural possuem lâmina basal e vão produzir um limite, chamado de membrana limitante
interna e externa.
- No início, as células do neuroepitelio estão passando por mitose.
- Processo de mitose: as células da zona ventricular migram da membrana limitante
interna para a externa.
- Entretanto, quando a célula esta migra, ela estaciona e, a partir dai, há duas opções:
● A célula retorna a membrana limitante interna (mais frequente) e, nesse
caminho sofre novas mitoses, levando a um crescimento do tubo em
comprimento e espessura. Se a citocinese for horizontal (tubo cresce em
comprimento) se vertical, (tubo cresce em espessura). As células que vão
migrando e passando por mitose se diferenciam, primeiramente, em
neuroblastos e, em seguida, se diferenciam em neurônios.
● A célula estaciona, não passa por mais mitoses e começam a se diferenciar em
neurônios. Essas células formarão os axônios (região amarelada na imagem).
Essas células também se diferenciam em glioblastos, as quais dão origem à
célula da glia. Por isso, nessa região (parte amarela) observa-se a formação de
oligodendrócitos (produzem a bainha de mielina para os axônios).
- A medida que a parede se diferencia, ela é dividida em camadas/ zonas:
● Zona ventricular: possui as células tronco que sofrem migração para promover
o crescimento do tubo, sendo restrita próximo ao canal neural.
● Camada do manto: neuroblastos que estacionam e sofrem mitose.
● Camada marginal: local de formação de axônios.
- Externamente ao tubo neural, o mesênquima, o qual, com contribuição das células da
crista neural, formara as meninges.
- Um grupo de células da crista neural (célula pial) migram e formam a pia-máter.
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→ No terceiro mês de gravidez, a parede do tubo está mais espessa e já é possível visualizar,
anatomicamente e histologicamente, a medula espinhal.
- O canal central da medula é revestido por tecido ependimário, o qual é originado da
zona ventricular após a cessação das migrações e mitoses.
- A zona do manto origina a substância cinzenta (núcleo e citoplasma da célula).
- A zona marginal origina a substância branca (axônios).
→ Citodiferenciação do neuroepitélio
- Ocorre na medula, no tronco encefálico, prosencéfalo...
→ No neuroectoderma, a célula radial se diferencia em neuroblasto, que, inicialmente, não
possui nenhum prolongamento, caracterizando-o como apolar.
- A célula radial, posteriormente, também se diferencia em glioblastos e o que sobra em
torno do canal neural forma o tecido ependimário.
- O mesênquima se diferencia em células da microglia.
- Os neuroblastos originarão os neurônios.
→ O neuroectoderma (célula radial) se diferencia em neuroblasto apolar (sem
prolongamentos).
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- Os neuroblastos apolares passam a produzir prolongamentos e passam a ser
neuroblastos bipolares.
- Neuroblastos bipolares se diferenciam em neurônio unipolar ou pseudounipolar.
● Os neurônios pseudounipolares estão presentes apenas nos gânglios da raiz
dorsal da medula espinhal.
- Onde há neurônios unipolares, após a formação dos dendritos, há a diferenciação em
neurônios multipolares.
- Após a diferenciação em neuroblasto bipolar, os neuroblastos apolares se diferenciam
em glioblasto.
- Os glioblastos, por sua vez, diferenciam-se em astroblasto e olidendroblasto.
- O astroblasto, que está presente na zona manto, origina o astrócito protoplasmático, o
qual forma a substância cinzenta. Os astroblasto presentes na zona marginal se
diferenciam em astrócitos fibrosos (componente da substância branca).
- Na camada marginal, o oligodendroblasto se diferencia em oligodendrócito.
- O tecido ependimário originam os plexos coroides.
→ Formação das meninges da medula espinhal
→ Externamente a parede do tubo neural, há o mesênquima.
- A medida em que a medula espinhal se desenvolve o mesênquima condensa e origina
uma meninge chamada de meninge primitiva.
- A meninge primitiva começa a produzir fibroblastos, os quais vão produzir colágeno
do tipo I, que se organizam paralelamente um ao lado do outro, dando origem a
meninge mais externa (dura-máter).
● A dura máter é coberta por células achatadas de origem mesenquimal
(meningoteliais).
- Durante o período em que a meninge primitiva está sendo formada, um grupo de
células das cristas neurais migram entre ela e a parede do tubo neural, dando origem a
uma camada interna da meninge primitiva, chamada leptomeninge.
- À medida que a leptomeninge se desenvolve, começa a produzir espaços que se
agrupam, formando o espaço subaracnóideo da membrana aracnoide (avascular).
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● Entre os espaços existem septos de tecido conjuntivo denso não modelado
(trabéculas da aracnoide).
● No espaço subaracnóide há a circulação do líquido cerebroespinhal.
- A pia máter também é derivada da leptomeninge.
- Os plexos coroides começam a produção de líquido cérebro espinhal (LCR), dessa
forma, já há o início da circulação do líquido entre os espaços aracnoideos.
→ Crescimento da medula, coluna e meninges
→ Até os 2 meses de gravidez o crescimento da medula, coluna e meninges são
proporcionais.
- Por isso, as raízes da medula saem paralela aos forames da coluna vertebral.
- A parede do neuroepitélio passa por muita mitose, isso deixa o crescimento lento
quando comparado com a coluna e as meninges.
● A coluna vertebral é construída a partir do esclerótomo dos somitos.
- À medida que os meses de gravidez vão passando, as meninges e a coluna vertebral
crescem mais do que a medula espinhal.
- Com seis meses de gravidez, a região final da medula (cone medular - constituído de
substância branca e cinzenta) e as raízes crescem obliquamente em relação ao par de
somito correspondente, pelo fato da coluna estar com um crescimento mais acelerado
que o da medula.
- Forma-se um espaço entre o cone medular e a dura-mater, chamado de saco dural.
Nele, há as raízes que crescem obliquamente, formando a cauda equina.
- A pia mater acompanha o crescimento das outras meninges, porém, ela fibrosa. Ao
fibrosar, ela forma o filamento terminal.
- No recém nascido, a coluna terminapróximo a L3, mas, no indivíduo adulto, ela
acaba entre L1 e L2.
- A pia máter fibrosa e origina o filamento terminal.
- Externamente, a dura máter se insere no periósteo da primeira vértebra coccígea,
dando origem ao ligamento sacro coccígeo.
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- A pia mater fibrosada, a qual forma o filamento terminal, atravessa a dura máter e se
insere também no periósteo da primeira vértebra coccígea, contribuindo para a
formação do ligamento sacro coccígeo.
→ Desenvolvimento da inervação do SNP
→ Enquanto há a formação da medula, externamente, há a formação do SNP.
- Ao mesmo tempo que a placa alar se diferencia, externamente a medula espinhal,
células da crista neural migram e dão origem aos gânglios da raiz dorsal, constituída
de neurônios pseudounipolares.
● Dessa forma, há a entrada de axônio de neurônios pela parte sensitiva
- Na placa basal, os neurônios se organizam para formar os neurônios motores que, na
substância cinzenta, os corpos celulares lançam os axônios que vão inervar os
miotomos dos somitos, isto é, inervar a musculatura estriada.
- A parte sensitiva na região dorsal vai, via gânglios da raiz dorsal, enviar à região dos
dermátomos a parte sensitiva.
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→ Nesse período, também é formado o sistema nervoso autônomo, o qual é dividido em
simpático e parassimpático.
- Na região basal, há a formação da coluna ventral e da coluna lateral (formada de T1 a
L2, que corresponde à parte simpática e de S2 a S4, correspondendo à parte
parassimpática), através de células intermédio laterais.
- As células que saem da coluna intermédio lateral lançam axônios que vão fazer
sinapses com os gânglios paravertebrais, os quais são produzidos a partir de células da
crista neural.
● A partir disso, há a formação dos neurônios pré-ganglionares do sistema
nervoso simpático.
- As células intermédio laterais responsáveis pela formação da parte parassimpática
estão relacionadas à inervação das vísceras.
● O outro segmento da parte parassimpática está localizado na região cranial,
acompanhando o nervo vago.
- O crescimento da coluna intermédio lateral se dá no sentido craniocaudal, levando a
formação de ramos comunicantes brancos e cinzentos, externamente a medula
espinhal.
- Nesse período do desenvolvimento do SNP, as células da crista neural migram para
diferentes áreas do corpo para produzir neurônios, gânglios e diferenciar-se em
células em diferentes regiões do organismo.
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→ O SNP se desenvolve conectado à medula.
- De T1 a L2, saem neurônios autônomos da coluna intermédio lateral.
- Junto ao neurônio autônomo, sai, da coluna basal, um neurônio motor.
- A orientação para o posicionamento dos axônios é dependente do esclerótomo.
● O esclerotomo atua como uma área de sinalização para crescimento dos
neurônios.
- Os ganglios da raiz dorsal são produzidos por neurônios pseudounipolares que vieram
de células de crista neural.
● Um ramo cresce para a medula, o outro cresce para o dermátomo.
- Na parte ventral, há a coluna ventral e a coluna lateral (neurônio motor somático e
motor visceral, respectivamente).
- Há, também, o desenvolvimento dos ramos.
- O neurônio pré ganglionar faz sinapse com a cadeia sináptica e, retornando ao reno,
há um neurônio pós ganglionar.
● Ramo comunicante cinzento indica um neurônio que está retornando.
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● Ramo comunicante branco indica um neurônio que está a caminho da periferia
do corpo.
- Neurônios vão para a região dos miótomos e somitos para promover a inervação dos
mioblastos que estão em processo de diferenciação.
- Dentro da medula, o neurônio pseudounipolar, o qual lança o seu axonio para a região
dorsal, faz sinapse com neurônio de associação.
● O neuronio pode fazer sinapse em um mesmo lado da região basal (neurônio
de associação ou ipse-lateral) ou com a região basal do lado oposto (neurônio
comensural ou contra-lateral) ou, ainda, uma sinapse que ascende para a
medula espinal.
→ Células da crista neural
→ Alguns dos tipos de célula produzidos a partir da crista neural
- Neurônio pseudounipolar dos gânglios da raiz dorsal.
- Neurônio do nervo craniano vestibulococlear.
- Neurônio multipolar do sistema nervoso simpático (pós-ganglionares).
- Gânglios correspondentes.
- Células da região medular da supra renal (cromafins).
- Meninges (aracnoide e pia máter).
- Mesênquima, do qual originam os microgliócitos, células satélites e células de
Schwann.
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- Outras células de tecido conjuntivo originadas da crista neural…
→ Defeitos congênitos do tubo neural relacionados a medula espinhal
→ Espinha bífida
- As espinhas bífidas são classificadas como abertas e ocultas.
● Oculta: não há formação de uma protusão/saco membranoso. Geralmente no
local, há a presença de um tufo de pelos. Nesse caso, os arcos vertebrais não
fusionaram de forma correta.
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- A espinha bífida aberta (formação de um saco membranoso) possui subdivisões:
● Espinha bífida com meningomielocele na região lombar: não há formação dos
arcos vertebrais e há protrusão da medula juntamente com as meninges, o
líquido cérebro espinhal e as raízes.
● Espinha bífida com meningocele: há protrusão apenas das meninges e do
líquido cérebro espinhal (a medula continua no lugar).
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● Espinha bífida com mielosquise: não há formação dos arcos vertebrais e a
medula espinhal encontra-se aberta (não houve fechamento do neuróporo
caudal).