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1 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 Elementos do sistema imune → COMPONENTES DO SANGUE • o tubo de ensaio com tampa roxa é o tubo de hemograma, ao ser centrifugado as hemácias por serem mais densas descem e a parte líquido (o plasma quando colhido com anticoagulante e na ausência é o soro, pois forma coágulos), repare na imagem abaixo que uma nuvem branca entre o plasma e a hemácias ficam os leucócitos e as plaquetas, quando o plasma está turvo é lipemia (lipídeos no sangue ou após refeição ou hiperlipedemia); → ELETROFORESE DE PROTEÍNAS • na cuba eletroforética, existe uma divisória, onde se enche uma parte da cuba com uma solução de eletroforese e a membrana de acetato de celulose entra em contato com a solução de cada um dos lados, ocorre transmissão de corrente elétrica. Primeiro coloca em cima da fita uma gota do plasma e existe um gerador de corrente elétrica, a corrente elétrica percorre esse sistema • ao longo do tempo, a corrente elétrica passa sempre do polo negativo para o polo positivo, ao passar a corrente as proteínas que são sensíveis a carga elétrica, elas se separam as proteínas de acordo com a carga e a massa (as mais leves andam mais) •Após as proteínas se separarem, passa a fita com elas no corante o pegar a fita e mergulhar em um corante, onde tiver mais escuro tem mais proteína onde estiver mais claro tem menos proteína. Depois disso vai para um densômetro onde mede a densidade das manchas, lembrando que a albumina é a mais importante proteína no sangue carreia várias moléculas, as demais proteínas são as globulinas (alfa 1, alfa 2, beta globulinas e as gama globulinas); 2 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 • Isso é importante para a imuno, pois os anticorpos são proteínas, as imunoglobulinas são as gama globulinas; • a imagem abaixo mostra uma eletroforese normal das proteínas, para verificar se está dentro da normalidade faz com a mão esse formato, em que o dedo mínimo representa o pico de albumina, as 2 alfa, beta e gama; • OBS: anticorpo é mais pesado que a albumina, por isso a albumina, por exemplo, corre bastante para o positivo, já os anticorpos (gama) não correm muito, pois são mais pesados então eles ficam mais próximos do negativo. O fato de estar mais escuro e dar o maior pico indica algo diferente que é que a albumina tem maior concentração é como se fossem muitas coisas leves, mas todas elas vão cair e se acumular formando o pico e a mancha mais próximo do polo positivo ex: como se todo mundo que pesasse 40 kg escorregasse e se concentrasse (no polo positivo) já uma pessoa com 120 kg corre menos e para sozinha no polo positivo; • OBS: toda proteína tem carga negativa, exceto quando estão associadas a outras moléculas como nas lipoproteínas; • possibilidade clínica 1: se a curva gama estiver muito baixa indica imunodeficiência (uma falta, condição provoca por um agente, condição adquirida por vias naturais) ou imunossupressão (por causas não naturais ex: paciente que foi submetido a transplante e está fazendo terapia imunossupressora) • possibilidade clínica 2: a curva gama muito acentuada, pode indicar um quadro infecioso, uma doença autoimune (produção de anticorpos contra o próprio organismo) ou tumor de plasmócitos, pois eles produzem anticorpos; • Abaixo estão exemplos de cada uma das classes de proteínas; • no beta 2 tem as proteínas do sistema complemento; → ESTRUTURA DAS MUNOGLOBULINAS • tem a capacidade de neutralizar (cercar antígenos), antígenos de maneira muito superficiais são corpos estranhos, ao entrar em contato com o organismo, gera uma resposta, que gera um produto, de modo simples o produto final é o anticorpo, com o seu formato em Y tem por função primária, de se ligar, cercar as bactérias para neutralizá-la. Anticorpo não mata, não tem aão direta de 3 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 lise, de morte ou de destruição de antígenos ele só neutraliza (cerca) esse antígeno; •As imunoglobulinas ficam no plasma; • são glicoproteínas compostas por cadeias de aminoácidos: 2 cadeias leves e 2 pesadas. Ou seja, não é uma molécula leve. Ambas as cadeias leves e pesadas têm regiões variáveis e constantes as da ponta, são as de ligação com o antígeno, é denominada região variável, já a outra, parte inferior, é chamada de região constante. Isso é importante pois os antígenos diferentes, tem suas peculiaridades e então o anticorpo tem especificidade para cada tipo de antígeno, essa parte superior é a variável; • as imunoglobulinas têm regiões de dobradiça para aderir ao antígeno. A região para cima dessa dobradiça é a região F (fragmento) A (antígeno) b (binding – ligação) porção Fab. Já a porção da dobradiça para baixo é Fc o c é de cristalização, pois cientistas viram que se separa essa parte cristaliza fácil essa região; • são 5 tipos de imunoglobulinas que produzimos, quem determina é a cadeia pesada: ✓ IgA (cadeia pesada alfa); ✓ IgD (delta); ✓ IgE (épsilon); ✓ IgM (mi) • a cadeia leve determina se é Kappa (k) e Lambda • OBS: Ig é imunoglobulina; Atenção!!! Só a região variável é só a extremidade da porção Fab •os enovelamentos são os domínios, estão são 4 domínios para cadeia pesada e 2 para cadeias leves. Na imagem acima azul e amarela mostram as cadeias pesadas e as vermelhas são as leves; •a molécula de anticorpo é específica, •tem junção com 2 monômeros de anticorpos que são dímeros, e os pentômeros, os 5 monômeros são unidos, juntos pelo J; •superfamília das imunoglobulinas, abrange moléculas que são formadas por glicoproteínas e que tem domínios e esses domínios implicam em constantes e variáveis existem domínios variáveis e constantes na composição das moléculas; Os 3 abaixo, constituem uma grande família molecular e é chamada de superfamília das Ig; 4 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 → IGM E IGD •IgM tem duas formas a monomérica (fica a MP) e pentamérica (secretada no plasma e detectada em testes de sorologia, é a priemria molécula de imunoglobulina a ser produzida no conato com um antígeno, sendo marcadora de fase aguda de doença), pode ser tanto um monômero, quanto pode ser um pentâmero, a diferença é que a IgM monomérica está na superfície da célula B e se liga ao invasor reconhecendo esse antígeno e disparando a produção de anticorpos específicos que a célula produtora de anticorpo, ela é um receptor para a célula B; • o BCR: é o receptor da célula b, o receptor da célula B pode ser IgM ou IgD, mas a IgD não tem função conhecida, ela não exerce função de neutralização dos antígenos, presume-se que se esta está na superfície do linfócito B e, por isso, tem papel de receptora; • a IgM quando monomérica é produzida corriqueiramente, pois ela é só receptor da célula B, é o botão onde liga a célula B, enquanto o pentamérico é o que está no plasma para o combate do antígeno; •quando a IgM é pentâmero ela está solta no plasma, liberada pela célula B, para neutralizar antígenos e esta é a imunoglobulina produzida no primeiro contato com o antígeno ex: ao entrar em contato com um vírus, o primeiro anticorpo produtivona resposta é o IgM. Por isso ele pode ser usado como marcador de fase aguda de doença, visto no teste sorológico de Covid-19 ex: IgM positivo, significa que você está tendo a primeira resposta para aqueles antígenos, é o marcador de primeiro contato. É fase aguda de doença pois indica que você tem a doença, está na fase aguda dela e então é interessante fazer um pentâmero, pois com muitos anticorpos fica mais fácil neutralizar essa maior carga de antígenos dessa fase aguda da doença. Por isso forma-se o pentâmero para neutralizar o máximo de antígenos possíveis; • lembrando que os anticorpos são específicos, tem linfócito B específico para produzir anticorpo pro coronavírus, esse linfócito fará isso para o resto da vida, pois ele foi ativado por esse antígeno; → IGG •IgG é um monômero, tem 4 subclasses, e cada uma delas responde melhor para cada tipo de antígenos, IgG 1 responde melhor para proteico, 2 para lipoproteico 3 e 4 para antígenos polissacarídeos, cada classe responde melhor para um determinado tipo de antígeno. Mas a IgG 1 é a mais abundando compor mais de 90% das IgG do plasma, IgG são sempre secretadas. Ou seja, são destinadas a neutralização pura e simplesmente. Além disso, a diferenciação estrutural dessas classes está na região de dobradiça, mas o número de domínios é o mesmo, todos 12 domínios e os domínios são os mesmos, pois são IgG; • IgG é a imunoglobulina (ig) mais abundante de todas, é a que mais tem no plasma e dessa 5 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 IgG no plasma mais de 90% é IgG, é a única molécula de anticorpo que atravessa a placenta, é a molécula de anticorpo que na passagem materno fetal imuniza o bebê passivamente. O bebê recebe anticorpo da mãe por 2 modos: placenta e leite materno; • A IgG é marcadora de fase crônica de doença ou mesmo de um segundo contato com o antígeno, podendo ser chamada de ig de memória imune; • IgM (ig de resposta primária) não consegue neutralizar toda a carga viral, no segundo contato com o antígeno produz imediatamente o IgG pois é de resposta secundária (memória imunológica); ex: ao se vacinar mais de uma vez, produz muito mais IgG do que IgM, pode até se dizer simplificadamente que só produz IgG nas respostas após a primária; • OBS: na imagem abaixo as cores de região variável e constante estão erradas; → IGA • é uma molécula que é secretada para o plasma, então também tem função de neutralização de antígeno; • pode estar na forma de monômero ou de dímero, a peça J está indicado em vermelho na imagem abaixo, e a molécula verde é chamada de peça secretora • A IgA 1 (monômero) esta presenta no plasma já a IgA 2 (dímero) está presente nas mucosas, pois o ar e todos os alimentos não são estéreis. A principal Ig no leite materno, em maior quantidade é IgA, mas tem alguns IgG também (outra forma de imunização passiva); •para sair do plasma e chegar na mucosa a IgA precisa da peça secretora (em verde na imagem acima), quando a IgA2 vai para a mucosa ela ganha a peça secretora, processo ilustrado na imagem abaixo. IgA não é só proteína de leite é também de mucosas, essa paça secretora funciona como um passaporte para que a IgA atravesse a mucosa; •o linfócito B se diferencia em plasmócito que secreta produz a IgA, essa IgA ainda está no plasma ela chega no tecido da mucosa onde tem um receptor para ela, que ajuda ela a entrar e atravessar a mucosa, esse receptor é a peça secretora, que permanece com ela e auxilia na saída da parte basal para apical. e na porção basal da membrana a IgA 2 ganha a peça secretora e depois ganha uma vesícula e a peça secretora ajuda a IgA a fica presa no muco, pela porção apical da célula, pois o muco tem variações de estado há momentos em que ele é mais fluído, mais líquido e a IgA precisa estar no muco mesmo com essas 6 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 variações (esse processo é ilustrado na imagem abaixo); Para um mesmo antígeno, produz várias Ig diferentes e mantem a cadeia variável (que varia de acordo com a especificidade do antígeno, é variável entre antígenos diferentes) e o que varia em um mesmo antígeno são as cadeias pesadas e a cadeia variável não muda. Uma Ig chama-se de monômero, já se junta ex: IgM junta 5 e forma o pentâmero; As regiões da peça J são flexíveis para a Ig ter movimentação para bloquear o antígeno; → IGE • a IgE é um monômero, ela é uma ig roduzida em situações especiais, tem que ter estímulo alergênico. O IgE quando produzido secreta histamina, que é pruridogênico, a IgE usa terminações de nocioceptores para provocar a coçeira, a IgE esta presente nas alergias, que pode ativar outras células como eosinófilo e basófilo; IgE é produzido nas alergias e nas infecções por elmintos. Abaixo conta uma tabela com as principais funções das Ig, de modo geral; • As duas úncias que ativam complemento são IgG e IgG, elas fixam o complementam e podem, então, ativar o sistema complemento e também consta as porcentagens de concentrações das diferentes imunoglobulinas no plasma. Perceba que a 7 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 concentração basal de IgE é baixa, pois só é produzida em situações específicas → CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE • sistema imune é considerado um supersistema, pois há várias células do sistema imune em vários órgãos e tecidos ex: kuppfer no fígado, micróglia no SN, proteína defensina na pele (ação neutralizadora, bloqueia algumas proteínas de patógenos, parece ig, mas sem especificidade); • leucócitos são as células mais importantes do sistema imune, é possível quantificar • no hemograma abaixo está evidenciado no leucograma é possível somar a quantidade de leucócitos • neutrófilos passam por vários estágios evolutivos, na medula: - bastonete; -segmentado; - neutrófilo, O neutrófilo é célula que faz fagocitose de antígenos, a velocidade que um microrganismo se prolifera é grande e como o estoque das células tem limite a medula manda neutrófilos, quando acaba a medula manda as segmentadas, quando acaba manda os bastonetes; OBS: sufixo para diminuição no número de células é = pênia, neutropenia, mas se aumenta é =filia, neutrofilia, esse aumento é em relação à corrente sanguínea. Essa neutrofilia é decorrente de quadros inflamatórios infecciosos; Neutrofilia 8 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 • abaixo está evidenciado um hemograma normal completo de um homem, percebe que não tem precursores mielócito, metamielócito e bastonetes estão zero indicando que não há infecção ou inflamação; • polimorfonuclear= é o segmentado; Neutrófilo é a total junção de = segmentados+ bastonetes, e outros; Já no hemograma abaixo evidencia altos metamielócitos, mielócitos, bastonete (7%) evidenciando que há processo infeccioso grave instalado, além disso o número total de leucócitos está muito aumentado, Esse quadro pode ser visto em uma apendicite, por exemplo; • os leucócitos são produzidas na medula por meio do hemocitoblasma ou célula hematopoetica, a célula sai do estado de multipotente para célula progenitora mieloide sendodiferenciadas para um tipo ou para outro a partir do estímulo, no sangue se vê basófilo eosinófilo, neutrofilo, monocito, linfócitos, plasmócito , NK as vezes. Célula dendrítica e macrófago não vê no sangue, as células dendríticas tem uma linhagem mieloide e a outra é chamada de dedritica plasmocitoide. • os leucócitos possíveis de quantificar estão abaixo • 9 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 → NEUTRÓFILO •contem granulos com espécies reativas de oxigênio para diferir o que foi fagocitado; •existe um metabolismo muito particular para fazer espécies reativas de oxigênio, a atividade fagocítico é muito intensa e precisa desse metabolismo; nota 10 fagocitose → EOSINÓFILO •tbm tem estrangulamento no núcleo, mas tem granulação mais densa que o neutrófilo, fazem fagocitose, mas não faz tão bem quanto o neutrófilo, nota 1 na fagocitose; • abaixo estão eosinófilos mais típico (núcleo nilobulado e granulações densas) • as granulações de eosinófilos tem histaminas, a degranulação de histamina faz o efeito de prurido, são células típicas dos quadros alérgicos e infecção por elmintos; • esse individuo ou é alérgico ou tem infecção por elmintos; 10 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 • → BASÓFILO •tem granulo bem mais denso, mais escuro, abaixo é microscopia óptico; nota 0,02 • abaixo na microscopia ótica de transmissão abaixo, também tem grânulos de histamina, também podem estar associados a alergias e também a leucemias → MASTÓCITO • mastóctios não são do sangue, são no tecido, é muito raro o ver na corrente sanguínea, a imagem pequena abaixo mostra a degranulação de mastócitos no sangue; •na microscopia eletrônica de transição mostra o monócito no tecido → MONÓCITO •monócito é uma célula grande, ele faz muito bem fagocitose, ele na verdade é um macrófago no sangue é monócito e no tecido é macrófago, monócito também faz apresentação de antígeno. Outra célula que também fazem são as células dendríticas, nos 20 de função pois faz fagocitose e apresenta antígeno; 11 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 → CÉLULAS DENDRITICAS • são apresentadoras de antígenos; → LINFÓCITO • bem basófilo, núcleo redondo; • linfócito T tem receptor TCR, linfócito B BCR, os dois fazem reconhecimento de antígeno, o linfócito T não faz é produzir anticorpo isso o B que faz, na microscopia eletrônica da pra ver que linfócito B tem mias retículo endoplasmático; → PLASMÓCITO • evolução do linfócito B, é chamada de plasmócito, pois tem muito citoplasma, esse estágio tem por função maior produção e maior secreção de anticorpo, o plasmócito produz mais e secreta mais anticorpo além de reconhecer antígeno (todo linfócito reconhece antígeno) o linfócito T reconhece e ativa o B o B produz anticorpo, mas se transforma anticorpo para produzir e secretar mais → APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO • é feito por moléculas MHC ou HLA; • imagine que uma bactéria entrou no organismo, começou a se multiplicar e gerou uma lesão, chega neutrófilo para fagocitar (inflamação aguda), depois chega monócito (no sangue) macrófago (no tecido) depois (inflamação crônica), o fagócito forma fagossoma, se associa ao lisossoma e 12 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 fragmenta o antígeno fagocitado forma fagolisossoma, endolisossoma a bactéria é fragmentada em uns 300 pedaços. Um dos pedaço se associa com outra molécula a MHC ou HLA , indo para a região da membrana, vai para linfonodo e espera linfócito T passar que reconhece aquele pedaço, o macrófago que vai e esse linfócito reconhece esse pedacinho da bactéria, os olhos do linfócito T para que ele reconheça é o TCR (receptor da célula T) reconhecimento é encaixe, esse reconhecimento pode ocorrer em 1, 2 dias , o linfócito se divide em 2 um é para ativar o B e o outro para ficar de memória. O linfócito B ativado também se divide um vira plasmócito para produzir anticorpo Lembre-se que linfócitos estãos nos órgãos linfoides secundários como os linfonodos, no quadrado amarelo está a apresentação de antígeno e essa apresentação ocorre nos órgãos lindoides; DICA: para que isso aconteça é preciso HLA, citocnais, TLR e sistema complemento também são importantes OBS: antígeno exógeno é o que é fagocitado é apresentado via HLA de classe 2 para o linfócito T CD4, já o endógeno é o antígeno produzido pela célula, o vírus, por exemplo, pode fazer a célula produzir uma proteína HLA de classe 1, HLA de classe 1 está em todas as células nucleadas. O HLA está na célula apresentadora. HLA é o MHC do humano, HLA tem de classe 1 e 2 linfócitos T são 4 e 8. Portanto, na apresentação de antígeno endógeno envolve apresentação de MHC para linfócito T CD8 e antígeno exógeno é apresentado pelo HLA de classe 2 para o linfócito T CD4 → CÉLULAS DENDRÍTICAS • existem vários tipos de células dendríticas, comparação do comundongo e ser humano são específicas. Existe a mieloide e plasmocitose que lembram linfócito B diferenciado em plmasmótico: → RESUMO • na imagem abaixo tem as funções da célula do sistema imune células NK tem citotoxicidade elas têm a capacidade de destruir células tumorais e infectadas por vírus (essas células podem produzir proteínas estranhas diferentes das proteínas de superfícies, então existem receptores, essas proteínas são equivalentes a PAMPs) 13 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 Lincócito B, célula dendrítica e monócitos (macrófagos) são apresentadoras de antígenos; → TECIDOS-ÓRGAOS • são diferenciados de acordo com a característica funcional • podem ser primários quando dão origem ou amadurecimento as células são: medula óssea (produz) e timo (amadurece) e os secundários estão espalhados malte (mucosas), balte (brônquios) galt (gastro) geralt (genitourinário); → MEDULA ÓSSEA • na medula há intensa atividade de orugem de células, células tronco com potencial mitótico muito grande • tudo começa com uma célula tronco hemotopoetica (hemocitoblasto) 14 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 •a trocno se divide em duas células tronco mieloide ou células progenitoras mieloide; • na histologia, existem linhagens muito diferentes desde vermelhas (ilhas eritroides que originam as vermelhas) linhagens de megacariótico (que origina as plaquetas) e os granulócitos (mais claras) e linfócitos estão espalhadas no tecido •medula óssea local de produção de células, as que não estão prontas podem ir para o timo → TIMO • tecido de aspecto granular bem desenvolvido na criança, no raio X é possível ver sombra tímica na criança, mas no adulto involui. Ele é importante órgão de maturação de linfócitos T, tem estrutura parecida da medula óssea, existem grande número de células que são as pré T, depois que elas entram no timo podem ser chamadas de pro T ou timócito.As células sofrem um amadurecimento que consiste em tolerar o próprio organismo, linfócitos autorreativos são deletado por apoptose (esse processo chamada de seleção negativa tímica) se ele sair do timo é seleção positiva é assim que se explicam as doenças autoimunes aquele linfócito que deveria sofrer seleção negativa não sofreu e se replica e passa para frente OBS: na rejeição do órgão transplantado existem 2 contextos tem célula do individuo doador que reconhece estruturas do órgão receptor como estranha (doença do enxerto contra o hospedeiro) e ao contrário; 15 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 • os linfócitos vêm para o linfonodo onde ocorre a apresentação de antígeno, o timo tem córtex e medula; • a região mais rosada é a região de maior quantidade de células T; • se está ocorrendo apresentação é porque tem muitas células chegando no linfonodo, e sempre isso ocorre no linfonodo mais próximo Ex: em uma dor de garganta primeiro olha a garganta e depois palpa os linfonodos • abaixo tem um outro esquema do linfonodo mostrando um pouco o fluxo, na região paracortical se ve mais T, b plasmócito se vê mais no centro dos compartimentos, na área medular (não se preocupe com isso pois na prática clínica não é muito utilizado) • os linfócitos tem uma circulação, a vigilância imune é estabelecida com a circulação dos linfócitos, os linfócitos B circulam em quantidade muito pequena, são mais os T na corrente sanguínea; • pode ocorrer a circulação dessas células por via sanguínea ou linfática e essa circulação de linfócitos que garante a vigilância; 16 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 → MALTE • MALT (tecido linfoide mucosas) tem tipos: • NALT (células nasofaríngeas), BALT (tecido linfpoide associado aos bonquios, GALT (palaca de peyer/ associado ao intestino GUT) e geralt (genitourinária) → TONSILAS- MALT • nas tonsilas não tem trabéculas (que nem no linfonodo), são importantes para que a apresentação de antígeno já naquelas estruturas ex: na amigdala corre apresentação de antígeno vindo do alimento ar → BALTE •não tem trabéculas e folículos igual o linfonodo, pega coisas do ar; → GALTE • a magem da tubulação, a luz e grande parte dos órgãos linfoides associados a mucosa intestinal 17 Lívia Santos TXVIA Imunologia Professor: Michelângelo Juvenale 08/02/2021 • chama-se esses linfonodos que placas de peyer , para que tenha linfonos próximos do lumen intestinal para facilitar a apresentação de antígeno → BAÇO • função hemocaterética baço sequestra as hemácias de 120 dias,o baço tem estrutura uniforme, no baço tem muitos linfócitos do tipo B (não é chamdo por conta do baço, e sim porque descobriu-se que os linfócitos B termina dentro da medula seu amadurecimento; • baço tem polpa branca no meio e polpa vermelha;
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