Metabolismo dos ácidos graxos

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Samara Pires- MED25 
Bioquímica Médica II 
Metabolismo de ácidos graxos  
1. Lipídios 
● Moléculas orgânicas hidrofóbicas; 
● Ésteres de ácidos graxos; 
● Geralmente, estão compartimentalizados no organismo humano, associados             
às membranas ou como gotículas de triacilglicerol nos adipócitos; 
● Transportados no organismo por partículas lipoproteicas ou lipoproteínas:               
ácidos graxos de cadeia longa e lipídios em geral; 
● Ácidos graxos são, em sua maioria, carboxilas de cadeia longa, podendo ser                       
insaturados (mais recomendados) ou saturados. Os ácidos graxos trans são                   
nocivos ao organismo, enquanto os cis são naturais; 
● Os ácidos graxos são associados a um álcool, que pode ser, por exemplo, o                           
colesterol; 
● Para ser um lipídio: ácido graxo ligado a um álcool esterificado. 
- Glicerolipídios: triacilglicerol, por exemplo; 
- Glicerofosfolipídios: ligado a um fosfato; 
- Glicerolipídios éteres: ligação éter ao invés de éster. Ex.: fatores de                     
ativação plaquetária e plasmalógenos; 
- Esfingolipídios: o álcool é o esfingol. Ex.: cerebrosídeos, gangliosídeos,                 
sulfatídeos (são glicolipídios, pois têm um ácido graxo, o esfingol e um                       
carboidrato); 
- Esfingofosfolipídios: ligação ao esfingol + um fosfato. 
● Importância dos ácidos graxos: armazenar energia dos ácidos graxos​. 
- Gorduras consumidas na dieta; 
- Gorduras armazenadas nos adipócitos e nos hepatócitos; 
- Gorduras sintetizadas nos órgãos produtores de lipídios. 
Obs.: a recomendação nutricional para o consumo diário de gordura não deve                       
ultrapassar 30%. 
- Os triacilgliceróis fornecem mais da metade das necessidades               
energéticas de alguns órgãos, como coração, fígado e musculatura                 
esquelética; 
- Os triacilgliceróis são praticamente a única fonte de energia dos                   
animais que hibernam e das aves migratórias. 
● Importância biomédica 
- O lipídios formam estruturas no organismo e são fontes secundárias                   
de energia; 
- Ácidos graxos essenciais: ácido linoleico (𝛚-6) e ácido linolênico (𝛚-3).                   
Ambos são essenciais para a síntese de componentes das membranas                   
celulares, por exemplo; 
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- Metabolismo do ácido fitânico (ramificado): precisa de uma via                 
específica. Na falta das enzimas necessárias, ocorre a síndrome de                   
Refsum, em que o ácido fitânico se acumula no organismo e substitui                       
os ácidos graxos normais dos lipídios de membrana, afetando a                   
expressão gênica; 
- Obesidade: ingestão de grande quantidade de lipídios, por isso são                   
armazenados. O oposto disso é a inanição. Outras patologias:                 
aterosclerose, resistência à insulina (diabetes), etc; 
- Deficiência dos transportadores: hipercolesterolemia; 
- Deficiência de carnitina (transporte de lipídios para dentro da                 
mitocôndria) ou de enzimas de transporte de ácidos graxos:                 
hipoglicemia (lembrar que a gliconeogênese depende da energia               
gerada pela degradação de ácidos graxos); 
- Síndrome Metabólica (conjunto de sintomas associados à obesidade):               
conjunto de sintomas que incluem obesidade central, pressão               
sanguínea elevada, triacilgliceróis elevados e baixos níveis de HDL e                   
resistência a insulina (diabetes).  
● A oxidação dos ácidos graxos ocorre nas mitocôndrias e a biossíntese, no                       
citosol. 
2. Digestão dos lipídios 
● Fatores mecânicos: mastigação, deglutição, regurgitação, motilidade           
gástrica e intestinal e defecação; 
● Fatores secretórios: atividade das glândulas do trato gastrintestinal e                 
acessórios; 
● Fatores químicos: enzimas e substâncias químicas (ácido clorídrico, sais                 
biliares, bicarbonato); 
● Fatores microbianos: secreções de bactérias, protozoários, fungos e               
leveduras do tubo digestivo dos animais. 
Obs.: a digestão de lipídios não ocorre na boca (mesmo que tenha a lipase lingual,                             
mas ela é produzida na região mais posterior da língua, quase na faringe). Já no                             
estômago, a lipase gástrica é lenta e pouco eficiente, porque o lipídio não está                           
emulsificado. Exceção: lactente, em que as lipases salivar e gástrica são muito mais                         
ativas que a lipase pancreática (por isso conseguem compensar sua atividade), pois                       
o pH do estômago deles não é muito baixo e a glândula mamária humana produz                             
lipases. 
● Quimo​: é o bolo alimentar após ser submetido ao suco gástrico. O quilo é o                             
quimo após a ação de todas as substâncias do suco pancreático. 
● No intestino delgado (pH entre 6,5, 7 e 8) → ocorre a emulsificação das                           
gorduras (isto é, os sais biliares formam uma capa em torno dos lipídios para                           
a ação das enzimas, como a lipase pancreática).  
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- Formam micelas onde os grupos hidrofóbicos são afastados do                 
contato com a água. Ex.: triacilgliceróis, fosfolipídios, ácidos graxos e                   
colesterol. 
- Lipase pancreática e colipase (coenzima): retira os ácidos graxos das                   
posições 1 e 3 dos triacilgliceróis, transformando-os em               
monoacilgliceróis + ácido graxo; 
- Colesterol esterase: degrada ésteres de colesterol, os quais originam                 
colesterol livre e ácido graxo (transportado para o citosol da célula); 
- Fosfolipase A2 (produzida inicialmente na forma de zimogênio e                 
ativada no intestino pela tripsina): degrada o fosfolipídio em                 
lisofosfolipídeo + ácidos graxos; 
- Fosfolipase A1: retira o ácido graxo do lisofosfolipídeo formando                 
glicerolfosforil + ácido graxo. 
Obs.: depois da degradação e da liberação de ácidos graxos, eles serão captados                         
pelas células intestinais para gerarem triacilglicerol, ésteres de colesterol, etc. 
Obs.2: porções de fosfolipídios e de glicolipídios não digeridas são excretadas pelas                       
fezes. Se houver excesso de gordura nas fezes, ocorre esteatorreia. 
● Tipos de sais biliares: são provenientes do colesterol. Os primários são, por                       
exemplo, os ácidos taurocólico, quenodesoxicólico, cólico e os conjugados,                 
por exemplo, o glico-quenodesoxicólico. São sintetizados pelo fígado,               
excretados na bile e reabsorvidos no intestino, onde as bactérias intestinais                     
agem.  
- Transporte de ácidos biliares conjugados: reabsorvidos por transporte               
ativo secundário (co-transporte com o íon sódio); 
- Transporte de ácidos biliares não conjugados: difusão simples → no                   
citosol das células epiteliais, ligam-se a uma proteína transportadora                 
específica. 
● Regulação da digestão de lipídios: hormônios 
- A presença de alimentos parcialmente digeridos na porção superior                 
do intestino delgado estimula as glândulas presentes na mucosa                 
intestinal; 
- Gastrina: produzida pelo estômago, estimula a produção de suco                 
gástrico; 
- Enterogastrona: diminui a motilidade gástrica; 
- Colecistoquinina: estimula a produção do suco pancreático e a                 
secreção de sais biliares. 
- Secretina: aumenta a liberação de sais biliares e de bicarbonato. 
 
3. Absorção  
● Os ácidos graxos de cadeia longa e outras estruturas, como colesterol livre,                       
monoacilglicerol e substâncias lipossolúveis, necessitamdos sais biliares para                 
serem absorvidos; 
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● Os ácidos graxos de cadeia curta e média são absorvidos livremente; 
● Na célula intestinal: ocorre a ressíntese de triacilgliceróis e do éster de                       
colesterila, ocorre a formação dos quilomícrons, que são lipoproteínas                 
(triacilgliceróis + fosfolipídios e ApoB-48); 
Obs.: os quilomícrons vão para a corrente linfática, depois para a sistêmica, a fim de                             
serem degradados para serem transformados em triacilglicerol ou ser obtida                   
energia. Enquanto os quilomícrons são distribuídos, a lipase lipoproteica degrada os                     
triacilgliceróis em ácidos graxos e em glicerol. Essa lipase lipoproteica depende da                       
ApoC-II. 
- Quilomícrons remanescentes: são aqueles pobres em ácidos graxos que                 
chegam ao fígado. Para isso, os receptores ApoB-48 e ApoE são importantes. 
● Ácidos graxos de cadeia média e curta são transportados até a corrente                       
sanguínea sem modificação, já os de cadeia longa são transportados para o                       
retículo endoplasmático ligados a proteína intestinal ligadora de ácidos                 
graxos, a qual aumenta a solubilidade e protege a célula dos efeitos                       
detergentes dos lipídios, para depois serem convertidos em triacilgliceróis; 
● Micelas transportam lipídios do lúmen para o interior da célula por difusão                       
passiva. O restante é, em parte degradado por bactérias e em parte                       
secretado nas fezes. Há substâncias emagrecedoras que estimulam a                 
liberação de gorduras nas fezes e que, para isso, formam uma capa nessas                         
gorduras ou inibem a fosfolipase.  
● Defeitos na absorção de lipídios 
- Disfunção hepática severa, comprometendo a síntese de ácidos graxos e de                     
sais biliares; 
- Obstrução do trato biliar, interrompendo a circulação entero-hepática; 
- Resultado: não digestão → não absorção → falta de vitaminas lipossolúveis e                       
de ácidos graxos essenciais. 
 
4. Metabolismo de ácidos graxos 
● Geralmente, estão livres no corpo humano → concentração baixa nos tecidos                     
e na corrente sanguínea (eleva-se no jejum); 
● São armazenados na forma de triacilgliceróis e são transportados juntos à                     
albumina sérica (exceção: ácidos graxos de cadeia curta e alguns de cadeia                       
média); 
Obs.: no músculo, é necessário um transportador específico para os ácidos graxos                       
de cadeia longa e para alguns de cadeia média, pois eles se desligam da albumina,                             
entram na célula com esse transportador e são oxidados até CO₂ e energia                         
(metabolismo muscular- contração). Já o cérebro e outros tecidos nervosos,                   
eritrócitos e medula adrenal não utilizam ácidos graxos como fonte de energia, mas                         
sim apenas a glicose. 
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● São utilizados como fonte secundária de energia, mas, por exemplo, no                     
fígado, no coração e no músculo esquelético durante a contração, são                     
usados como fonte primária; 
● São esterificados para formarem membranas ou serem armazenados; 
● O triacilglicerol é a forma mais eficiente de armazenar energia (geralmente                     
no tecido adiposo, na região subcutânea envolvendo coração e os rins), pois                       
o estoque é ilimitado e independente de água; 
● Função importante do tecido adiposo → é um tecido endócrino, por isso                       
secreta adipocinas e peptídios bioativos, como leptina, adiponectina e                 
resistina; 
● Mobilização de triacilgliceróis → baixos níveis de glicose incentivam e                   
liberação do glucagon, o qual mobiliza a gordura e gera lipólise, liberando                       
ácidos graxos e glicerol. Para isso, são necessárias duas enzimas. 
- Lipase-hormônio sensível (HSL): retira ácidos graxos dos carbonos 1                 
ou 3 dos triacilgliceróis armazenados, produzindo diacilglicerol. Ela é                 
ativada pelo glucagon e pela epinefrina e inibida pela insulina e pela                       
glicose. Mecanismo de ação: glucagon liga-se a um receptor →                   
aumenta a síntese de AMPc → ativa a fosfoquinase A (PKA) → ativa a                           
lipase sensível a hormônio por meio da fosforilação no citosol. Porém,                     
como a perilipina é uma proteína que circunda a gotícula de gordura,                       
ela também deve ser fosforilada para mudar a permeabilidade da                   
gotícula de gordura, a qual é degradada pela lipase. Uma vez na                       
corrente sanguínea, os ácidos graxos são transportados para um local                   
de necessidade. 
Obs.: as enzimas de síntese precisam ser desfosforiladas para serem ativadas,                     
enquanto as de degradação geralmente são inativadas pela desfosforilação.  
Obs.: o glicerol liberado pode ser utilizado na gliconeogênese (tecido hepático), na                       
glicólise (outros tecidos) ou na ressíntese de triacilgliceróis. 
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- Lipase específicas para monoacilgliceróis e para diacilgliceróis             
removem os ácidos graxos restantes. 
● Degradação de ácidos graxos saturados com números pares de átomos de                     
carbono (𝛃-oxidação) 
- Oxidação do carbono 𝛃: dependente de oxigênio; 
- Principal via metabólica dos ácidos graxos. Ocorre na matriz                 
mitocondrial (principal), mas também pode ocorrer nos peroxissomas; 
Obs.: para que ocorra o processo de ativação do ácido graxo, no final ele precisa                             
estar ligado à coenzima A e deve haver o consumo de 2 ATPs. Esse processo de                               
ativação acontece no citoplasma da célula, mas o ácido graxo é metabolizado na                         
matriz mitocondrial. A etapa de conversão dos ácidos graxos em acil-CoA é a única                           
que tem gasto de ATP. 
- Carnitina aciltransferase I (proteína integral da membrana externa da                 
mitocôndria): regula a entrada de ácidos graxos na mitocôndria e a                     
oxidação. Sua deficiência afeta a degradação de ácidos graxos.                 
Quando ela faz isso, deixa a coenzima A e forma-se a acil-carnitina, a                         
qual vai depois para o espaço intermembrana a fim de, depois, passar                       
pela membrana interna; 
- Lançadeira de carnitina: faz o antiporte da acil-carnitina na                 
membrana interna mitocondrial. Para tanto, ela libera a carnitina para                   
o espaço intermembrana; 
- Carnitina aciltransferase II: tem o efeito oposto ao da carnitina                   
aciltransferase I, pois, acopla a coenzima A ao acil e libera a carnitina; 
- Fragmentos de dois carbonos são sucessivamente removidos da               
extremidade carboxila da acil-CoA. A cada volta da 𝛃-oxidação,                 
forma-se uma molécula de acetil-CoA; 
 
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- Não há produção de ATP, mas sim de NADH e de FADH₂ (1 de cada); 
- A 𝛃 oxidação tem 5 enzimas e não necessariamente a primeira volta                       
do processo vai ser suficiente para degradar todos os carbonos do                     
ácido graxo. Por isso, dizemos que a 𝛃 oxidação é uma espiral, em que                           
cada uma gera 1 acetil-CoA, 1 NADH e 1 FADH₂. Na última volta, são                           
gerados dois acetil (4C). 
- A partir do acetil-CoA produzido, ele pode seguir no ciclo de Krebs e                         
produzir energia, assim como os NADH e os FADH₂ gerados, quesão                       
utilizados para produzir ATP pela fosforilação oxidativa. 
- Para cada um dos sete ciclos necessários para a degradação do                     
palmitato (16 C) em acetil-CoA, temos que cada mol de acetil-CoA dá                       
origem a 10 ATPs, portanto 80 ATPs são formados. No total, 28 ATP                         
são resultantes do NADH e do FADH₂, tendo um saldo bruto de 108,                         
mas, como devem ser subtraídos 2 devido à ativação do ácido graxo,                       
restam 106 ATP. 
Obs.: os ácidos graxos de cadeia com número ímpar de átomos de carbono                         
produzem propionil e não acetil (encontrados particularmente na gordura e no leite                       
dos ruminantes). Isso também ocorre após a degradação de aminoácidos                   
ramificados, como a leucina, a isoleucina e a valina. O propionil, então,                       
transforma-se em propionil-CoA e entra na via que o degrada. 
- Via do propionil: propionil-CoA → D-metilmalonil-CoA →             
L-metilmalonil-CoA → succinil-CoA. Essa via gasta 1 ATP e é                   
dependente das vitaminas B₆ e B₁₂. Posteriormente, o succinil-CoA                 
pode entrar no ciclo de Krebs (intermediário). 
● Degradação de ácidos graxos insaturados 
- São degradados pela 𝛃-oxidação até atingir a ligação dupla. No                   
entanto, há uma etapa da 𝛃-oxidação em que ocorre a formação de                       
ácidos graxos trans, por isso os ácidos graxos insaturados cis                   
precisam sofrer isomerização para serem catalisados pela             
enoil-CoA-hidratase. 
- Na próxima insaturação, ocorre a ação de uma redutase, a qual utiliza                       
o NADPH para mudar a forma cis; 
- Quanto mais insaturação, menos energia. Os ácidos graxos               
insaturados possuem menos energia que os saturados. 
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● 𝛂- oxidação (ácido fitânico) 
- Oxidação do carbono 𝛂: ocorre nos peroxissomas; 
- O ácido fitânico é um produto da degradação da clorofila. É um ácido                         
ramificado nos carbonos 3,7,11 e 15. Como carbono 3 é o 𝛃 e apresenta                           
o metil (ramificação), ele terá que entrar por uma via mais específica; 
- Fontes: produtos lácteos (fitol), gordura de animais ruminantes e de                   
alguns peixes e conversão do fitol da clorofila dos vegetais; 
- Após a 𝛂-oxidação nos peroxissomos, o ácido fitânico é degradado a                     
ácido pristânico, o qual é degradado pela 𝛃-oxidação. Além disso, a                     
degradação do ácido fitânico leva à produção do propionil, o qual                     
entra em outra via. 
 
5. Metabolismo do glicerol 
● Glicerol → 1-glicerol-3-fosfato: catálise da glicerol-quinase; 
● 1-glicerol-3-fosfato → di-hidroxiacetona fosfato: catálise da           
glicerol-3-fosfato-desidrogenase (redução do NAD⁺); 
● Di-hidroxiacetona fosfato → D- gliceraldeído-3-fosfato; 
● Via glicolítica ou gliconeogênica. 
 
6. Biossíntese de ácidos graxos 
● São sintetizados no ​citosol da célula ​ a partir de acetil-CoA e de malonil-CoA; 
● Acetil-CoA é gerado na mitocôndria pela descarboxilação oxidativa do                 
piruvato, pela oxidação de ácidos graxos, pela degradação de corpos                   
cetônicos e pela degradação dos aminoácidos; 
● Quando a demanda por ATP é baixa (já está em alta concentração), a                         
energia do acetil-CoA mitocondrial é utilizada para a produção de ácidos                     
graxos; 
● Ocorre no fígado, nas glândulas mamárias e secundariamente nos                 
adipócitos e nos rins. Acontece no citosol e depende de NADH; 
● Como a membrana mitocondrial interna é impermeável ao acetil-CoA, ele é                     
transportado para o citosol na forma de citrato, o qual é produzido no ciclo                           
de Krebs pela citrato-sintetase. Só ele tem transportador na membrana, por                     
isso ele é utilizado (tricarboxilato). Porém, para que haja esse transporte, o                       
piruvato ​ou o malato devem ir para a matriz enquanto o citrato vai para o                             
citosol e ocorre a formação de um NADPH (quando o malato é convertido em                           
piruvato pela “enzima málica” ou NADP malato-desidrogenase);  
Obs.: outra fonte de NADPH é a via das pentoses. 
● Depois, o citrato sofre clivagem pela ATP-citrato-liase a acetil-CoA e a                     
oxaloacetato. 
● Complexo multienzimático da sintase de ácidos graxos​ (fisicamente ligado): 
- Acetil-CoA e malonil-CoA: doadores de carbonos; 
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- NADPH: agente redutor (fontes: enzima málica e via das                 
pentoses-fosfato); 
- Malonil-CoA: é um composto regulatório sintetizado a partir do                 
acetil-CoA (catálise pela acetil-CoA carboxilase). A regulação depende               
da quantidade de acetil e de malonil, sendo que, se este último estiver                         
em alta concentração, inibe a enzima por feedback, fazendo com que                     
o acetil-CoA seja utilizado para outras vias . 
● Complexo multienzimático da ácido graxo sintetase (7 polipeptídios               
fisicamente ligados) 
- Sintetiza ácidos graxos ​saturados com até 16 carbonos (até o ácido                     
palmítico); 
- ACP (proteína carreadora de grupos acil): depende da biotina e do                     
ácido pantotênico, que, na forma fosforilada, é o grupo prostético                   
dessa enzima; 
- A ACP é carreadora das moléculas que passarão pela síntese.                   
Inicialmente, entram malonil-CoA e acetil-CoA (4 C no total), mas,                   
depois, na segunda volta, somente o malonil entra na via. São                     
inseridos dois átomos de carbono a cada volta. 
- No final, a tioesterase cliva e libera o ácido graxo formado. 
Obs.: independente da quantidade de átomos de carbono, só é necessário um                       
acetil-CoA. O que varia é o número de moléculas de malonil, por isso a maior parte                               
dos carbonos da molécula final provém dele (apenas os dois últimos carbonos da                         
cadeia vêm do acetil-CoA, embora eles sejam inseridos no início do processo). No                         
entanto, para cada malonil, é preciso ter 1 acetil-CoA. Veja o exemplo do palmitato: 
 
Obs.: o palmitato livre deve ser ativado a acil-CoA antes de prosseguir por qualquer                           
outra via metabólica. 
- Outros ácidos produzidos pela sintetase (predominantes no retículo               
endoplasmático):  
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→ Ácidos de cadeia ímpar: ao invés de utilizar os carbonos de                       
acetil-CoA no início, utiliza-se propionil; 
→ Ácidos de cadeia curta e média de até 12 carbonos: constituem a                         
gordura do leite das glândulas mamárias. As tioesterases reguladas                 
pelos hormônio da lactação quebram a cadeia no tamanho adequado; 
→ Ácidos graxos de cadeia ramificada: são raros em animais                   
superiores, constituem as ceras e a secreção das glândulas sebáceas                   
e o metilmalonil-CoA é o substrato; 
→ Plasmalógenos: possuem uma ligação éter, por isso precisam de                   
uma redução a álcoois; 
→ Hidroxilação: alguns lipídios precisam da 𝛃-hidroxilação de ácidos                 
graxos de cadeia longa. Ex.: mielina do sistema nervoso: ácido                   
lignocérico (24 C) → ácido cerebrônico. 
 
● Regulação da degradação e da síntese de ácidos graxos 
- Insulina : estimula a atividade da citrato liase, facilitando o transporte                     
de acetil para o citosol; ativa a acetil-CoA carboxilase (ACC),                   
aumentando a concentração de malonil-CoA; inibe a carnitinaaciltransferase I, inibindo o transporte de ácidos graxos para o                   
interior da mitocôndria (inibe a degradação) e ativa a                 
piruvato-desidrogenase no tecido adiposo, mas não no fígado, a qual                   
converte o piruvato em acetil-CoA para a síntese de ácidos graxos; 
- Glucagon e epinefrina: aumentam a síntese de AMPc que inibe a                     
acetil-CoA-carboxilase por meio da fosforilação, diminuindo a             
concentração de malonil-CoA. Estimula a 𝛃-oxidação por meio da                 
entrada de ácidos graxos na mitocôndria; 
- No tecido adiposo, o glucagon e a epinefrina estimulam a lipólise,                     
aumentando a concentração sanguínea de ácidos graxos e a                 
liberação de energia; 
- A alta concentração de palmitato e de malonil-CoA inibem a                   
acetil-CoA-carboxilase, diminuindo a formação de malonil. 
- O sistema de dessaturação e de alongamento da cadeia de ácidos                     
graxos diminui acentuadamente no estado de jejum, em resposta à                   
administração de glucagon e epinefrina e na ausência de insulina,                   
como ocorre no diabetes melito tipo 1. Então, a insulina estimula esse                       
sistema. 
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Obs.: se a concentração de ácidos graxos livres (AGL) aumentar muito, um número                         
maior de moléculas de acetil-CoA resultantes será direcionada para a cetogênese,                     
o que gerará menos ATP se comparado com o ciclo do ácido cítrico com a oxidação                               
completa do palmitato, por exemplo. 
- Regulação alostérica: a acetil-CoA-carboxilase é ativada pelo citrato,               
que indica suprimento abundante de acetil-CoA. Já o acúmulo de                   
acil-CoA em consequência do aumento da lipólise ou do influxo de                     
ácidos graxos livre no tecido inibe a síntese de novos ácidos graxos e o                           
transportador de tricarboxilatos. 
 
● Elongação (aumento da cadeia) e dessaturação de ácidos graxos 
- Ocorre no retículo endoplasmático (principalmente dessaturação) e             
na mitocôndria; 
- O ácido palmítico é a “base” para a elongação e para a dessaturação.                         
No retículo endoplasmático, o ácido palmítico é alongado pela adição                   
de malonil-CoA e de NADPH, produzindo o ácido esteárico (18 C) e,                       
assim, prosseguir com a elongação (alongases). Na mitocôndria, a                 
elongação é realizada pela adição de acetil-CoA e de NADH; 
Ex.: palmitato → palmitoleato (insaturação no carbono 9). 
- A sintetase não produz ácidos graxos insaturados nem aqueles                 
maiores que 16 C; 
- Acima do carbono 9, o organismo humano não tem enzimas que                     
adicionam ligações duplas, por isso nós temos que ingerir na dieta                     
(ácidos linoleico e linolênico- essenciais), e, a partir deles, é possível                     
realizar elongação e dessaturação. As nossas enzimas só adicionam                 
ligações duplas nos carbonos 4,5,6 e 9; 
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- Os ácidos palmítico e esteárico são precursores dos ácidos graxos                   
insaturados. As dessaturações no retículo endoplasmático ocorrem             
pela ação do complexo das dessaturases que utilizam o citocromo b5                     
e o NADH. 
- É possível mudar a posição das duplas ligações com a elongação, pois,                       
por exemplo, ao adicionarmos dois carbonos na extremidade da                 
carboxila, o carbono 1 passa a ser o 3. 
Obs.: alguns ácidos graxos essenciais poli-insaturados são utilizados para a                   
formação dos ácidos graxos eicosanoicos (de 20 C), como prostaglandinas,                   
tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas. Esses ácidos são os ácidos linoleico (𝝎6),                     
𝜶-linolênico (𝝎3) e araquidônico (𝝎6), mas principalmente os dois primeiros. 
 
7. Correlação clínica 
● O aumento da oxidação dos ácidos graxos é um resultado da inanição e do                           
diabetes melito 2, levando ao aumento da produção de corpos cetônicos                     
(ácidos) pelo fígado (cetose), podendo originar cetoacidose (fatal). Uma                 
forma não patogênica dessa condição é após exercício físico intenso e após                       
jejum prolongado; 
- Em condições metabólicas associadas a uma elevada taxa de                 
oxidação dos ácidos graxos, o fígado produz quantidades               
consideráveis de acetacetato e D(–)-​3- ​hidroxibutirato (β-hidro-           
xibutirato). O acetacetato sofre descarboxilação contínua e             
espontânea, produzindo acetona. Essas três substâncias são co-               
letivamente conhecidas como corpos cetônicos. 
- Na presença de cetose, o D(–)-​3-​hidroxibutirato predomina no sangue                 
e na urina. 
- A concentração total de corpos cetônicos no sangue de mamíferos                   
alimentados geralmente não ultrapassa 0,2 mmol/L, exceto nos               
ruminantes. 
- Os tecidos extra-hepáticos oxidam os corpos cetônicos. Ex.: o                 
acetacetato é convertido em dois acetil-CoA pela tiolase e oxidado no                     
ciclo do ácido cítrico. Ao contrário do acetacetato, a acetona é difícil                       
de ser oxidada in vivo, tanto que é volatilizada em grande parte nos                         
pulmões. 
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- Na maioria dos casos, a cetonemia é causada pela produção                   
aumentada de corpos cetônicos pelo fígado, e não por uma                   
deficiência de sua utilização pelos tecidos extra-hepáticos. 
Obs.: a cetose não ocorre in vivo, a não ser que haja aumento nos níveis de ácidos                                 
graxos livres circulantes provenientes da lipólise do triacilglicerol no tecido adiposo.                     
Os ácidos graxos livres são precursores dos corpos cetônicos, por isso que, no jejum                           
prolongado, a lipólise aumenta e a oxidação dos ácidos graxos também. 
Obs2.: cetose = cetonúria e hipercetonemia. 
 
● Hipoglicemia → ocorre em caso de comprometimento da oxidação de ácidos                     
graxos, pois a gliconeogênese depende desse processo. Pode ser decorrente,                   
por exemplo, da deficiência de carnitina (comum em recém-nascidos e em                     
lactentes prematuros) ou de outras enzimas essenciais para a oxidação dos                     
ácidos graxos. Tratamento: suplementação oral de carnitina. 
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- Deficiência hereditária de carnitina-palmitoil-transferase I: afeta o             
fígado → diminuição da oxidação dos ácidos graxos → cetogênese →                     
hipoglicemia. 
- Deficiência hereditária de carnitina-palmitoil-transferase II: afeta o             
músculo esquelético e, em condições graves, o fígado. 
- Doença do vômito da Jamaica: consumo de frutos imaturos da                   
castanha-da-jamaica, que contêm a toxina hipoglicina. Ela inativa a                 
acil-CoA-desidrogenase de cadeias médias e curtas, inibindo a               
𝛃-oxidação e causando hipoglicemia. 
● Síndrome de Zellweger (cérebro-hepatorrenal): indivíduos com ausência             
hereditária de peroxissomos em todos os tecidos. Provoca sintomas                 
neurológicos e afeta, por exemplo, o metabolismo do ácido fitânico.  
● No diabetes tipo I (dependente de insulina), ocorre inibição da lipogênese, o                       
que afeta a natureza e a extensão da obesidade. 
● O sistema de dessaturação e de alongamento da cadeia de ácidos graxos                       
diminui acentuadamente no estado de jejum, em resposta à administração                   
de glucagon e epinefrina e na ausência de insulina, como ocorreno diabetes                         
melito tipo 1. 
● As dietas com alta razão P:S (ácidos graxos poli-insaturados e saturados)                     
reduzem os níveis séricos de colesterol e são consideradas benéficas em                     
relação ao risco de desenvolvimento de doença coronariana. 
● Os ácidos graxos trans competem com os ácidos graxos essenciais e podem                       
exacerbar a eficiência destes. Assemelham-se na estrutura aos ácidos                 
graxos saturados, o que aumenta o risco de aterosclerose e de                     
hipercolesterolemia. 
● Síndrome da angústia respiratória do recém-nascido (SARRN)​: ocorre em                 
decorrência da falta de dipalmitoil-fosfatidilcolina, o qual atua como                 
surfactante pulmonar ao impedir o colapso dos alvéolos (diminui a tensão                     
superficial entre ar e líquido). 
● Esclerose múltipla: doença desmielinizante, em que ocorre a perda do                   
plasmalogênio etanolamina e dos esfingolipídios da substância branca que                 
compõem a bainha de mielina. 
● Esfingolipidoses: incapacidade de degradar os esfingolipídeos nos lisossomos               
devido a defeitos hereditários das enzimas hidrolases. Ex.: doença de                   
Tay-Sachs, doença de Fabry, doença de Gaucher, etc.