ARTIGO Fome e Saciedade

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1039Capítulo 48 s Regulação endócrina do crescimento e da massa corporal
principais hormônios responsáveis pelo crescimento somático, outros 
fatores de crescimento de tecidos desempenham um importante 
papel, embora definido incompletamente. A Tabela 48-3 lista alguns 
desses fatores de crescimento. Em geral, os fatores de crescimento de 
tecidos têm mais ações tecido-específicas sobre a organogênese e a 
atividade de promoção do crescimento do que os IGFs, e eles parecem 
agir em grande parte de forma parácrina ou autócrina.
REGULAÇÃO DA MASSA CORPORAL
Os múltiplos fatores hormonais que influenciam o crescimento lon-
gitudinal discutidos nas duas seções anteriores são sensíveis à inges-
tão de nutrientes por um indivíduo em crescimento. Por exemplo, 
os aminoácidos e carboidratos promovem a secreção de insulina, 
e os aminoácidos estimulam a secreção de GH. Adicionalmente, 
a disponibilidade de um fornecimento adequado e equilibrado 
de nutrientes provavelmente exerce influências diretas e indiretas 
na promoção do crescimento dos tecidos. Independentemente de 
quaisquer fatores hormonais, a glicose, os ácidos graxos e os aminoá-
cidos podem, cada um, influenciar a transcrição de genes específicos. 
Do mesmo modo, os aminoácidos podem ativar diretamente as 
vias de sinalização envolvidas na regulação da tradução do RNAm.
Além dos efeitos dos macronutrientes, os micronutrientes podem 
ser similarmente importantes na regulação do crescimento celular e, 
consequentemente, do crescimento do organismo. Um exemplo é o 
iodo, sendo que uma deficiência de iodo pode produzir o nanismo 
(Capítulo 49). De uma forma mais global, o efeito da limitação de 
nutrientes pode ser apreciado comparando-se as alturas médias de 
homens na Coreia do Norte (165 cm) e na Coreia do Sul (171 cm). 
Como mencionado no Capítulo 49, a privação nutricional no início 
da vida pode limitar significativamente o crescimento longitudinal. 
Talvez igualmente fascinante, e apenas recentemente analisada, seja 
a evidência de que a privação nutricional no início da vida também 
parece predispor à obesidade de indivíduos afetados quando estes 
atingem a meia-idade. Esse fenômeno foi observado pela primeira 
vez em estudos epidemiológicos de vários países europeus que 
revelaram uma correlação positiva entre obesidade e o nascimento 
dos indivíduos de meia-idade afetados em períodos de carência, 
durante e imediatamente após a Segunda Guerra Mundial. Tais 
achados sugerem que algum nível de programação genética ocorre 
precocemente na vida que tanto diminui o crescimento longitudinal 
quanto predispõe as pessoas ao acréscimo de massa corporal.
O equilíbrio entre a ingestão e o gasto 
de energia determina a massa corporal
Em qualquer idade ou fase da vida, os fatores que governam a 
acumulação de massa corporal se relacionam especificamente ao 
equilíbrio energético entre o consumo e o gasto. Se a ingestão de 
energia excede os gastos ao longo do tempo, o balanço energético 
positivo (Capítulo 58) vai aumentar a massa corporal, assumindo-se 
que a dieta não é deficiente em macronutrientes ou micronutrientes 
essenciais. Pequenos desvios positivos de um balanço energético 
perfeito, ao longo do tempo, contribuem para o grande aumento 
de peso corporal, a “epidemia de obesidade”, que aflige muitos 
adultos de meia-idade e um número crescente de adolescentes, nas 
sociedades desenvolvidas. Por exemplo, se o consumo de energia 
na alimentação excede os gastos de energia em apenas 20 kcal (1 
colher de chá de açúcar) diariamente, durante um ano uma pessoa 
ganharia !1 kg de gordura e, em mais de duas décadas, !20 kg.
De fato, é notável que muitos adultos mantenham um peso cor-
poral consistente ao longo de décadas, essencialmente na ausência 
de esforço consciente. Assim, um sistema regulador fino deve, de 
alguma maneira, monitorar um ou mais aspectos da massa corporal, 
dirigindo o complexo processo de alimentação (a fome e a sacie-
dade) para suprir deficiências percebidas e, ainda, evitar excessos.
O gasto energético compreende a taxa metabólica 
de repouso, o gasto de energia relacionado com 
a atividade e a termogênese induzida pela dieta
Pode-se agrupar o gasto de energia em três componentes:
1. Taxa metabólica basal ou de repouso (TMB ouTMR). O 
metabolismo de um indivíduo que não está fazendo essen-
cialmente nada (por exemplo, dormindo) é conhecido como 
a TMR (Capítulo 58), o que equivale a !2.100 kcal/dia para 
um adulto de 70 kg. A TMR auxilia na manutenção da tem-
peratura corporal, no funcionamento basal de múltiplos sis-
temas do organismo (p. ex., batimentos cardíacos, motilidade 
gastrointestinal, ventilação) e nos processos celulares básicos 
(p. ex, síntese e degradação de proteínas, manutenção de 
gradientes de íons, metabolismo de nutrientes).
2. Gasto de energia relacionado com a atividade. Ao acordar 
pela manhã e começar a movimentar-se, faz-se mais do que 
durante o metabolismo de repouso. O exercício ou o trabalho 
físico podem ter um grande impacto sobre o gasto energético 
diário total, que varia amplamente entre os indivíduos e para 
um mesmo indivíduo dia a dia. Também se gasta energia em 
atividades não classicamente consideradas como exercício 
pesado ou trabalho, como bater o pé enquanto se permanece 
sentado em uma cadeira, olhar em torno da sala durante a 
aula de fisiologia, digitar em um teclado; essas atividades pro-
movem termogênese não associada ao exercício ou NEAT (do 
inglês, non-exercise-associated thermogenesis). Tais gastos de 
energia podem variar de três a dez vezes entre os indivíduos e 
podem ser responsáveis por 500 kcal ou mais do gasto energé-
tico diário. Diferenças de NEAT, ao longo do tempo, poderiam 
contribuir significativamente para diferenças no ganho de peso 
por parte de indivíduos que têm ingestão calórica idêntica.
3. Termogênese induzida pela dieta. Comer requer um com-
ponente adicional do gasto de energia para a digestão, a 
absorção e o armazenamento de alimentos. Normalmente, a 
termogênese induzida pela dieta contribui para 10% do gasto 
energético. As proteínas têm um maior efeito térmico que os 
carboidratos ou as gorduras.
Cada um desses três componentes do gasto energético pode 
variar consideravelmente de dia para dia, e é objeto de regulação. 
Por exemplo, o hormônio da tireoide é um regulador importante 
Tabela 48-3 Outros Fatores de Crescimento que Afetam 
o Crescimento
Fator de crescimento neural (NGF)
Fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
Fator de angiogênese
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Fator de crescimento epidérmico (EGF)
Fator de crescimento de hepatócitos (HGF)
1040 Seção VIII s O Sistema Endócrino
da termogênese (Capítulo 49). A superprodução do hormônio da 
tireoide aumenta a TMR e a NEAT, enquanto a deficiência de 
hormônio da tireoide tem o efeito oposto.
Centros hipotalâmicos controlam as sensações 
de saciedade e fome
Estudos clássicos em que os investigadores fizeram lesões ou esti-
mularam eletricamente regiões específicas do sistema nervoso 
central permitiram a identificação de duas áreas no hipotálamo 
que são importantes para controlar a alimentação. O centro da 
saciedade está localizado no núcleo ventromedial (VMN; Fig. 47-3). 
A estimulação elétrica do centro da saciedade elicia sensações de 
saciedade, mesmo quando um animal está na presença de alimentos. 
Inversamente, uma lesão do centro da saciedade faz com que a 
ingestão de alimentos seja contínua (hiperfagia) mesmo na ausên-
cia de necessidade. O centro da fome (ou centro da alimentação) 
está localizado na região lateral do hipotálamo (LHA; Fig. 47-3.). A 
estimulação elétrica do centro da fome provoca um apetite voraz, 
mesmo depois que o animal tenha ingerido quantidades adequadas 
de alimentos. Uma lesão do centro da fome faz com que ocorra a 
cessação completa e duradoura da ingestão de alimentos (afagia).
A leptina diz ao cérebro quanta gordura está 
armazenada
Somente na última década os mecanismos de regulação que man-
têma massa corporal foram mais compreendidos, o que foi possível 
pelo estudo de modelos de obesidade em camundongos. Um mode-
lo monogênico é a cepa Ob/Ob de camundongos hiperfágicos que 
desenvolvem obesidade mórbida; camundongos afetados normal-
mente pesam ! 100% a mais que os animais não afetados da mesma 
linhagem. Em experiências de parabiose, em que um camundongo 
Ob/Ob foi cirurgicamente conectado a um camundongo do tipo 
selvagem (Fig. 48-8A), o camundongo Ob/Ob perdeu peso, uma 
descoberta que sugere que os animais afetados carecem de um fator 
presente no sangue. Outro modelo de obesidade monogênica é o 
camundongo (Db/Db), denominado Db porque desenvolve secun-
dariamente diabetes do tipo 2. Esses camundongos são hiperfágicos, 
com pesos corporais de adultos ! 100% maiores do que aqueles 
de ninhadas magras. Em experiências de ligação parabiótica entre 
um Db/Db e um camundongo do tipo selvagem (Fig. 48-8B), o 
camundongo do tipo selvagem passou a demonstrar-se esfomeado. 
Finalmente, no experimento de parabiose em que se conectaram 
um Ob/Ob e um camundongo Db/Db (Fig. 48-8C), o camundongo 
Ob perdeu peso, mas o camundongo Db permaneceu obeso. Esses 
resultados indicam que (1) o camundongo Db produz um excesso 
do fator que cura a patogenia do camundongo Ob, (2) o camun-
dongo Db carece do receptor para esse fator e (3) a ausência do 
receptor no camundongo Db remove o feedback negativo, levando 
a altos níveis do fator no sangue.
Em 1994, Jeffrey Friedman et al. usaram clonagem posicional 
para identificar a leptina (do grego leptos [fina]), o fator ausente 
no sangue dos animais Ob. A leptina é uma proteína de 17 kDa 
produzida quase que exclusivamente em adipócitos. A reintrodução 
de leptina em ratos Ob/Ob leva à perda de peso rápida. Em 1995, 
Tepper e colaboradores clonaram o receptor de leptina (Ob-r). 
A deficiência desse receptor em camundongos Db os torna resis-
tentes à leptina. Ob-r é um receptor associado à tirosina quinase 
(Fig. 3-11D) que sinaliza por meio de JAK-2 e STAT (Fig. 4-15).
Embora a leptina aja em numerosos tecidos do corpo, mais 
importante é sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefá-
lica de alguma forma (Capítulo 11) e modular neurônios específicos 
no núcleo arqueado do hipotálamo que controla o comportamento 
alimentar. Esses mesmos neurônios também têm receptores de 
insulina. Os níveis plasmáticos de leptina em humanos parecem 
aumentar proporcionalmente em relação à massa de tecido adiposo. 
Por outro lado, a ausência de leptina produz extrema hiperfagia, 
como ocorre em camundongos Ob/Ob. A leptina plasmática tem 
uma meia-vida de !75 minutos, e alterações agudas na ingestão de 
alimentos ou o jejum não afetam sensivelmente os níveis de leptina. 
Em contraste, as concentrações de insulina modificam-se dramati-
camente ao longo do dia, em resposta à ingestão alimentar. Assim, 
parece que a leptina atua de alguma maneira como um regulador 
de longo prazo do comportamento alimentar do SNC, enquanto 
a insulina (além de outros vários fatores) é um regulador de curto 
prazo da atividade dos centros de alimentação hipotalâmicos.
Além das suas ações no controle do apetite, a leptina pro-
move a utilização de reservas energéticas. Entretanto, humanos 
com deficiência de leptina paradoxalmente apresentam algumas 
características da fome (p. ex., conservação de combustível).
A leptina e a insulina são sinais anorexígenos 
(ou seja, promovem saciedade) para o hipotálamo
Pelo menos duas classes de neurônios no interior do núcleo arquea-
do contêm receptores para leptina e insulina. Esses neurônios, 
por sua vez, expressam neuropeptídeos. Uma classe de neurônios 
produz pró-opiomelanocortina (POMC), enquanto outra produz 
neuropeptídeo Y (NPY) e proteína relacionada com agouti (AgRP).
Neurônios POMC Tanto a insulina quanto a leptina estimulam 
os neurônios secretores de POMC (Fig. 48-9), os quais produzem 
POMC (Fig. 50-4). Nas suas sinapses, os neurônios POMC libe-
ram um produto da clivagem de POMC, o hormônio estimulador 
da melanocortina !-melanócito (!-MSH), que, por sua vez, se liga 
aos receptores de melanocortina MC3R e MC4R nos neurônios 
de segunda ordem. A estimulação desses receptores não somente 
produz saciedade e diminui a ingestão de alimentos, isto é, o !- 
MSH é anorexígeno (do grego a [não] + orexis [apetite]), mas 
Figura 48-8 Experimentos de parabiose. Em camundongos parabio-
ticamente acoplados, !1% do débito cardíaco de um camundongo 
vai para o outro, e vice-versa, de modo que os animais trocam fatores 
presentes no sangue.
1041Capítulo 48 s Regulação endócrina do crescimento e da massa corporal
também aumenta o gasto energético por meio da ativação de vias 
descendentes simpáticas. Uma indicação da importância dessa via 
é que !4% dos indivíduos com obesidade grave de início precoce 
têm mutações em MC3R ou MC4R. Os neurônios POMC tam-
bém sintetizam outra proteína, CART, ou proteína relacionada 
com cocaína-anfetamina, que, como !-MSH, é anorexigênica.
Neurônios NPY/AgRP Além de estimularem os neurônios 
POMC, a insulina e a leptina também suprimem a atividade 
dos neurônios do núcleo arqueado que liberam NPY e AgRP nas 
suas sinapses (Fig. 48-9). O NPY ativa neurônios secundários que 
expressam receptores de NPY, predominantemente Y1R e Y5R, 
que são GPCRs, estimulando, assim, o comportamento alimentar. 
Figura 48-9 Controle do apetite. ARC, núcleo arqueado.
1042 Seção VIII s O Sistema Endócrino
AgRP se liga a receptores de melanocortina MC4R nos neurônios 
secundários na via de POMC e os inibe, desse modo inibindo o 
efeito anorexígeno de !-MSH. Em outras palavras, tanto o NPY 
quanto o AgRP são orexígenos. O camundongo obeso amarelo, 
ou camundongo agouti, expressa a proteína agouti em excesso, 
a qual inibe os receptores de melanocortina. A inibição acentua-
da de MC1R nos melanócitos inibe a dispersão de grânulos de 
pigmento (o que leva à coloração amarela da pelagem, em vez de 
escura). A inibição acentuada de MC3R e MC4R em neurônios 
anorexígenos bloqueia a ação da !-MSH (o que leva à obesidade).
Os neurônios secundários para os quais os neurônios POMC e 
NPY/AgRP se projetam estão em cinco locais principais (Fig. 48-9 
e também Fig. 47-3):
1. LHA. Neste centro da fome, NPY/AgRP estimulam, mas os 
neurônios POMC inibem, neurônios secundários a produzir 
o peptídeo orexígeno hormônio concentrador de melanina 
(MCH) ou orexinas A e B.
2. VMN. Este núcleo é um centro de saciedade.
3. Núcleo dorsomedial hipotalâmico (DMN).
4. Núcleo paraventricular hipotalâmico (PVN). Este núcleo 
contém neurônios que, por sua vez, se projetam para o córtex 
cerebral e as áreas do tronco cerebral (Fig. 47-3).
5. Núcleo do trato solitário (NTS). Este núcleo integra infor-
mações sensoriais das vísceras (Capítulo 2) e também recebe 
informações dos neurônios paraventriculares hipotalâmicos.
A grelina é um sinal orexigênico 
para o hipotálamo
Sinais originários da periferia podem ser não só anorexigênicos 
(i. e., que promovem saciedade), como no caso da leptina (origi-
nária do tecido adiposo) e da insulina (originária do pâncreas), 
mas também orexigênicos (i. e., que promovem o apetite). Um 
deles é a grelina, produzida em resposta ao jejum por células 
endócrinas especializadas na mucosa gástrica. De fato, a grelina 
administrada agudamente por via sistêmica aumenta a ingestão 
de alimentos quando adicionada em doses fisiológicas, tanto em 
animais quanto em seres humanos. As concentrações circulantes 
de grelina, no entanto, parecem ser menores nos obesos do que 
Obesidade Humana
Uma abordagem para medir em que extensão a massa do corpo humano é apropriada para a altura do corpo é calcular o índice de massa corporal (IMC):
IMC
peso em kg
(altura em m)2
=
Os IMCs se distribuem em quatro categorias principais:
1. Baixo peso: menor que 18,5
2. Peso normal: 18,5 a 24,9
3. Excesso de peso: 25 a 29,9
4. Obesidade: 30 ou maior
Embora um IMC de 30 ou mais seja uma indicação de 
obesidade, não é uma medida diretada massa de gordura no 
tecido adiposo. A obesidade é uma área de intensa investigação 
impulsionada em parte pela “epidemia de obesidade” que está 
afetando negativamente a saúde de uma grande fração da 
população dos países desenvolvidos.
A demonstração de que a reintrodução de leptina em 
camundongos Ob/Ob levou à rápida perda de peso levantou 
entusiasmo considerável para o potencial da leptina como um 
agente farmacológico para o tratamento da obesidade humana. 
De fato, vários indivíduos extremamente raros têm sido iden-
tificados com obesidade monogênica autossômica recessiva 
secundária à deficiência de leptina, como o camundongo Ob/
Ob. Como esperado, esses indivíduos respondem à adminis-
tração exógena de leptina com uma redução acentuada no peso 
corporal. No entanto, os investigadores logo perceberam que a 
maioria dos obesos não possui deficiência de leptina. Muito pelo 
contrário, as concentrações plasmáticas de leptina em humanos 
aumentam proporcionalmente ao IMC, o qual é uma estimativa 
grosseira de tecido adiposo em massa de gordura dos tecidos.
Embora as pessoas obesas geralmente não tenham deficiên-
cia de leptina, aproximadamente um terço de pessoas obesas 
perde peso em resposta à leptina exógena. Esses indivíduos 
são resistentes à leptina, mas, eventualmente, respondem 
a níveis suficientemente altos do hormônio. Nos outros dois 
terços das pessoas obesas, a resistência à leptina é tão grave 
que eles não respondem nem mesmo ao hormônio exógeno. 
Pessoas magras perdem peso em resposta à leptina.
Adicionalmente às mutações no gene da leptina, duas outras 
mutações extremamente raras causam obesidade humana 
monogênica. Uma delas é a mutação do gene do receptor de 
leptina (análoga a do camundongo Db), e a outra é a mutação 
do gene POMC (levando à perda do anorexígeno !-MSH). A 
mais comum, embora rara, causa monogênica de obesidade 
humana é uma mutação no receptor MC4 de melanocortina, 
o alvo de !-MSH.
Atualmente, não há abordagens farmacológicas satisfatórias 
disponíveis para tratar a obesidade. Dos dois agentes atualmente 
aprovados nos Estados Unidos pela Food and Drug Administra-
tion (FDA), um é inibidor da recaptação de serotonina e o outro 
bloqueia a digestão de gordura e, por conseguinte, sua absorção 
no trato gastrointestinal. Nenhum agente intervém diretamente 
em alvos do sistema de controle neuroendócrino hipotalâmico 
(Fig. 48-9). Ainda mais importante, cada um é limitado por seus 
efeitos secundários, e eles são apenas minimamente eficazes 
em reduzir o peso. Talvez mais promissores, mas ainda sendo 
testados, são antagonistas dos receptores de canabinoides 
(CB-1 e CB-1), que são GPCRs. Essas drogas diminuem o 
peso corporal bloqueando o acesso de derivados do ácido 
araquidônico produzidos endogenamente, conhecidos como 
endocanabinoides, os quais se ligam a CB-1 e CB-2. Esses 
receptores estão localizados em diferentes áreas neurais, bem 
como nos tecidos periféricos. Eles são ricamente representados 
no hipotálamo basal, bem como dentro do núcleo accumbens 
no sistema límbico. Bloqueadores de receptores CB parecem ser 
eficazes em atingir redução de peso significativa (10 a 20 kg) 
e em mantê-la durante mais de um ano. Os mesmos agentes 
são também eficazes na diminuição do comportamento de 
fumar. Os investigadores ainda estão desvendando como o 
bloqueio do receptor canabinoide afeta a atividade de neurônios 
hipotalâmicos que regulam o apetite.
IMC=peso em kg(altura em m)2
1043Capítulo 48 s Regulação endócrina do crescimento e da massa corporal
nos seres humanos magros, um dado que sugere que a grelina não 
conduza à ingestão calórica em obesos. No entanto, os procedi-
mentos de septação gástrica (cirurgia bariátrica) em pacientes com 
obesidade mórbida causam declínio dramático dos níveis de gre-
lina e a diminuição do peso corporal e do consumo de alimentos.
Como discutido anteriormente, a grelina se liga a GHSR, que 
está presente em neurônios do núcleo arqueado bem como em 
aferentes vagais. Alguns neurônios hipotalâmicos contêm grelina, 
e a injeção de grelina nos ventrículos cerebrais estimula a ali-
mentação. Não está claro em que intensidade a grelina circulante 
promove o apetite por meio de aferentes vagais em comparação 
ao promovido por meio de receptores hipotalâmicos. Como 
notado anteriormente, a grelina também promove a secreção de 
GH e, portanto, parece ter um papel no crescimento longitudinal 
e no acréscimo de massa corporal.
Níveis plasmáticos de nutrientes e hormônios 
entéricos são fatores que regulam a alimentação 
no curto prazo
Investigadores têm proposto várias teorias para explicar a regulação 
de curto prazo do consumo de alimentos, incluindo-se modelos 
com foco na regulação dos níveis de glicose (glicostático), de ami-
noácidos (aminostático) ou de lipídeos (lipostático) no sangue. Por 
exemplo, a hipoglicemia produz fome e também aumenta a taxa de 
metabolização da glicose em neurônios sensíveis à glicose no centro 
da fome, no LHA, mas diminui a taxa de metabolização da glicose 
em neurônios sensíveis à glicose no centro da saciedade, no VMN. A 
hipoglicemia também ativa neurônios que contêm orexina no LHA.
O feedback do trato gastrointestinal também controla o desejo 
por alimento no curto prazo (Fig. 48-9). A distensão gastrointestinal 
provoca estimulação de aferentes vagais que, por meio do NTS, 
suprimem o centro da fome. A administração periférica de quais-
quer dos vários hormônios peptídicos gastrointestinais normalmen-
te produzidos em resposta a uma refeição " glucagon, peptídeo de 
liberação de gastrina (GRP), SS, peptídeo YY (PYY) (Capítulo 41), 
colecistocinina (CCK, Capítulo 43) e peptídeo semelhante ao gluca-
gon 1 (GLP-1, Capítulo 51) " reduz o tamanho da refeição (isto é, 
essas substâncias são anorexígenas). A mais importante é a CCK, que 
é mais eficaz quando injetada diretamente na cavidade peritoneal; 
este efeito requer um nervo vago intacto. Portanto, a CCK, assim 
como a distensão gástrica, pode agir por meio de aferentes vagais. 
Adicionalmente, um reflexo orofaríngeo responde à mastigação e 
à deglutição, o que pode medir a ingestão de alimentos, inibindo 
assim a ingestão de mais alimento depois de um limite.
Um aspecto importante da compreensão crescente acerca dos 
sistemas de controle neuroendócrinos que regulam o apetite, 
a saciedade e o gasto energético e, portanto, a massa corpórea 
é a afirmação de que esses processos têm uma base genética e 
bioquímica. Dois outros fatores que influenciam a massa corporal 
são o controle cortical (p. ex., “força da vontade”) e o ambiente 
(p. ex., a disponibilidade de alimentos altamente calóricos). A 
apreciação emergente das bases biológicas da obesidade pode per-
mitir uma abordagem mais científica e clínica para intervenções 
terapêuticas, em vez de simplesmente culpar os pacientes afetados 
por sua obesidade.
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