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LISTA DE FIGURAS Figura 01- Cão apresentando sinais Lúpus Eritematoso Sistêmico............................ 7 Figura 02- Cão apresentando sinais de Lúpus Eritematoso Sistêmico........................8 Figura 03 – Equino em condições de elasticidade apresentando sinais de Astenia Cutânea......................................................................................................................10 Figura 04- Cão com astenia cutânea apresenta elasticidade no tecido conjuntivo...11 Figura 05- Fragilidade cutânea com fácil rompimento da pele no flanco direito (A) e na cabeça (A e B).......................................................................................................12 Figura 06 - Diminuição do número de fibras de colágenos, observa-se seu padrão irregular……...............................................................................................................12 Figura 07 - Microscopia eletrônica demonstrando o diâmetro da seção transversal diversificada das fibras de colágeno……………………………………………………..12 Resumo Sabe-se que o tecido conjuntivo é um tecido de conexão, constituído por uma grande quantidade de matriz extracelular, células e fibras, todavia podem ocorrer distúrbios que alteram as atividades de organismos , desta forma o presente trabalho visa definir, etiologia, tratamentos e diagnósticos de doenças localizadas no tecido conjuntivo que agrega informações no estudo da medicina veterinária. Considera também a revisão bibliográfica ao qual é a base que sustenta qualquer pesquisa científica. Contudo, o objetivo do trabalho é traçar as possíveis causas da doença Lúpus Eritematoso Sistêmico e a Astenia Cutânea, delimitando uma ideia precisa sobre o atual conhecimento do tema. Palavras-chave: Tecido conjuntivo, revisão bibliográfica, doenças, tratamento. 4 SUMÁRIO INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 6 MATERIAL E MÉTODOS .......................................................................................... 5 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO CANINO ........................................................ 6 ETIOLOGIA .......................................................................................................... 7 SINAIS CLÍNICOS ................................................................................................ 8 TRATAMENTO ..................................................................................................... 8 ASTENIA CUTÂNEA .................................................................................................. 9 ASTENIA CUTÂNEA EM EQUINOS .................................................................. 10 ASTENIA CUTÂNEA EM CÃES E GATOS ........................................................ 11 CONCLUSÃO ........................................................................................................... 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 13 5 1 INTRODUÇÃO O tecido conjuntivo, também chamado de tecido conectivo , possui origem embrionária comum do mesênquima, caracterizando-se pela grande variedade de células e pela riqueza de matriz extracelular no qual está presente inúmeras proteínas, substâncias essenciais, líquidos intersticial e células próprias ou não do tecido conjuntivo como leucócitos , linfócitos e outros (GENESER;ROSS, M. H.; PAWLINA, W. ; JUNQUEIRA, L.C.U. & CARNEIRO, J. ). A denominação do tecido conjuntivo está relacionada a sua função de unir tecidos, desta forma, servindo para sustentação (ligamentos e tendões), conexão e preenchimento (HAM, A. W.; CORMACK, D. H.; DIEGO PEREIRA). Devido a sua composição diversificada em sua matriz extracelular, é possível que o tecido absorva impactos, resistindo à tração ou possuindo elasticidade. Pode ser especializado na reserva de energia (triglicérides), calor ou até mesmo no armazenamento de íons como Ca2+. Além disso, é importante em vários processos metabólicos, também ajuda em processos imunológicos, transporte de gases, nutrientes, catabólitos, entre outras funções (OVALLE, W. K.; NAHIRNEY, P. C.; DIEGO PEREIRA). Tecidos, assim como outros órgãos do corpo , possuem o sistema imunológico que pode ser considerado como uma barreira natural constituída por milhões de células e moléculas , por sua vez, possuem diferentes funções, sendo caracterizado por reconhecer antígenos ou estruturas moleculares e, consequentemente, produzir respostas através desses estímulos, gerando sua inativação e eliminando patógenos. Todavia, ocasionalmente o sistema imune não funciona de forma correta, pois não reconhece os tecidos do próprio organismo e por esse motivo produz anticorpos que atacam especificamente tecidos e células saudáveis. Esta resposta pode desencadear diversas doenças autoimunes, como por exemplo, o lúpus eritematoso canino, que podem surgir de duas formas: Lúpus Eritematoso Discóide (LED), afetando apenas a epiderme do cão, e Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), afetando completamente o organismo do animal. Já outros distúrbios podem afetar diretamente na genética do indivíduo, a chamada hereditariedade também pode ocasionar no tecido conjuntivo, como é o caso da Astenia cutânea. 2 MATERIAL E MÉTODOS Como caminho metodológico para este estudo, elegeu-se a pesquisa bibliográfica, uma vez que esta, de acordo com Boccato (2006) é a revisão da literatura que abrange as principais teorias já publicadas em jornais, revistas, artigos, livros, monografias e teses, que dão origem ao trabalho científico. Foi realizada revisão bibliográfica na base de artigos científicos e monografias por meio de pesquisas em sites acadêmicos, abrangendo o período de 2007 a 2018. Os critérios de seleção de busca foram publicações do tipo artigos e monografias, tendo como palavras chaves: Lúpus Eritematoso sistêmico, Astenia Cutânea, tratamento, diagnóstico. Com a finalidade de realizar uma pesquisa aprofundada no assunto foram selecionados artigos em inglês e português e que estavam disponíveis gratuitamente. Foram obtidos um total de 11 artigos, que constituíram a população obtida. Após a leitura dos títulos e resumos foram selecionados 6 artigos que formaram esse modelo de estudo, atendendo aos critérios de inclusão da variável de interesse proposta. 6 3 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO CANINO A denominação “Lúpus” (em latim “lobo”) foi determinada por Rogerius Frugard, um cirurgião salernitano, no século XIII. Ele utilizou esse termo para explicar lesões faciais erosivas que se assemelham a mordida de um lobo. As descrições das características dermatológicas do lúpus foram realizadas por Thomas Bateman, no início do século XIX, Cazenave, em meados do século XIX; e Mariz Kaposi, no final do século XIX. Após esse período, as lesões passaram a ser nomeadas como lúpus discóide (CAZENAVE, 1833). Durante a era neoclássica, através de experimentos científicos, foi possível observar que o lúpus podia ser desencadeado por alterações patológicas graves e que a morte seria um resultado das condições decorrentes da doença local, percebeu-se ainda que passaram a existir dois tipos de lúpus: discóide e sistêmico, sendo enumerados diversos sinais clínicos para a forma disseminada (sistêmica), dentre eles febre, nódulos subcutâneos, perda de peso, anemia e envolvimento do sistema nervoso central (KAPOSI, 1872). Em 1904, a forma sistêmica do lúpus foi mais detalhada e sua existência firmemente estabelecida através de Oster e Jadassohn. Sucedendo às diversas pesquisas e descobertas, em 1948, uma célula denominada pela sigla “LE”, foi encontrada na medula óssea de indivíduos com lúpuseritematoso sistêmico, sendo esta célula o resultado de uma fagocitose do material nuclear livre com um vacúolo redondo contendo esse material no interior (HARGRAVES, 1948). Através dessa descoberta, foi possível aplicar a imunologia ao estudo do lúpus, e também, o diagnóstico dos indivíduos com sintomas leves. O primeiro relato de LES canino foi feito por Lewis, Shwartz e Henry Jr. em 1965. O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é exemplo de uma das doenças imunomediadas sistêmicas. Atualmente, é considerado como uma patologia inflamatória crônica do tecido conjuntivo, podendo comprometer rins, pele, articulações, membranas mucosas e até paredes dos vasos sanguíneos. O LES é uma doença rara na clínica veterinária, acontecendo aproximadamente 0,03% da espécie dos cães (ESCH, 2003; HOPPER, 1998; MEDLEAU e HNILICA, 2003; SCOOT et al. 1996). À medida que o animal vai envelhecendo, é mais comum a ocorrência de doenças imunomediadas, devido ao fato do seu sistema imune tornar-se hiperativo ou hiporeativo, um exemplo é o LES (HOSKINS, 2008). Algumas das principais características dessa patologia são a formação de autoanticorpos contra diversos antígenos e formação de imunocomplexos circulantes (BAKER E THOMSETT, 1990; ESCH, 2003 e MEDLEAU E HNILICA, 2003). Além dos cães, os gatos e humanos também podem ser afetados pelo Lúpus Eritematoso Sistêmico (SCOTT et al, 1996). 7 Figura 01- Cão apresentando sinais Lúpus Eritematoso Sistêmico (Fonte: www.equalisveterinaria.com.br) 3.1 ETIOLOGIA Sugere-se que a etiologia do LES seja um distúrbio imunológico (deficiência de células T supressoras, hiperatividade das células B (SCOTT et al, 1996) e desregulação das cistocinas (HARGIS E GINN, 2007), podendo acometer animais predispostos geneticamente, supostamente sendo desenvolvida no organismo através da ingestão de certos medicamentos (Snyder, 2007) e/ou fatores externos, como espoliação à luz ultravioleta (SCOTT et al, 1996). O descontrole das células B dão origem a uma elevação de anticorpos produzidos por diferentes plasmócitos -gamopatia policlonal- contra órgãos e tecidos saudáveis. (TIZARD, 2002). Os nervos, articulações, lábios, mucosas da boca, músculos, plaquetas, esôfago, glândula lacrimal, trato gastrointestinal, tireoide, fígado, ânus, leucócitos, paratireóide e eritrócitos são os tecidos e órgãos que mais reagem com sucessões drásticas no animal (HOSKINS, 2008). A etiologia do LES é incerta, porém, sabe-se que o seu desenvolvimento é causado por uma série de fatores, dentre eles as alterações do sistema imunitário, predisposições genéticas, infecções virais e radiação ultravioleta-fatores externos- (HARGIS e GINN, 2007). Ao contrário dos humanos a influência de hormônios exumais ainda não foi diagnosticada em cães. (SNYDER, 2007). A luz ultravioleta aumenta os materiais do núcleo e de autoantígenos, na face exterior dos ceratinócitos, no momento em que penetra nas células basais epidérmicas. Os autoanticorpos encontrados no plasma e no fluido dos tecidos percorrendo a epiderme ligam-se a essas células, consequentemente, gerando uma dependência por parte da citotoxicidade (propriedade que é capaz de destruir células liberando substâncias nocivas) em relação ao anticorpo dos ceratinócitos, que liberam citocinas envolvidas na ativação e morte programada dos linfócitos T (IL-2) e grandes quantidades de fatores de necrose tumoral alfa (TNF-a), interleucina pró-inflamatória (IL-1) e fatores criteriosos em relação ao controle do sistema imune e hematopoiético (IL-6), que elevam anticorpos antinucleares.(SCOTT et al, 1996). Todos esses fatores pertencem a uma hipótese atual para a doença das lesões cutâneas nos animais que apresentam predisposição genética. A produção de anticorpos contra o DNA do hospedeiro é considerada a principal característica do LES (THOMSON, 1983 e TIZARD, 2002). Além dos anticorpos antinucleares, são produzidos auto-anticorpos contra hemácias gerando uma anemia hemolítica, anticorpos anti musculares, que causam miosite, contra o miocárdio, induzindo - miocardite e endocardite, antilinfócitos afetando a regulação imune e anticorpos contra a membrana basal da pele, que dão origem a dermatites (TIZARD, 2002). 8 3.2 SINAIS CLÍNICOS Os sinais clínicos encontrados nos cães são semelhantes aos observados em humanos (MONESTIER et al, 1995). As manifestações clínicas ainda são incertas e em determinados períodos podem melhorar ou piorar (BAKER e THOMSETT, 1990; GORMAN, 1997). Por conta da capacidade que o LES tem de mimetizar diversas patologias, foi denominado de “o grande imitador” (SCOTT et al, 1996). Atualmente, sabe-se que os sinais são inespecíficos e possuem frequência muito variada (CHABANNNE et al, 1995), porém os sintomas mais comuns são febre, anemia, úlceras orais, doença cutânea e poliartrite (SCOTT et al, 1996). As lesões encontradas em um animal afetado pelo lúpus eritematoso sistêmico podem ser vesico borbulhosas, úlceras, eritema, crostas, escoriações e alopecia, sendo capazes de afetar qualquer parte do corpo, todavia, é mais comum na face, orelhas e extremidades distais (MEDLEAU e HNILICA, 2003; SCOTT et al, 1996). Foi possível observar, através de estatísticas, que dentre os cães acometidos pelo lúpus 90% tendem a desenvolver artrite em algum período da doença, 65% podem ter insuficiência renal, 60% doenças da pele, 13% anemia hemolítica, 8% miosite e 1,6% anormalidades neurológicas. (TIZARD, 2002). Figura 02- Cão apresentando sinais de Lúpus Eritematoso Sistêmico (Fonte: www.peritoanimal.com.br) 3.3 TRATAMENTO O lúpus eritematoso sistêmico ainda não possui cura e nem um tratamento específico. A princípio, são feitos tratamentos para diminuir a inflamação dos tecidos do animal, além disso é essencial tratar a insuficiência dos múltiplos órgãos para que infecções bacterianas sejam evitadas (GORMAN, 1997). Sugere-se que o tratamento ideal para amenizar o LES seja aplicando doses imunossupressoras de Prednisona-diariamente por via oral-, mantendo a medicação até que as lesões sejam amenizadas (BAKE E THOMSETT, 1990; MEDLEAU E HNILICA, 2003; SCOTT et al,1996 e TIZARD, 2002). Os Glucocorticóides (GC) também apresentam respostas consideradas positivas em relação ao tratamento do LES (CHABANNE et al, 1999), pois age de forma multifuncional e são capazes de bloquear a imunidade, regulado por células T (ALMAWI e MELEMEDJIAN, 2002). Caso os GC não despertem as respostas positivas, a adição de Azatioprina é a opção mais indicada para substituir, devido ao fato de manter a eficácia terapêutica e ainda diminuir a toxicidade (BEALE, 1988). 9 A Plasmaferese tem grande sucesso no tratamento do lúpus em humanos. Essa técnica, onde há uma separação do plasma e outros elementos do sangue para que sejam removidas substâncias que possam estar causando a doença, não é uma opção eficaz na opinião de alguns profissionais (SHNEIDER, 2000). No entanto, o tratamento já foi inserido na Medicina Veterinária e obteve sucesso (MATUS, SCOTT, SAAL, GORDON e HURVITZ, 1983). A exposição ao sol pode agravar o caso do indivíduo afetado, ligo o contato com a luz solar deve ser evitado ao máximo (BAKER e THOMSETT, 1990). 4 ASTENIA CUTÂNEA A SED (Síndrome de Ehlers-Danlos), quando acometidos em animais, recebe uma pluralidade de nomes, como dermatosparaxis, astenia cutânea e/ou hiperelastose cutânea (RASHMIR-RAVEN, 2013). A doença foi experimentalmente induzida em camundongos transgênicos (SHI-WU L.I., MACHIKO A., FERTALA A., YUNHUA B.A.O., KOPEN G.C., LANGSJO T.K., HYTTINENÃ M.M., HELMINENÃ H.J., PROCKOP D.J). Está associada a uma doença autossômica recessiva ou dominante que abraça um grupo de distúrbios hereditários , com distintos padrões de segregação, causada por mutações que influenciam negativamente o metabolismo do colágeno, uma classe de proteínas fibrosas que possuem um importante papel nos tecidos já que é responsável,por exemplo pela integridade da pele e vasos sanguíneos. Devido a séries de repercussões que a doença pode acometer, a gravidade da mesma pode variar de tranquila e chegar a risco de morte, portanto é fundamental o reconhecimento precoce de tal doença (MEDLAU & HNILICA, 2003). Contudo, sinais clínicos devem ser analisados. Deste modo, suspeita-se de astenia cutânea quando na ausência de outras causas, ocorrer hipermobilidade articular, hematomas, sangramento anormal, fragilidade cutânea, cicatrizes atróficas, luxações articulares, ruptura/dissecção vascular, hiperextensibilidade cutânea ou ruptura espontânea de órgãos ocos , todavia a realização do diagnóstico familiar é de total relevância para fortalecer o diagnóstico (FIKREE A; AZIZ Q, GRAHAMER R.) Apesar de ser uma doença rara e não estar ao certo esclarecido o mecanismo de ocorrências da doença, foram relatados em humanos e gatos que o distúrbio pode estar envolvido na deficiência da enzima procolágeno-N-peptidase em um gato Himalaio de um gene autossômico dominante (COUNTS et al., 1980; PATTERSON & MINOR, 1977; COLLIER et al., 1980). Entretanto, a enfermidade também abrange para equinos, ovinos, caprinos, cães, bovinos e martas, sendo que cada animal possui sua particularidade. Por conseguinte, não há um tratamento curativo para a doença, porém pode ser acompanhado fazendo fisioterapias, tomando medicamentos como analgésicos e anti-inflamatório e às vezes fazendo cirurgia. Exercer um teste de DNA para identificação de portadores ainda não está disponível, por isso, alertar os tutores sobre o curso crônico, é crucial. Além disso, a estratégia de criação gerenciada é atualmente uma opção ideal para que não haja incidências de astenia cutânea (JONES et al., 1997). 10 2.1 ASTENIA CUTÂNEA EM EQUINOS A doença dermatológica afeta principalmente cavalos da raça quarto-de- milha e seus cruzamentos (WHITE et al., 2004). Normalmente esses equinos apresentam sinais quando jovens, mais ou menos aos dois anos de idade e costumam indicar lesões assimétrica bilaterais das regiões tronco e lombar , onde a pele é hiperextensível sendo que as primeiras lesões podem surgir com o início da doma e pelo uso de selas, ocasionando pequenos traumas. Registrou-se que tal enfermidade é originado pela substituição de um resíduo de glicina para arginina no domínio N-terminal da proteína (TRYON et al., 2007). A ciclofilina B , integrante da família de enzimas , catalisam ligações contendo prolil em procolágenos na configuração trans sendo que tal aspecto é necessário para formar moléculas de tripla hélice de colágenos que , quando há mutações como o caso da astenia cutânea, atrasa a enzima ciclofilina B, logo o dobramento e a secreção do colágeno é alterando e , portanto identifica proteínas dobradas incorretas no retículo endoplasmático o que causa a chamada síndrome de Ehlers-Danlos (ISHIKAWA et al., 2012; RASHMIR-RAVEN, 2013). Quanto a relatos de casos, nota-se que em exames de microscopia óptica e microscopia eletrônica de transmissão, equinos com esse aspecto, possui fibrilas individuais, frequentemente curvadas e não paralelas, posto isso, animais afetados ainda apresentam um faixa maior de fibrila comparado a um animal normal. A camada dérmica profunda do abdômen dorsal também foi analisada e percebeu-se que era muito mais fina comparada a de animais normais além de frouxidão em fibras de colágeno. Ademais, os cavalos examinados tinham algumas fibrilas incomumente grossa, com contornos muito exótico, não encontrado no animal normal (HARD MH, FISHER KR, VRABIC OE, YAGER JA, NIMMO-WILKIER JS, PARKER W, KEELEY FW; 1988) Outro relato, foi utilizado amostras de peles submetidas à extração de ácido acético, digestão com pepsina, análise de aminoácidos e eletroforese em gel de poliacrilamida. Concluiu-se que a pele dos cavalos afetados possuía duas vezes a quantidade de colágeno comparado a um equino normal (MINOR RR: AM J Pathol 98: 226, 1980) Figura 03 – Equino em condições de elasticidade apresentando sinais de Astenia Cutânea (Fonte: http://www.conhecer.org.br/) https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Hardy%20MH%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Fisher%20KR%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Vrablic%20OE%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Yager%20JA%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Nimmo-Wilkie%20JS%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Parker%20W%22 https://europepmc.org/search?query=AUTH:%22Keeley%20FW%22 http://www.conhecer.org.br/ 11 2.2 ASTENIA CUTÂNEA EM CÃES E GATOS Em modo geral, cães e gatos possuem sintomas clínicos principalmente limitados ao tegumento, seus sinais clínicos são apresentados como em outros animais, pele fina e hiperextensíveis, propício a lesões, outrossim, é de extrema importantância calcular índices de extensibilidade da pele em exames clínicos. Em aspectos gerais, a doença para essas espécies, são consideradas uma doença rara (GROSS T.L., IHRKE P.J., WALDER E.J., AFFOLTER W.K., 2005; GRIFFIN C.E, 2001). Felinos possuem dois tipos especificados de astenia: dominante e recessiva enquanto cães foram apenas verificados ao gene dominante, todavia há algumas sugestões sobre um tipo recessivo ocorrido nesta espécie (SCOTT D.W., MILLER W.H., GRIFFIN C.E.; 2001). Em cães, a predisposição da doença foi frequentemente observada em raças Dachshunds, Boxers, São Bernardo, Pastores alemães e English Springer Spaniels, não aparentando estar correlacionada com o sexo do animal (SCOTT D.W., MILLER W.H., GRIFFIN C.E.; 2001). Já em felinos, foram apresentados mais frequentemente em gatos himalaios e domésticos de pelos curtos (COUNTS D.F, 1980; GROSS T.L, 2005; MILLER W.H, 2001; BYERS P.H, 1980). Em alguns casos de cães, além das anomalias, podem ocorrer distúrbios de outros sistemas, como a flacidez articular ou distúrbios oculares, como é o caso de um relato de caso em uma pug fêmea de oito meses cuja queixa principal era a ruptura do globo ocular esquerdo , quando diagnosticada , notou-se hipermotilidade articular, extensibilidade e fragilidade da pele além de algumas sensibilidades, após esses sinais , foi encaminhada para fazer exame radiológico e biópsia da pele , no decorrer do processo , foi encaminhado amostras para ser feito análises histopatológicas, o resultado revelou epiderme íntegra, derme delgada com áreas minuciosas com fibras de colágeno desorganizadas em tamanho e altura, formando pacotes irregulares e fragmentados, ou seja, foram resultados compatíveis com astenia cutânea sem nenhuma relação clínica entre os locais de dor(PIRANIL. B. Z.; ASSISF. M. S.; DELLOVA D. C. A. L.). Com relação a gatos, além dos casos comuns já citados, essa classe de animal pode ser narrado hérnias, um deslocamento de um tecido ou órgão por meio de aberturas anormais, sendo que os diagnósticos são confirmados pela histopatologia, além disso, existem alguns métodos auxiliares que revelam a estrutura do tecido conjuntivo, sendo úteis em diagnósticos. Diagnosticou-se um gato com dois anos de idade, após o tutor verificar hiperextensibilidade na pele sendo que 4 meses antes, surgiram ferimentos hemorrágicos, depois da análise, o gato foi tratado por suplementos de vitamina C via oral. Seis meses se passaram e as feridas não foram relatadas mais, porém ainda houve a hiperextensibilidade (SCOTT et al., 1996; MEDLAU & HNILICA, 2003). Figura 04- Cão com astenia cutânea apresenta elasticidade no tecido conjuntivo (Fonte: https://www.emaze.com/) https://www.emaze.com/ 12 Figura 05- Fragilidade cutânea com fácil rompimento da pele no flanco direito (A) e na cabeça (A e B). (Fonte: www.researchgate.net) Figura 06 - Diminuição do número de fibras de colágenos, observa-se seu padrão irregular. (Fonte: http://www.piwet.pulawy.pl/) Figura 07 - Microscopia eletrônicademonstrando o diâmetro da seção transversal diversificada das fibras de colágeno. (Fonte: http://www.piwet.pulawy.pl/) 3 CONCLUSÃO Animais assim como seres humanos, apresentam doenças que acarretam uma serie de mudanças em seus órgãos que por sua vez, podem afetar os tecidos. Apesar de serem doenças descobertas a bastante tempo, como apresentado no trabalho, ainda não são tão exploradas pelo fato de serem doenças raras, sendo assim, para médicos veterinários ainda é um grande obstáculo para solucionar tais enfermidades. Pode-se dizer que os animais com essas doenças sobrevivem bem a base de cuidados específicos, porém estudos mais aprofundados, são cruciais para que cada vez mais gere o âmbito de conhecimento e resoluções de casos anormais. http://www.piwet.pulawy.pl/ http://www.piwet.pulawy.pl/ 13 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CANAL PET. Lúpus em cães: saiba tudo sobre essa doença autoimune, 2018. Disponível em: <https://canaldopet.ig.com.br/cuidados/saude/2018-10-23/lupus-em- caes.html> Acesso em: 17 de junho de 2020 RITA PASCOAL. Lúpus eritematoso sistêmico canino: revisão bibliográfica a propósito de um caso clínico, 2010. Disponível em: <https://www.repository.utl.pt/bitstream/10400.5/2769/1/Lupus%20Eritematoso%20Si stemico%20Canino.pdf> Acesso em: 17 de junho de 2020 ROBIN DOWNING, DVM, DAAPM, DACVSMR, CVPP. Systemic Lupus Erythematosis (SLE) in dogs, 2015. 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