INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA FULMINANTE

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Joëlle Moreira - Turma 05
Hepatologia
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA FULMINANTE
INTRODUÇÃO: .
A Hepatite Fulminante (HP) é uma síndrome decorrente da rápida e progressiva perda do parênquima hepático. A disfunção hepatocelular pode decorrer de necrose do hepatócito ou ser secundária a um distúrbio no metabolismo celular e mitocondrial. Para defini-la, é necessária a presença de três critérios:
1. Rápida perda da função hepática com desenvolvimento de icterícia e coagulopatia
2. Aparecimento de encefalopatia
3. Ausência de história prévia de doença hepática
Clinicamente, ela é marcada pela presença de encefalopatia, coagulopatia e predisposição a infecções.
CLASSIFICAÇÃO: .
· Surgimento de encefalopatia dentro de 8 semanas após o início da doença, em pacientes SEM hepatopatia prévia
· Surgimento de encefalopatia dentro de 2 semanas após o início da icterícia, em pacientes COM hepatopatia prévia 
	Insuficiência hepática subfulminante:
Surgimento de encefalopatia entre 2 semanas (hepatopata) ou 8 semanas (não hepatopata) e 6 meses do início dos sintomas.
ETIOLOGIA: .
As causas da HF variam de acordo com a geografia, porém, dentre todas as causas possíveis, as hepatites virais e as drogas são responsáveis pela maior parte dos casos.
HEPATITES VIRAIS: .
· Hepatite A: Ocorre em 0,1-0,5% dos casos. O prognóstico é relativamente bom (50-70% dos pacientes sobrevivem). É mais frequente em usuários de drogas endovenosas, idosos e indivíduos com hepatopatias prévias.
· Hepatite B: Ocorre em 1-1,2% dos casos. Apesar disso, esse vírus é o principal responsável pela IHF (30-60% dos casos de IHF). Decorre principalmente da infecção pelo HBV mutante (mutante pré-core) A maioria dos pacientes é jovem. 
· Hepatite C: Raramente ocorre
· Hepatite D: Pode causar HF quando em superinfecção ou co-infecção com o vírus da hepatite B (30-50% ⤍ o grupo de risco são o usuários de droga endovenosas).
· Hepatite E: Pode evoluir para HF quando ocorre em gestantes no 3o trimestre da gestação.
· Outros vírus não hepatotrópicos (CMV, Herpes-vírus, Epstein-Barr) também podem, raramente, causar o IHF nos indivíduos imunocomprometidos.
DROGAS: .
A maior parte da IHF causada por medicamentos decorre da intoxicação pelo paracetamol (acetaminofeno). Esse medicamento tem efeito tóxico no fígado em doses maiores de 12g/dia (adultos) e 250mg//Kg/dia (crianças), levando à necrose hepatocelular. O uso regular de álcool, drogas, anticonvulsivantes e a desnutrição potencializam a suscetibilidade do paciente, podendo ocorrer HF até em doses terapêuticas. 
>> Nos casos de diagnóstico precoce, usar o N-acetilcisteína como antídoto.
HF por reação idiossincrásica: halotano, isoniazida, AINEs, ácido valpróico, sulfonamidas, flutamina, propiltiouracil e fenitoína. A maioria dos pacientes é do sexo feminino e a icterícia costuma surgir dentro dos primeiros 6 meses do uso da droga. O prognóstico é péssimo, com baixa probabilidade de recuperação espontânea após suspensão do fármaco. Geralmente há a necessidade de transplante hepático.
OUTRAS: .
· A IHF que surge com a esteatose hepática aguda da gravidez ocorre tipicamente no 3o trimestre e está associada à pré-eclâmpsia em mais de 50% dos casos. Há rápido início da icterícia, encefalopatia, alargamento do tempo de protrombina e ⇡aminotransferases (<1000 UI/L). O TTO é a retirada do feto.
· Distúrbios metabólicos: São causas raras e de péssimo prognóstico (transplante). A IHF decorrente da Doença de Wilson pode surgir na 2-3a década de vida, sendo comum a presença de hemólise, cobre urinário elevado, baixos níveis de FA e anéis de Kayser-Fleischer nos olhos.
· Hepatite autoimune
· Eventos vasculares
· Intermação
20-40% dos casos de IHF permanecem com etiologia desconhecida.
QUADRO CLÍNICO: E DIAGNÓSTICO .
Sinais de disfunção dos hepatócitos (encefalopatia, icterícia, distúrbios da coagulação, hipoglicemia e acidose metabólica) + comprometimento de múltiplos órgãos e sistemas (vasodilatação generalizada + hipotensão grave, alta tendência à infecções, insuficiência renal, SDRA, CIVD e edema cerebral).
Os sintomas iniciais são inespecíficos e incluem fadiga, anorexia, náuseas, dor abdominal e febre.
Pacientes com insuficiência hepática aguda sobrepõem à síndrome ictérica alterações comportamentais (letargia, fraqueza, insônia, confusão, euforia, evoluindo rapidamente para o coma). São comun hipertonia muscular e sinais neurológicos focais.
DIAGNÓSTICO: .
Deve-se suspeitar de HF em todo paciente ictérico, com síndrome de lesão hepatocelular, que desenvolva encefalopatia, edema cerebral, coagulopatia, infecções bacterianas, insuficiência renal, hipoglicemia e acidose lática.
O diagnóstico é baseado em dois aspectos:
· Achados clínicos: Icterícia, diminuição do volume hepático e encefalopatia
· Achados bioquímicos: Hiperbilirrubinemia, ⇡aminotransferases, alargamento do tempo de protrombina e do INR. 
>> As principais e mais precoces alterações que indicam o comprometimento grave da função sintética do fígado são o alargamento de TP e a redução dos fatores V e VII (< 50%).
O diagnóstico etiológico é baseado na história clínica + realização de testes sorológicos e toxicológicos: 
Em caso de nenhuma suspeita diagnóstico, solicitar:
· Cobre sérico e urinário
· Ceruloplasmina
· Razão bilirrubina/FA
· Pesquisa dos anéis de Kayser-Fleischer no exame oftalmológico
	Patologia
Embora a histologia não seja fundamental para o diagnóstico, o achado histológico mais comum é a necrose hepatocelular maciça. A arquitetura hepática pode estar preservada ou não.
Outros achado associados à necrose: colapso lobular, formação de ilhotas de hepatócitos regenerados, infiltrado inflamatórios de polimorfonucleares, linfócitos, plasmócitos ou eosinófilos e proliferação ductal.
Os achados não possuem valor prognóstico.
TRATAMENTO DE SUPORTE: .
O tratamento é dito de suporte porque ele se baseia em evitar e tratar as complicações, permitindo que haja tempo para a regeneração hepática ou para a realização de transplante de fígado.
MEDIDAS GERAIS: .
De um modo geral, os pacientes com IHF devem ser tratados em unidade de terapia intensiva, principalmente se houver encefalopatia hepática graus III e IV.
· Medicamentos nefrotóxicos como aminoglicosídeos e AINEs devem ser evitados. 
· Pelo elevado risco de infecção, recomenda-se a realização rotineira de culturas de sangue e urina a cada 48 horas.
· A profilaxia do sangramento gastrintestinal com bloqueadores de H2 ou inibidores de bomba de prótons está plenamente justificada pelo risco de hemorragia digestiva.
SUPORTE NUTRICIONAL: .
É frequente o rápido desenvolvimento de desnutrição protéico-calórica na IHF, com perda de massa muscular após o início da doença. Isso decorre do hipercatabolismo 4x acima do basal pela perda urinária de aminoácidos.
· EH grau I e II: Dieta oral ou enteral pobre em proteínas
· EH grau III e IV: Início precoce de nutrição parenteral
Objetivos:
· Aporte calórico diária de 35-50 kcal/kg de peso/dia ⤍ infusão venosa de glicose e de emulsões lipídicas
· Aporte protéico diário de 20-40 g/dia (inicialmente). Teores maiores podem ser usados de acordo com o grau e EH.
EDEMA CEREBRAL: .
O edema cerebral com hipertensão intracraniana é o achado mais temido e de pior prognóstico. Ocorre em 50% dos casos e suas consequências (hipertensão intracraniana e herniação cerebral) são as causas mais comuns de morte na IHF. Clinicamente, os sinais que apontam a sua presença são a Tríade de Cushing (HAS,bradicardia sinusal e ritmo respiratório irregular) + ⇡tônus muscular.
Terapia:
· Monitorização do PIC
	Indicação de monitorização invasiva da pressão intracraniana
· EH grau III e IV
· Pacientes que serão submetidos à transplante hepático
Sempre avaliar TC de crânio e coagulopatias antes do procedimento
· Manter cabeceira elevada a 30-45o
· Evitar estímulos que aumentem a PIC
· Se PIC > 20mmHg, iniciar TTO escalonado:
· Hiperventilação ⤍ manter paCO2 entre 25-30mmHg
· Manitol 20% 0,5-1g/kg in bolus repetidos, na dependência da função renal. Não fazer manitol se osmolaridade sérica > 320 mOsm/L.
· Se paciente refratário às medidas acima ⤍ coma barbitúrico (pentobarbital 3-5 mg/kg em bolus).
Objetivos:
· Manter a PIC < 20mmHg e pressão de perfusão cerebral (PPC) > 50mmHg
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: .
A encefalopatia hepática em pacientes com IHF tende a apresentar mais frequentemente quadros de agitação psicomotora (APM ⤍ é mais frequente em jovens), psicose, crises compulsivas e coma profundo, relacionando-se com um pior prognóstico. 
Sua terapia consistem em limitar a produção de amônia e evitar os fatores predisponentes.
Terapia:
· Lactulose: Se houver íleo, deve ser administrado por via retal. Deve ser descontinuado se não houver melhora do nível de consciência após 3-4 semanas.
· Correção dos fatores agravantes
· Metronidazol/neomicina
Tratamento da APM:
· Benzodiazepínicos de curta duração: midazolan, lorazepan 
· Morfina
HIPOGLICEMIA: .
· Monitorização da glicemia capilar a cada 2h.
· Aporte diário mínimo de 300 g de glicose.
· Glicemia capilar < 65 mg/dl = 25-50 g de glicose IV em bolus (50 a 100 ml de glicose hipertônica 50%).
DISTÚRBIO DE HEMOSTASIA: .
· Monitorização com TAP/INR ou, preferencialmente, com dosagem do fator V.
· PFC profilático não está indicado! Maior risco de hipervolemia e edema cerebral.
· Sangramento: PFC (2-4 unidades a cada 6 ou 12h) ou Fator VIIa recombinante.
· Pré-procedimentos invasivos: igual acima.
· CIVD: ácido épsilon-aminocapróico, PFC (ou crioprecipitado).
· Avaliar transfusão de plaquetas (indicada se < 50.000/ml + sangramento) e antibioticoterapia de amplo espectro (avaliar cobertura antifúngica).
COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES E HEMODINÂMICAS:
· Tratar HIC.
· Manter estado euvolêmico (PVC entre 8-12 mmHg, PAM em torno de 60 mmHg, PCP entre 8-12 mmHg).
· Avaliar preferência por colóide (hipoalbuminemia?).
· Controle da sepse (cobertura antifúngica?).
· Avaliar N-acetilcisteína e prostaglandinas.
INSUFICIÊNCIA RENAL: .
· Manter estado euvolêmico.
· Evitar drogas nefrotóxicas.
· Controle da sepse.
· Hemodiálise ou hemofiltração (se possibilidade de TxH).
· Tratamento farmacológico da SHR.
COMPLICAÇÕES RESPIRATÓRIAS: .
· Manter estado euvolêmico; Controle da coagulopatia; Controle da sepse.
· Oxigênio sob máscara (EH leve/moderada).
· Ventilação mecânica invasiva (EH avançada/coma/HIC).
· Monitorização da PPC quando da aplicação de PEEP.
DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS E ACIDOBÁSICOS
Fase inicial: alcalose mista (vômitos + hiperventilação).
Fase avançada: acidose metabólica (IRA, acúmulo de ác. lático) + alcalose respiratória.
· Hiper ou hipocalemia.
· Hiponatremia (hipovolêmica).
· Hipocalcemia (múltiplas transfusões).
· Hipofosfatemia.
Terapia:
· Manter estado euvolêmico; Controle da coagulopatia; Controle da sepse.
· Diálise ou suplementação de potássio – é fundamental
· controlar a hipocalemia (pois ela aumenta a produção renal de amônia, e a alcalose metabólica associada transforma o amônio (NH4 +) em amônia (NH3), que pode cruzar a barreira hematoencefálica e piorar a encefalopatia).
· A hipofosfatemia tem mecanismo ainda indefinido, mas parece ser devido à maior entrada de fosfato nas células.
· A intoxicação por paracetamol é fator que agrava a hipofosfatemia.
INFECÇÕES: .
· Principais locais de infecção: tratos respiratório e urinário.
· Principais germes envolvidos: Gram-negativos entéricos (ex.: E. coli) e Gram-positivos cutâneos (ex.: S. aureus, Streptococcus). Os fungos estão presentes em 30% dos casos (principal: Candida albicans).
· Fatores de risco para infecção fúngica: hospitalização prolongada, insuficiência renal, hemofiltração venovenosa contínua, uso recente de antimicrobianos e glicocorticóides.
· Alerta: febre e produção de secreções podem estar ausentes! Os sinais que fazem suspeitar de infecção são a piora da encefalopatia e da função renal.
· Evitar drogas nefrotóxicas (ex.: aminoglicosídeos).
PROGNÓSTICO: .
>> Nos pacientes que não sofreram intoxicação pelo paracetamol, a presença de uma das variáveis indicativas de prognóstico está associada a mortalidade de 80% e a presença de 3 variáveis, a mortalidade atinge 95%.
>> Nos pacientes com intoxicação por paracetamol, a presença de apenas uma variável indicativa de prognóstico está associada a uma mortalidade de 55% e a presença de acidose grave está associada a uma mortalidade de 95%/
TRANSPLANTE HEPÁTICO: .
O transplante ortotópico de fígado (THO) é a única terapia comprovadamente eficaz em aumentar a sobrevida na IHF, apesar de que muitos pacientes conseguem sobreviver sem ele. Assim, sempre que um paciente é diagnosticado com IHF deve-se definir se ele tem maior ou menor probabilidade de óbito. A partir daí avalia-se o paciente para ser imediatamente listado para transplante ou para manejá-lo apenas com suporte clínico intensivo e aguardar a regeneração espontânea do parênquima hepático.
	Contraindicações ao Transplante Hepático na IHF
	· Aids
· Neoplasias malignas extra-hepáticas
· Doença cardiopulmonar avançada
· Dano cerebral irreversível
· Hipertensão intracraniana sustentada (PIC > 40 mmHg ou PPC < 50 mmHg)
· Sepse de origem extrabiliar incontrolável
· Abuso ativo de álcool ou drogas
· Distúrbio psiquiátrico grave
· Melhora progressiva da função hepática
	Terapias alternativas
- Transplante de fígado auxiliar: Refere-se ao implante de um outro fígado ou parte dele em um receptor cujo fígado foi deixado intacto ou foi parcialmente ressecado. A finalidade dessa abordagem é suprir temporariamente a função hepática com o fígado auxiliar, enquanto ocorre a regeneração do fígado nativo, suspendendo-se então a imunossupressão, o que produz atrofia do enxerto.
- Dispositivos artificiais de suporte hepático e diálise: Diversos sistemas artificiais para substituir temporariamente a função do fígado têm sido propostos. Os dispositivos extracorpóreos de assistência com uso de hepatócitos em cultura e equipamentos de diálise utilizando sistema de recirculação por adsorção molecular com albumina (MARS) são os mais conhecidos, porém esses sistemas ainda precisam ser aperfeiçoados antes de serem utilizados na prática clínica. Além disso, não se mostraram capazes de reduzir a mortalidade.