Bioquímica - Síndrome metabólica

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Beatriz Machado de Almeida 
Bioquímica – Aula 10 
Interação metabólica 
De uma maneira geral, no final da oxidação dessas 
moléculas, o que vamos ter é unidades de Acetil-coA 
que podem ser utilizadas como fonte de energia. Além 
das vias primárias (oxidação) que é o metabolismo 
lipídico, glicólise e nitrogenados, há uma integração 
hormonal junto com essa integração energética. 
Camundongos ingerem a mesma dieta, mas qual a 
diferença entre eles? 
A diferença é genética, são camundongos OBOB que 
é uma linhagem genética que tem uma tendência a 
ficar obesos, isso é devido ao nocaute de um gene 
(ausência do gene) da leptina. Deficiência e/ou 
defeito do receptor de leptina causando obesidade 
juntamente com hiperglicemia e hiperinsulinemia o 
que gera também: 
1. Obesidade; 
2. resistência insulínica; 
3. DM; 
4. Hiperfagia; 
5. baixa oxidação de ácidos graxos; 
6. aumento do tecido adiposo; 
7. Lipotoxicidade. 
Leptina 
• Polipeptídio de 16kDa (baixo peso molecular) 
contendo 167 aminoácidos 
• Homologia estrutural com as citocinas. 
• Secreção pelo adipócito em produção direta à 
massa gorda: A leptina é produzida no tecido 
adiposo e está diretamente relacionado com a 
saciedade. Vai agir no hipotálamo determinando o 
controle sobre a saciedade. Como se fosse um 
mecanismo de feedback mostrando para o 
hipotálamo que o tecido adiposo já está 
desenvolvido. Quando se tem a leptina, o que pode 
interferir no gene da leptina? 
FATORES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE 
LEPTINA 
1. Ação da insulina: não basta o indivíduo só ter 
insulina. 
2. Glicocorticoides. 
3. TNF alfa. 
4. Estrógenos. 
FATORES QUE REDUZEM A LEPTINA 
1. atividade beta 3 adrenérgica. 
2. andrógenos; AGL. 
3. GH. 
4. agonistas PPAR-Y. 
O tecido adiposo secreta a leptina para sinalizar o 
hipotálamo sobre a saciedade; onde há pré-adipócito 
e adipócito (diferenciação de amadurecimento). O 
aumento da expressão e secreção de leptina envolve 
a abstenção da leptina, defeito na regulação e 
resistência a leptina, explicando a patogênese da 
obesidade. 
Patogênese da obesidade 
 
A leptina tem uma relação direta com a obesidade, 
mas por mecanismos diferentes. Há vias que elucidam 
isso. É como se o tecido adiposo tivesse a capacidade 
de secretar leptina, mas essa capacidade é limitada! 
Hipóteses 
Perda da produção de leptina 
Conforme o adipócito cresce muito e não há 
informação para o hipotálamo. Pois a leptina está 
relacionada com a transformação de pré-adipócito em 
adipócito (leptina também sinaliza para o hipotálamo 
essa diferenciação do pré-adipócito em adipócito, 
amadurecimento do tecido adiposo e isso se relaciona 
à saciedade). Quando o adipócito começa a aumentar 
muito o triglicerídeo e a se desenvolver muito, perde 
a capacidade de expressar e secretar a leptina. 
Síndrome Metabólica 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
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Perda da regulação da leptina 
Uma outra hipótese é o defeito regulatório. Indivíduo 
tem níveis normais de leptina, mas ele é obeso (mesmo 
o hipotálamo emitindo sinais de saciedade, isso não é 
entendido muito bem). 
Resistência a leptina 
A outra hipótese é a resistência a ação da leptina, em 
nível hipotalâmico, não haverá sinalização celular para 
sinais de saciedade. Pacientes com altas 
concentrações plasmáticas de leptina, mas são 
obesos. 
 
Informações da imagem: 
Ingesta → Aumento da síntese de TG e AG e 
diminuição da síntese de IL-6 → Leptina → 
Hipotálamo → Diminuição da ingesta alimentar. 
• Leptina serve como um sinal para a suficiência de 
energia (e não para o ¨excesso¨. 
• À medida que aumenta o peso corporal, aumenta 
o nível plasmático de leptina. 
• Como adipócito está 2-4x aumentado na 
obesidade, a secreção de leptina é 7x maior no 
obeso que no magro. 
• Obesidade → Resistência à leptina. 
Toda vez que aumenta a diferenciação do adipócito, a 
leptina age em nível hipotalâmico para servir como 
sinal de suficiência de energia. 
Tecido adiposo e a sua função endócrina 
Logo, descobriu-se que o tecido adiposo não é um 
tecido só de reserva! É um tecido com função 
endócrina, o que mudou todo o manejo do paciente 
com SM! Várias moléculas vão coordenar a atividade 
desse tecido e vão ter relação direta com o 
crescimento e desenvolvimento dele e com as 
comorbidades associadas a isso. 
Autócrina/parácrina 
PAI-1; TGF beta; TF; adipsinas/ASP; TNF alfa/IL6; 
Renina-angiotensina; leptina; hormônios esteroidais 
sistêmicos. Atenção as citocinas pró-inflamatórias! 
Destacou também o SRA (Sistema renina-
angiotensina)! 
Endócrina 
Leptina; TNF alfa/IL6; esteroides sexuais; 
glicocorticoides; angiotensina; PAI-1; adiponectina; 
ApipoQ. Chamamos atenção aqui para a leptina e 
adiponectina. 
Mecanismos 
O que é que se chama atenção: Há um mecanismo 
hipotalâmico (relacionado a moléculas produzidas pelo 
tecido adiposo) e relação com os mecanismos pró-
inflamatórios! Existe uma inflamação basal 
determinada por esse tecido e esse estado pró-
inflamatório vai estar relacionados com as 
comorbidades associadas a SM. 
Atenção: Existe uma capacidade elevada de produzir 
angiotensina II no tecido adiposo! 
Obs.: o COVID-19 age via receptores de ECA (já se 
sabe isso) e por isso essa relação de comorbidade em 
indivíduos obesos que não tem nenhum quadro 
respiratório, mas que estão mais suscetíveis a 
capacidade de proliferação do vírus! 
Estoque de gordura 
É normal que no adipócito haja um acúmulo de 
gorduras, estoque de gordura na forma de 
triglicerídeos (3 ácidos graxos + colesterol lembrar 
que veio do LDL e quilomícron). Temos hormônios que 
vão sinalizar qual é o momento de degradar esses 
lipídeos ou não: 
• Hormônios que estimulam a lipase hormônio 
sensível (diferente da lipase endotelial) é uma 
enzima capaz de hidrolisar esses triglicerídeos 
para serem usados como fonte de energia) → 
epinefrina, norepinefrina, ACTH, prolactina, LH e 
glucagon; Todos estes hormônios são 
LIPOLÍTICOS! Impedem aqueles mecanismos de 
aumento e resistência da leptina (protetores)! 
• Hormônios que inibem a lipase hormônio sensível 
→ insulina. Lembrar que a insulina estimula a 
 
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lipase endotelial e aqui ela inibe, logo ela é 
LIPOGÊNICA. 
 
Efeitos dos macrófagos de tecido adiposo 
 
A adiponectina faz uma contraregulação em relação a 
leptina. Quando tem um desequilíbrio da relação da 
adiponectina/leptina, pode haver uma resistência a 
leptina (ela estava meio perdida nessa fala, mas 
entendi assim). Essa relação serve para coordenar 
todo esse desenvolvimento de tecido adiposo. 
Depois de um certo grau de desenvolvimento desse 
adipócito, passa a secretar moléculas que são as que 
vão coordenar toda a síntese e secreção de proteínas 
inflamatórias, uma bem importante que é dosada é a 
MCP1, para fazer a avaliação do quanto a obesidade é 
um risco preditor para o envelhecimento vascular, é 
um recrutador de monócitos. Os monócitos 
recrutados terão que migrar para o tecido adiposo. 
Quando se torna secretório, estando no tecido, ele 
passa a secretar fatores de adesão que são esses da 
figura (acima) e citocinas pró-inflamatórias, que vão 
recrutar outros macrófagos. 
O MCP1 é quimiotático, sinaliza para que os monócitos 
saiam do endotélio e venham ao tecido adiposo. No 
tecido, o monócito se diferencia nos macrófagos e 
instalam o processo inflamatório. Esse processo se 
realimenta, e se transforma cada vez mais em pró-
inflamatório, o que vai ser péssimo para o endotélio. 
Ainda vão ter as espécies oxidativas de oxigênio que 
farão a lipoperoxidação do LDL, e isso vai fazer todo 
o dano vascular. 
Conversa entre células 
 
O adipócito tem uma sobrecarga de triglicerídeos, 
que vai interferir na relação de equilíbrio entre os 
dois hormônios contra regulatórios que é a 
adiponectina e a leptina. Isso vai desencadeara 
ativação e o recrutamento de macrófagos. Os 
macrófagos ativados e o aumento das citocinas, vão 
gerar cada vez mais a diferenciação do pré-adipócito 
em adipócito. 
O adipócito hipertrofiado leva ao desequilíbrio na 
função da leptina (três vias) e aumenta a secreção de 
citocinas pró-inflamatórios recrutando macrófagos. 
Estes macrófagos estimulam a diferenciação dos pré-
adipócitos em adipócitos e induzem um aumento da 
proliferação e secreção inflamatória dessas células. 
Então começa a haver uma falha, isso é na hipótese 
do paciente ter muita leptina e não ter sua atividade. 
Se tem resistência a atividade da leptina, não tem 
adiponectina, que seria o hormônio que faz a contra 
regulação. 
O adipócito hipertrofiado secreta muita leptina e 
fatores pró-inflamatórios (citocinas e quimiocinas)! E 
aí ocorre a migração de monócitos, que viram 
macrófagos, e os macrófagos produzem mais 
citocinas (mesma historinha... mecanismo de 
retroalimentação) 
MCP-1 tem fator quimiotático desencadeador do 
processo inflamatório. 
Obesidade 
 Obesidade tem relações múltiplas com: fatores 
genéticos (gene da leptina), desequilíbrio hormonal 
(horm. Lipolíticos e lipogênicos), fatores 
epigenéticos, resistência à insulina, inflamação 
 
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(adipócitos com macrófagos), estresse oxidativo e 
componentes da dieta. 
 
 
A obesidade central, que é o que é mais observado 
nos indivíduos com SM e é um dos critérios de SM, é 
dada por um lado pela resistência a insulina que leva 
a hiperinsulinemia, e as duas vão interferir no 
metabolismo da glicose, vai levar a uma intolerância a 
glicose. 
A dislipidemia vai levar a um nível elevado de 
triglicérides, elevação do LDL, elevação dos ácidos 
graxos livres, baixa concentração de HDL e quadros 
de esteatose (excesso de triglicérides que não 
consegue desencadear o mecanismo de encapsular a 
gordura que está depositada lá no fígado, que é a 
formação da VLDL). A formação da VLDL tem que ser 
acompanhada de consumo, porque se os triglicerídeos 
ficam retornando, eles vão se acumular no fígado, 
esse é o mecanismo da esteatose. 
• Eventos hemodinâmicos: HAS, retenção de sódio, 
elevada atividade simpática. 
• Eventos trombogênicos e pró-inflamatórios: 
Elevação de CRP, elevação de PAI-1, fibrinogênio 
aumenta, elevação de TNF, menos adiponectina. 
• Todas essas alterações culminam com a doença 
arterial coronariana. 
 
• Esteatose e VLDL → O hepatócito normalmente 
sintetiza lipídios e os exporta para o tecido de 
armazenamento, que é o tecido adiposo. Em 
condições normais de boa alimentação e 
metabolismo não há acúmulo de triglicérides no 
hepatócito. A esteatose pode decorrer de duas 
alterações básicas e não mutuamente exclusivas: 
a) Excesso de oferta de ácidos graxos ao fígado. Há 
chegada de lipídios (na forma de ácidos graxos livres) 
em excesso ao hepatócito, provenientes do tecido 
adiposo, excedendo a capacidade do hepatócito de 
processá-los e reexportá-los. 
• Este mecanismo é observado tanto no jejum ou 
desnutrição como no diabetes descompensado. 
Ambos causam intensa mobilização de ácidos 
graxos no tecido adiposo. A ativação da lipase 
hormônio-sensível é excessiva devido 
principalmente à falta de insulina. Lembrar que o 
indivíduo que não come nada não produz insulina 
nenhuma e o mesmo ocorre no diabetes juvenil ou 
tipo 1. A quantidade de ácidos graxos que 
aportam ao fígado é muito maior que a capacidade 
de metabolização pelos hepatócitos, ou de 
síntese de VLDL. Em consequência, há 
esterificação e acúmulo no citoplasma dos 
hepatócitos na forma de triglicérides 
(esteatose). 
b) Deficiência na produção de lipoproteínas, 
basicamente do tipo VLDL. A deficiência de produção 
de VLDL pelos hepatócitos dificulta a exportação de 
triglicérides do fígado para outros tecidos. Isto pode 
ocorrer por: 
1. Diminuição na síntese de proteínas. 
2. Diminuição na síntese de fosfolípides. 
• Na inanição há falta tanto de aminoácidos como 
de colina na dieta. O amino álcool colina é 
indispensável para síntese de fosfolípides, 
porque participa da 'cabeça' polar da molécula. A 
colina pode ser sintetizada no organismo, mas isto 
exige uma reação de transmetilação envolvendo a 
metionina, que é um aminoácido essencial. 
Portanto, a falta de metionina se traduz em 
deficiência de colina. Como as triglicérides não 
podem ser empacotados em VLDL e não podem 
ser exportados, acumulam-se no hepatócito, 
levando à esteatose. 
 
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Aumento da adiposidade e 
Risco cardiometabólito 
Aumento de adipocinas: leptina; adipocina; TNF alfa; 
IL6; IL8; resistina; PAI-1; adipsina; ASP; visfatina. 
São todas essas moléculas que vão desencadear os 
mecanismos pró-inflamatórios. As adipocinas (citadas 
acima) vão ter relação com um mecanismo de agir 
como citocina, já a adiponectina não. 
 
O tecido adiposo está produzindo citocinas pró-
inflamatórias e isso vai ter conexão com todos os 
outros tecidos. 
No musculo esquelético: vai diminuir a utilização de 
glicose. No fígado, os ácidos graxos livres fornecidos 
pelo tecido adiposo vão aumentar a produção de 
glicose por gliconeogênese e aí vem a hiperglicemia 
independente da ingesta de carboidratos. O tecido 
adiposo está liberando muita leptina, mas ela não está 
fazendo sua atividade. O sistema vascular também é 
afetado por citocinas pró inflamatória e também pro 
AG livres, oferecendo então peroxidação. O tecido 
adiposo também está produzindo leptina, o que 
aumenta a sinalização de saciedade hipotalâmica, que 
faz com que o tecido muscular deixe de usar a glicose 
como fonte de energia. 
Tecido adiposo e comorbidades 
• Prejuízos no perfil lipídico. 
• Danos no metabolismo glicêmico induzindo RI: e 
consequentemente vai prejudicar a função renal 
por dar uma osmolaridade aumentada para o 
plasma filtrado. 
• Prejuízos na secreção de adipocinas: leva a uma 
lipotoxicidade renal e esteatose hepática. Existe 
um dano significativo. 
• Aumento de SNS. 
• Aumento da PA. 
• Aumento da FC. 
• Tecido adiposo → risco cardiometabólico. 
• Lipotoxidade renal. 
• Esteatose hepática. 
Lipotoxicidade renal e esteatose 
 
Essa relação vai ser direta com esse metabolismo 
lipídico. A gente tem a insulina, e quando há uma 
resistência a ela, vai fazer o aumento da migração de 
AGLs (ácidos graxos livres). O fígado, enquanto 
estiver funcionando tudo bem, empacota esses ácidos 
graxos e os transforma em VLDL, e ele interage com 
HDL, e vai formar o LDL e aí o LDL tem a ação 
aterogênica. Os ácidos graxos vão sendo 
continuadamente transportados para o tecido 
hepático e o fígado vai perdendo a capacidade de 
interação do VLDL com o HDL, perdendo, portanto, a 
capacidade de empacotar em VLDL. A gente também 
tem um desequilíbrio na relação do HDL, porque a 
APO A1 (constitutiva do HDL) passa a se desintegrar 
do HDL, catabolizando o HDL, levando então a um 
aumento progressivo de triglicerídeos, pois não há 
HDL disponível para transformar VLDL em LDL. 
O sangue medeia a 
interação metabólica 
entre todos os tecidos. 
Nutrientes do intestino 
delgado, fígado, tecido 
adiposo, entre outros. 
Então teremos a interação 
de muitos órgãos e 
sistemas já que o sangue é 
quem vai mediar essa relação metabólica entre os 
tecidos. 
Temos uma relação, o tecido nervoso coordena toda 
essa atividade, o linfático carregando os lipídeos, o 
tecido adiposo aumentando cada vez mais, 
 
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interferindo no trabalho mecânico e na utilização de 
energia para o tecido muscular, pâncreas fica 
sobrecarregado. Um músculo que não está usando a 
glicose direito e um fígado que está sendo estimulado 
a produzir glicose pela gliconeogênese, levando a uma 
hiperglicemia e uma hiperinsulinemia.