Bioquímica da adrenal

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BIOQUÍMICA DA ADRENAL
· Dividida em córtex e medula.
· A zona cortical é dividida em: zona glomerulosa (aldosterona), zona fasciculada (glicocorticoides – cortisol) e zona reticular (androgênios).
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL
· O controle ocorre por feedback.
· O feedback tem um hormônio hipotalâmico, que é o CRH, o hormônio liberador de corticotrofina, que atua sobre a adenohipófise de modo a estimular a liberação de ACTH.
· O ACTH exerce trofismo sobre a suprrarenal, tem função de manter aquela glândula. 
· O ACTH estimula o córtex da adrenal a produzir o cortisol.
· Tem pouca influência sobre a medula.
· O cortisol faz o feedback negativo tanto em nível hipotalâmico quanto em nível hipofisário.
ACTH (HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓFICO)
· O ACTH é derivado de um macropeptídeo chamado de pro-opiomelanocortina.
· Clivagem de POMC também dá origem a outros hormônios: hormônio estimulador de melanócitos (MSH) e a endorfina.
· Tanto o ACTH quanto o hormônio melanotrófico tem efeitos sobre a pigmentação cutânea, principalmente em dobras e nas linhas da palma da mão. 
· ACTH é liberado da glândula pituitária anterior, e a secreção é pulsátil e exibe ritmos circadianos.
· Essa secreção pulsátil é utilizada na investigação da doença de Cushing.
· A concentração sérica mínima é atingida à meia-noite, com um rápido aumento na concentração aproximadamente às 3 da manhã, para atingir um pico por volta das 8 da manhã, com um declínio subsequente posteriormente. 
· Quando quer dosar o cortisol, é indicado realizar o processo de manhã. 
· A secreção de ACTH também é aumentada pelo estresse, psicológico ou físico (por exemplo, exercício, doença, trauma, hipoglicemia).
· Sua secreção é inibida pelo feedback negativo do cortisol.
· A falta da produção de cortisol (ex: insuficiência adrenal ou após adrenalectomia) gera aumento nas concentrações plasmáticas de ACTH e efeitos sobre a pigmentação cutânea.
· O excesso de cortisol (ex: superprodução endógena ou administrativa exógena) gera redução de ACTH plasmático. 
· O feedback negativo do cortisol pode atuar tanto no nível hipotalâmico quanto na hipófise, com feedback rápido ou feedback lento.
· O primeiro altera a liberação hipotalâmica de CRH.
· O segundo segue diminuição da síntese de CRH e a supressão da transcrição do gene POMC, resultando em diminuição da síntese de ACTH.
· O ACTH circula livre no plasma e sua meia-vida é de aproximadamente 10 minutos.
· O ACTH atua no córtex da adrenal por meio da interação com os receptores acoplados à proteína G na superfície celular, levando a produção de AMPc.
· O aumento agudo resultante da síntese cortical adrenal de citosol ocorre em 3 minutos, devido à estimulação da colesterol esterase nas células adrenais, resultando na hidrólise dos ésteres de colesterol para liberar ácidos graxos e colesterol.
· Efeitos a longo prazo do ACTH (horas a dias) incluem o aumento da transcrição de genes que codificam as enzimas esteroidogênicas. 
· O ACTH baixo, como na supressão devido a glicocorticoides exógenos, causa atrofia do córtex adrenal.
· Nos casos de supressão significativamente prolongadas, podem levar dias ou semanas para a recuperação do eixo funcional hipotálamo-hipófise-adrenal funcional. 
HORMÔNIOS ESTEROIDES
· O colesterol é o precursor da esteroidogênese adrenal.
· É fornecido principalmente a partir da circulação, na forma de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
· A captação ocorre por receptores específicos de LDL da superfície celular presentes no tecido adrenal.
· O colesterol pode ser gerado de novo no córtex adrenal a partir da acetil coenzima A (CoA).
· Além disso, há evidências de que a suprrarenal pode utilizar colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) após a captação pelo receptor putativo de HDL, SR-B1.
· O passo inicial, limitador de taxa e dependente de hormônio é o transporte de colesterol intracelular da membrana mitocondrial externa para a interna para conversão em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral do citocromo P450. 
· A pregnenolona é a matéria para qualquer hormônio esteroide sintetizado dentro da suprarrenal.
· A pregnenolona pode entrar em 3 vias: na via dos mineralocorticoides (aldosterona), na via dos glicorticoides (cortisol) e na via dos androgênios (testosterona, DHEA e androstenediona).
· A aldosterona só é sintetizada na zona glomerulosa em razão a uma enzima específica, a CYP11beta2.
· StAR é induzido por um aumento do AMPc após a ligação do ACTH ao seu receptor cognato, fornecendo o primeiro passo importante de limitação da taxa na esteroidogênese adrenal.
ASPECTOS BIOQUÍMICOS
· A maioria das enzimas da síntese do cortisol pertencem ao grupo citocromo P450.
· Exceção: 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase.
· Enzimas do retículo endoplasmático:
· 3-beta-hidroxiesteroide.
· 17-Hidroxilase, 17-20 liase
· 21-Hidroxilase.
· Enzimas mitocondriais:
· CYP11A1
· 11-beta-hidroxilase
· CYP11B2 (complexo com atividade 18-hidroxilase e 18-desidrogenase).
· O complexo CYP 11B2 é o único que não está relacionado à síntese de cortisol.
· A deficiência de qualquer um dos outros complexos estão relacionados à deficiência de cortisol.
DEFICIÊNCIA DE 21-HIDROXILASE
· Ocorre em 90 a 95% dos casos de Hiperplasia adrenal congênita.
· 1:10.000 nascidos vivos.
· Heterozigose de 1:50 indivíduos na população geral
· Autossômica recessiva.
· Forma não clássica mais comum que as clássicas.
· Formas clássicas:
· Perdedora de sal
· Virilizantes simples
· Forma não clássica.
· Diagnóstico laboratorial: dosagem de 17OH progesterona, que é o produto que se encontra antes da atividade da 21-hidroxilase.
· Também ocorre aumento de androstenediona, DHEA e testosterona.
· Valores normais de 17OHP: até 200ng/dl
· Formas clássica: 17OHP muito elevados.
· Forma não-clássica: 17OHP pouco elevada – teste de estímulo
· Fetos femininos: quando acumula um produto, acaba desviando para outra via. Na deficiência de 21-hidroxilase, vai ter um desvio do produto para a síntese de androgênio, gerando excesso de androgênio. 
· Genitália ambígua ao nascimento (virilização).
· Pseudo-puberdade precoce heterossexual.
· Avanço da idade óssea.
· Aumento do crescimento linear.
· Hirsustismo. 
· Alterações menstruais.
· Infertilidade.
· Fetos masculinos: 
· Magrogenitossomia.
· Pseudo-puberdade precoce isossexual.
· Infertilidade.
· Em ambos:
· Hipovolemia, choque (forma perdedora de sal).
· Hipopotassemia.
· OBS: quanto maior o grau de deficiência da 21-hidroxilase, maior a gravidade da doença, que são as formas não clássicas.
HORMÔNIOS PRODUZIDOS PELO CÓRTEX ADRENAL
· Mineralocorticoides (aldosterona).
· Glicocorticóides (cortisol).
· Androgênios (DHEA, S-DHEA, androstenediona, testosterona).
SECREÇÃO DIÁRIA DE ESTEROIDES ADRENAIS
· Os glicocorticóides são secretados em quantidades relativamente altas (cortisol, 10 a 20mg/dia) da ZF sob o controle de ACTH.
· OS mineralocorticóides são secretados em pequenas quantidades (aldosterona, 100 a 150ug/dia) do ZG sob o controle principal da angiotensina II.
· Andrógenos adrenais (DHEA, DHEAS e androstenediona) são os esteroides mais abundantes secretados pela glândula adrenal adulta (>20mg/dia).
PRINCIPAIS FATORES QUE CONTROLAM A FUNÇÃO ADRENAL
· O córtex é regulado pelo ACTH.
· Na zona glomerulosa, que é a que produz aldosterona, o ACTH tem pouca influência. 
· O que controla essa zona é o SRAA.
· A quantidade sódio nos túbulos vai estimular a produção de renina, que estimula a produção de angiotensina II.
· A angiotensina II atua diretamente na zona glomerulosa, de forma a estimular a produção de aldosterona. 
· Quando a quantidade de angiotensina II está alta, a produção de aldosterona é maior.
· A aldosterona faz a reabsorção de sódio nos rins para manter a volemia ou recuperar a volemia perdida. Também atua na perda de potássio pelo rim. 
RESPOSTA AO CORTISOL AO ACTH
· Em indivíduos normais, o ACTH aumenta a quantidade de cortisol.
· Em casos de insuficiência adrenal secundária, em que o ACTH está baixo, vai ocorrer uma deficiência de cortisol,gerando uma atrofia das adrenais.
· Em casos de insuficiência adrenal primária, o indivíduo tem a destruição das suprarrenais, ou seja, não responde. 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL
· Classificação:
· Primária – destruição de 90% ou mais do córtex, ou condições que causem hipofunção cortical (ex: medicamentos).
· Secundária – central, deficiência de corticotrofina (ACTH).
· Terciária – central, deficiência de CRH (doenças hipotalâmicas).
QUADRO CLÍNICO
· Hiperpigmentação (somente na causa primária):
· Aumento de ACTH, beta-lipotrofina, beta-MSH (derivados da POMC).
· Manifestação da deficiência de glicocorticoides:
· Fraqueza/astenia/anorexia (100%).
· Perda de peso/ náusea e vômitos /hipotensão
· Amenorreia/hipoglicemia/dor abdominal/miocardiopatia
· Manifestações da deficiência de mineralocorticoides:
· Avidez de sal/ hipercalemia/ hipovolemia.
· Hipotensão / hipotensão ostostática (queda de 20mmHg PAS e/ou 10mmHg PAD).
· Manifestações da deficiência de androgênios:
· Redução da pilificação axilar e pubiana em mulheres,
· Pode ocorrer hiponatremia por SIADH.
· Na IA central: não há deficiência de mineralocorticoides estando ausentes:
· Depleção de volume/ hipercalemia/ desidratação
· Não ocorre hiperpigmentação cutânea (ACTH não aumenta).
ALDOSTERONA
· É o mineralocorticoide mais potente em humanos.
· Produção exclusiva pela zona glomerulosa – enzima específica.
· Hiperaldosteronismo supressível com glicocorticoides: é uma mutação em que a região promotora do gene da aldosterona passa a ficar sob controle do ACTH. Assim, a zona fasciculada passa a produzir aldosterona. O tratamento é clínico com a utilização de corticoides para evitar que ele produza muita aldosterona. 
· Aproximadamente 80% do sódio filtrado é reabsorvido ativamente no túbulo proximal.
· Um mecanismo diferente opera no túbulo distal, onde a reabsorção de sódio é estimulada pela aldosterona e é acoplada à secreção de íons hidrogênio e potássio.
· A aldosterona causa retenção de sódio e aumento da excreção de potássio, que é a clínica do hiperaldosteronismo primário.
ESPIRONOLACTONA
· É um medicamento diurético poupador de potássio.
· Inibidor competitivo da aldosterona.
· Inibe a troca sódio-potássio nos túbulos distais e diminui a excreção de potássio.
HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO (HAP)
· Definição: distúrbios que cursam com produção excessiva e autônoma ou semi-autônoma (independe do SRAA) de mineralocorticoides. 
· É um tumor produtor de aldosterona.
· É curável com cirurgia. 
SRAA
· O ACTH vai atuar no córtex adrenal e o SRAA atua na zona glomerulosa. 
CORTISOL
· Hormônio produzido pela zona fasciculada da adrenal – dependente de ACTH. Na ausência de ACTH, não há produção de cortisol.
· Os principais estímulos para a liberação de cortisol são: luz solar, hipoglicemia e estresse.
· O cortisol atua no metabolismo glicídico, estimulando a produção de glicose, a partir de aminoácidos, pelas células hepáticas, em um processo conhecido como gliconeogênese. 
· O cortisol ainda promove resistência à insulina periférica, para que, assim, haja uma maior quantidade de cortisol para o SNC, enquanto o restante do organismo utiliza outras fontes de energia.
· Estimula também o catabolismo proteico, causando a degradação de proteínas estruturais – a partir da quebra de proteínas, produz-se a glicose. Esse catabolismo de proteínas ocorre nos ossos, músculo esquelético e tecido celular subcutâneo.
· Participa também do metabolismo lipídico. Essa quebra de gordura, para geração de energia, acaba gerando os cetoácidos. 
· Além disso, há lipólise nos membros inferiores e superiores. O contrário acontece na região central do corpo, onde há lipogênese, ou seja, formação de tecido adiposo, podendo ocasionar obesidade central.
· Sistema nervoso central: efeito euforizante e antidepressivo.
· Sistema cardiovascular:
· Aumenta a atividade adrenérgica. 
· As catecolaminas não conseguem atuar bem na ausência de cortisol.
· Efeito mineralocorticoide – aumentando retenção de Na e água – aumenta a PA (aumenta o tônus simpático e o volume circulante).
· Sistema digestório:
· Reduz o muco gástrico e aumenta a secreção de HCL (ácido clorídrico) – cortisol inibe fosfolipase A2- bloqueia toda a cascata do ácido aracdônico, inclusive a produção de prostaglandinas, que são importantes na fisiologia gástrica.
· Situações de estresse – altas concentrações de cortisol – úlceras de estresse (estresse é um importante estímulo para liberação de cortisol).
· Células sanguíneas:
· Cortisol reduz leucócitos – redução da imunidade.
· Hemácias e plaquetas são elevadas pela ação do cortisol – efeito trombogênico.
· Tem um efeito anti-inflamatório importante. 
· Mais de 90% do cortisol circulante é ligado, predominantemente à globulina de ligação ao cortisol (CBG).
· A afinidade pelos corticoesteroides sintéticos é insignificante, exceto a prednisolona, que possui uma afinidade pelo CBG, aproximadamente metade da do cortisol.
· Os níveis de CBG são aumentados por estrógenos e em alguns pacientes com hepatite crônica ativa.
· Os níveis de CBG são reduzidos por glicocorticoides e em paciente com cirrose, nefrose e hipertireoidismo.
· Alterações nas concentrações de CBG alteram as concentrações totais de cortisol em circulação em conformidade, mas as concentrações livres de cortisol são normais.
· Somente a fração livre do cortisol está disponível para transporte nos tecidos para atividade biológica.
· A excreção de cortisol livre pelos rins é denomina cortisol livre na urina e representa apenas 1% da secreção total de cortisol.
DESMAME DE GLICOCORTICOIDES
· Os glicorticoides não podem ser retirados abruptamente de indivíduos que utilizam a muito tempo. Se isso acontecer, os indivíduos vão ter crise de insuficiência adrenal.
· Por isso, deve ser realizado o desmame.
SÍNDROME DE CUSHING
· 1912- Harvey Cushing descreve complexo sintomático caracterizado por: obesidade, diabetes, hirdutismo e hiperplasia adrenal).
· Em 1932, observou adenoma pituitário basofílico à autópsia em 75% dos pacientes com este tipo de sintomatologia.
· É o excesso de glicocorticoides.
· Nos indivíduos com a doença, a secreção do ACTH é totalmente anárquica, ou seja, você tem uma produção autônoma de ACTH.
· Tumor hipofisário produtor de ACTH.
· O pico de cortisol pode ocorrer em vários momentos do dia, dependendo da secreção de ACTH. 
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NA SÍNDROME DE CUSHING
· ACTH:
· Hormônio trófico da zona fasciculada e reticulada da suprarrenal.
· Mais importante regulador da produção de cortisol e androgênios.
· Sua dosagem deve ser feita em laboratórios adequados – rapidamente degradado (centrifugação e manter em baixas temperaturas).
· Cortisol:
· Produzido tanto na zona fasciculada como na reticular.
· Meia-vida plasmática: 60-90 minutos.
· Taxa de secreção diária: 20-30mg/24h.
· PICO: após 6-8 horas de sono (primeiras horas da manhã).
· NADIR: em torno de meia noute (1 a 2 horas após o início do sono).
· Circula sob duas formas:
· Livre (10%).
· Ligado a proteínas plasmáticas (CBG (75%) e albumina (15%)
APRESENTAÇÃO CLÍNICA 
· Doença de Cushing:
· M:H = 8:1
· Início, em geral, 20-40 anos.
· Progressão lenta dos sinais e sintomas.
· Nos casos pré-puberais – mais comum em meninos.
· Pode compor NEM-1 (tumor de hipófise + tumor pancreático + hiperparatireoidismo primário).
· ACTH ectópico:
· Mais comum em homens.
· Início > 40 anos.
· Tumor maligno mais comum: CA pulmonar pequenas células.
· Tumor benigno mais comum: carcinoide brônquico.
· Rara entre crianças e adolescentes.
· CRH ectópico:
· Rara (cerca de 20 casos na literatura).
· Difícil diagnóstico.
· Tumores envolvidos carcinoides brônquicos, CMT, CA próstata, feocromocitoma, hamartoma hipotalâmico.
EXAME FÍSICO – SÍNDROME DE CUSHING
· Pletora facial
· Estrias violáceas
· Fraqueza muscular proximal
· Equimose ao mínimo trauma
· Osteopenia sem causa aparente
· Fácies em lua cheia
· Hirsutismo
· Obesidade central
· Giba
· Labilidade emocional
· Alterações menstruais
· Pior cicatrização de feridas
· HAS
· Hiperglicemia, dislipidemia· Crianças: ganho de peso + parada do crescimento.
ANDROGÊNIOS ADRENAIS
· Androgênios, produzidos pela zona reticulada, o DHEA e a androstenediona, possuem efeitos em ambos os sexos, feminino e masculina, porém sua maior atuação e importância se dá no sexo feminino.
· DHEA, no sexo masculino, tem pouca importância, por ser um esteroide fraco e, além disso, o homem produz níveis elevados de testosterona que realizam efeitos muito maiores. Ou seja, em casos de ausência de DHEA no sexo masculino, tal ausência seria pouco notada.
· Sexo feminino – situação diferente: mulher possui altas concentrações de estrogênio e progesterona, que são hormônios femininos.
· Na mulher, DHEA é uma fonte importante de androgênio.
· DHEA, na mulher, possui importantes funções, estando relacionado à libido e à disposição dos pelos axilares e pubianos.
MEDULA ADRENAL
· Origem embriológica diferente do córtex adrenal (mesoderma x crista neural).
· Produção de catecolaminas
· Pode sediar tumores benignos e malignos (assim como o córtex).
BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS
METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
· Enzimas que metabolizam catecolaminas:
· Monoaminaoxidase (MAO)
· Catecol-o-metiltransferase (COMT)
· As catecolaminas são degradadas em ácido homovanílico e ácido vanilmandélico. 
FEOCROMOCITOMA
· 80 a 85%: tumor de células cromafins que produz, armazena, metaboliza e secreta catecolaminas.
· Paraganglioma (15 a 20%): tumor derivado das células cromafins extra-adrenais dos gânglios simpáticos paravertebrais do tórax, abdome e pelve.
· Também podem se originar de gânglios parassimpáticos no trajeto dos nervos glossofaríngeo e vago no pescoço e base do crânio (estes últimos não produzem catecolaminas).
SÍNDROMES GENÉTICAS
· NEM 2A: 
· Autossômica dominante
· Carcinoma medular de tireoide + hiperparatireoidismo + feocromocitoma (50% casos).
· NEM 2B:
· Autossômica dominante.
· Carcinoma medular de tireoide + feocromocitoma + neuromas mucosos/ganglioneuromatose intestinal / hálito marfanóide.
· Síndrome de von Hippel-Lindau:
· Mutação no gene VHL supressor tumoral, autossômico dominante, 3p25-26.
· Hemangioblastomas (retina, cerebelo, cordão medular), cistos e carcinomas renais, cistos pancreáticos e cistoadenomas de epidídimo. 
· Feocromocitoma ocorre em 10 a 30% dos casos, podendo ser a manifestação inicial.
· Neurofibromatose:
· 3 formas clínicas (NF-1, NF-2 e Schwannomatose).
· Autossômicas dominantes.
· Tumores benignos na pele e SNC (neurofibromas).
· Síndrome de Osler-Weber-Rendu
· Telangiectasia hemorrágica hereditária.
· Displasia fibrovascular sistêmica, autossômica dominantes.
QUADRO CLÍNICO DE FEOCROMOCITOMA
· Sintomatologia variável.
· 10% assintomático (tumores grandes e císticos).
· Tríade do feocromocitoma: cefaleia + palpitação + sudorese.
· Geralmente acompanhadas de: HAS, tremor, palidez, dor torácica ou abdominal, rubor facial.
· Paroxismos (podem ser desencadeados pela compressão do tumor).
· Intolerância à glicose (50% dos casos).
· Outras manifestações: secreção de várias susbtâncias (PTH-rp, glicocorticoides, etc).
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DO FEOCROMOCITOMA 
· Consiste em uma causa curável de HAS.
· É potencialmente fatal.
· Pode ser maligno.
· Pode estar associado a outros tumores.
REGRA DOS 10% DO FEOCROMOCITOMA
· 10% são malignos, 10% são bilaterais, 10% são extra-adrenais (estudos recentes indicam maior prevalência), 10% são extra-abdominais, 10% ocorrem em crianças, 10% cursam sem hipertensão, 10% recidivam após cirurgia, 10% se apresentam como incidentaloma adrenal.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DO FEOCROMOCITOMA 
· Pico de incidência entre 4ª e 6ª décadas de vida (medida de 44 anos).
· H = M.
· Prevalência em HAS: 0,1 a 1% dos hipertensos.
· 10% extra-adrenais – paragangliomas (predominam em pacientes <20 anos).
· Tumores adrenais: secretam pp/ adrenalina.
· Tumores maiores: secretam pp/ noradrenalina
· Tumores produtores de dopamina: raros, podem causar hipotensão.
· Paragangliomas – secretam apenas noradrenalina (ausência de PNMT).
· HAS: manifestações mais frequentes (90%) – contínua ou paroxística.
· Tríade clássica: achado mais característico (presente em apenas 60% dos casos):
· Cefaleia intensa (80%).
· Sudorese (57%).
· Palpitação (64%).
· Em pacientes hipertensos, a tríade apresenta S 90,9% e 93,8% para FEO.