2 Analgésicos opióides

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Analgésicos opióides: 
 Mecanismos fisiológicos da dor: é dividida em dor aguda e crônica e o motivo principal da dor é 
sinalizar um dano tecidual potencial ou real (caráter adaptativo, para manter integridade tecidual 
e permitir a vida). 
 Dor aguda (Experiência subjetiva com componentes físicos e emocionais, de caráter 
adaptativo, que sinaliza dano tecidual) ocorre em lapso temporal mais curto. Causas 
principais são trauma e inflamação, existindo resposta fisiológica à lesões teciduais para levar 
à recuperação; inflamações e infecções, torções, batidas. Vários mediadores periféricos 
(Nociceptores multimodais em terminais periféricos) são existentes, como ATP (se extravasar 
da célula causa dano), prótons, capsaicina, serotonina, histamina, substancia P (sensibiliza os 
receptores, assim como as prostaglandinas e fatores de crescimento neurais); Ativam o 
receptor: bradicinina, calor nocivo, capsaicina, receptor TRPT1, prótons, ATP, Serotonina e 
estamina (papel secundário com liberação e vascularização); Sensibilizam: prostaglandinas, 
mediadores inflamatórios, IGE e outros fatores de crescimento que atuam na via da dor e a 
substância P; fibra C ou fibra mielinizada do tipo A-beta. A via ascendente tem caráter 
excitatório (glutamato [rápido] e substancia P) e possui duas vias; a primeira ocorre com 
sinapses no corno dorsal e tálamo (glutamato [componente rápido mediado por entrada de 
íons e um componente lento mediado por receptor metabotropico, isso ajuda no mecanismo 
da dor lenta e mais difusa] e subst. P [dor lenta e mais crônica]); a outra é uma sinapse 
bastante mais superior, aferentes até estruturas límbicas (relacionado à emoções; chegam ao 
hipotálamo, amígdala [porção subcortical entre tálamo e hipotálamo permitindo controle de 
respostas racionais e emotivas, relacionando-a à ansiedade e medo] e córtex insular). 
 Dor crônica/persistente: perde-se o caráter adaptativo; há principalmente alteração da 
função nervosa (dores persistentes); causada por traumas e inflamação. 
- Dor no processo inflamatório: são por exemplo ocasionadas por hiperestimulação de 
receptores com lesão tecidual, liberação de mediadores inflamatórios, sensibilização 
periférica, somação temporal, aumento da nocicepção, hiperestimulação 
medular/hiperativação ocasionando facilitação espinal, assim estímulos de dor são levados 
de maneira mais significativa ao SNC; pode ocorrer hiperalgesia, com estímulos mínimos 
interpretados de forma maior. Mediadores inflamatórios são prostaglandinas e bradicinina, 
que realizam uma sensibilização periférica, e principalmente as prostaglandinas diminuem o 
limiar de ativação desses nociceptores, então um estimulo que ativaria x receptores passa a 
ativar 10x receptores o que irá levar a uma somação temporal e isso aumenta a nocicepção 
por si só causando a hiperagelsia que é uma potencialização da dor, e uma facilitação de sinal 
em que acontece uma hiperativação da via aferente que pode ter uma plasticidade no corno 
dorsal da medula espinhal, que irá levar a uma potencialização de um sinal de nocicepção, 
por exemplo uma queimadura de sol que só sair no sol causa dor. 
 
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- Dor neuropática (neurogênica): Sem lesão tecidual propriamente dita; compressão de 
nervos são traduzidos e estimulam vias da dor; ocorre liberação de Fatores de crescimento e 
plasticidade neuronal (alteração em circuito neuronal; causado por óxido nítrico, NO, BDNF...) 
que aumentam a Sensibilização central (função neural) e sensibilidade dos receptores; causa 
alteração grande na via da dor (principalmente no corno dorsal, podendo ser irreversível); dor 
mesmo dissociada da nocicepção; além de haver hiperalgesia (dor maior), há alodinia 
(sensação de dor frente a estímulos que não deveriam gerar dor), gerando Dor com estímulo 
inócuo. Um exemplo é a hérnia de disco, neuralgia do trigêmio, dor no membro “fantasma” 
(amputação traumática). 
 
 
 Existem vias e mecanismos endógenos inibitórios da dor: pelas vias descendentes modulando a 
via ascendente, para que não seja ativada ou levam a uma redução na abertura de canais de 
potássio ou cloreto levando a uma hiperpolarização (dificultando a chegada da informação 
dolorosa); servem para sobrevivência, como por exemplo recebendo um ataque a algum 
predador (recebe dor para sinalizar o dano mas inibe para poder fugir); são por exemplo 
canabinóides, GABA, opióides que impedem que a dor chegue às estruturas finais, não sendo 
sinalizada, com Ativação de GPCR/Gi, canais K + e/ou Cl- nos aferentes. 
 
 Controle da dor: Dor aguda moderada/severa deve-se utilizar opioides (não servem para todas 
as situações de dor); Dor inflamatória utiliza-se AINES e esteroides; Dor neuropática não funciona 
com nenhum dos dois (não dão conta das circuitarias), assim são usados antidepressivos, por 
exemplo. 
 
 Via descendente: caráter inibitório, começando pela substancia cinzenta do mesencéfalo. 
Matéria cinzenta periaquedutal é ativada e libera opioides endógenos “desinibindo” Núcleo da 
rafe (assim pode ser ativado; 5HT), que projeta e libera serotonina, ativando neurônios inibitórios 
no Corno dorsal, com efeito inibitório em vias aferentes; Via “ativada” pelos opioides. Além disso 
há ativação do Locus coeruleus (liberação de noradrenalina; NA) com projeções descendentes 
que chegam à medula e ao Corno dorsal, com efeito inibitório em vias aferentes (receptores α2, 
acoplados à proteína G inibitória); importante para Analgesia “estresse-dependente” (pós-
estresse); Via inibida pelos opióides (ele reduz a ativação da via noradrenergica mesmo assim eles 
tem efeito analgésico embora não seja por uma ativação integral dos sistemas da via inibitória). 
 
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 Opióides: utilização antiga para fins terapêuticos e recreativos; descobriram receptores 
endógenos assim há opióides exógenos e endógenos. Uso popular da papoula (Papaver 
somniferum): Ópio (extrato da planta; alcaloides) e Opiáceos (são sempre provenientes de fora 
do organismo, derivando das plantas; morfina [10% de todos os opiáceos da planta] e codeína). 
Os efeitos dos opióides envolvem Controle da dor, tosse e diarreia. Nosso corpo produz mais de 
20 opióides endógenos (para 4 ou 5 receptores; principais famílias são encefalina, dinorfina e 
neoendorfina; tem a presença de alguns polipeptideos comuns então pode sintetizar a partir de 
alguns precursores) e são peptídeos, por isso a síntese é mais lenta (e demanda mais energia por 
seu tamanho grande); Possuem precursores polipeptídicos comuns para controle da dor; ficam 
somente na matéria cinzenta periaquedutal e medula espinal; Incapacidade de absorção oral 
(degradado no trato gastrointestinal). 
 Principais receptores opióides: Presença de receptores próprios (μ/δ/κ; miopióide [principal 
que desencadeia efeito analgésico, mas também são relacionados à diversos efeitos 
indesejados como depressão respiratória, euforia, dependência; substancia cinzenta 
periaquedural e substancia gelatinosa], deltapióide e kapapióide [associado em geral à 
sedação, disforia e alucinação] presentes em diversos locais do corpo) inibitórios (acoplados 
à proteína G; Gi); a distribuição prediz efeitos desejados/indesejados. Distribuição de 
receptores opióides em neurônios pré e pós sinápticos da via aferente; presentes em vários 
tecidos, 
 Mecanismo de ação opióide: Inibição do sinal aferentes (excitatório): Ação em terminais pré- 
e pós-sinápticos; ↓Cav 2+ / ↑K + e; hiperpolariza a célula. Podem agir na célula pre sináptica 
e na pos sinapse; causam uma redução da ativação de cálcio voltagem dependente e uma 
abertura nos canais de potássio para ocorrer um efluxo de potássio , isso leva a uma 
hiperpolarização do neurônio e uma redução da exocitose e na liberação de 
neurotransmissores . Tem um neurônio primário levando informação até um neurônio de 
segunda ordem no corno dorsal, pode ter receptores opioides no terminal do nociceptor, 
então tem receptor opoide inibindo o sinal excitatório que reduz o potencial de ação queativado pela ativação de um nociceptor, tem receptor opioide no corno dorsal pre sináptico 
isso leva a uma redução nos canais de cálcio voltagem dependente consequentemente a uma 
redução de glutamato , por exemplo, e tem pode ter os receptores na pós sinapse sendo que 
a ativação deles leva a uma abertura de canais de potássio com uma hiperpolarização, então 
mesmo que tenha liberação de neurotransmissor, o neurônio pos sináptico esta menos 
excitado pois vai estar hiperpolarizado. Isso pode acontecer em qualquer nível da via 
aferente, até em córtex. 
 
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 Ação opioide na circuitaria da dor (via descendente): Reduz a “inibição tônica” do sinal 
descendente (inibitório) e depois ocorre “Desinibição” de vias inibitórias descendentes 
serotonérgicas. Há ativação de um nociceptor, que leva informação à medula espinal (corno 
dorsal), que leva a informação às estruturas mais superiores; neuronios glutamatérgicos 
estimulam neuronios da RAFE, que libera serotonina no corno dorsal, que excita neurônios 
inibitórios que liberam transmissores inibitórios (opióides ou GABA) na sinapse dos neurônios 
de primeira ou segunda ordem impedindo a transmissão da dor (modulam diretamente a via 
dolorosa). Para não ter analgesia constante (nunca sentiríamos dor), interneuronios 
inibitórios GABAérgicos (na substancia cinzenta periaquedural) inibem naturalmente a via 
(liberando GABA constantemente; aumentando a atividade pós-sináptica), deixando a dor ser 
percebida quando necessário em estímulo relevante; além disso Interneuronios opióides 
(estruturas límbicas e córtex) liberam opióides inibindo (o terminal do neuronios GABAérgico, 
reduzindo a ativação tônica via GABA) os neurônios constitutivamente inibitórios, ativando a 
via descendente da dor (Desinibição de vias inibitórias descendentes). Tudo culmina com 
redução na atividade nas vias nociceptivas aferentes, reduzindo a dor. Existe a via 
descendente de controle da dor (antes de existir a inibição): na substancia cinzenta 
periaquedutal -PAG- tem neurônios glutamatergicos que vão excitar os núcleos da Rafe; o 
núcleo da rafe excitado vai levar serotonina até o corno dorsal, ativando neurônios que 
produzem opioides ou que produzem GABA, o que vai levar a uma liberação de transmissores 
inibitórios pela via eferente. Há neurônios gabaergicos inibindo neurônios glutamatergicos, 
então essa via da dor será inibida, também existe neurônios opioides na PAG e eles vão inibir 
a inibição tonica via gaba, por isso com o esfeito inibitório do opioide é possível estimular 
uma via que estava tonicamente inibida. Basicamente o efeito do opioide é potencializar essa 
inibição que vai permitir o gatilho da via descendente da dor; essa desinibição ocorre 
principalmente na via seratonergica e não na via noradrenergica; no locuus cerúleos há 
receptores opioides, então o opioide por si só inibe o locus cerúleos , então não tem o 
recrutamento da noradrenalina nesse efeito analgésico dos opioides. 
 
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 Supressão dos componentes centrais da dor (vantagem dos opióides no tratamento da dor): 
alguns autores afirmam que há Inibição periférica; há redução da percepção nociceptiva 
central (corno dorsal, tronco, tálamo e córtex), reduzindo componente emocional (angústia, 
por exemplo, assim informações não chegam à amígdala, hipotálamo, córtex insular). 
 
 Fármacos opióides: na clínica são usados Opioides (semi)sintéticos “derivados da morfina” ou de 
outras plantas (além dos produzidos em laboratório; só os endógenos são peptídeos); são usados 
sintéticos para facilitar a absorção e transporte; possuem seletividade particular para receptores 
opioides (μ), com seletividade diferente. A codeína e diacetilmorfina/heroína precisam que retire 
um metil para ativá-la (pró-farmaco), precisando ser metabolizadas (tornam-se morfina). 
 
 Principais opioides usados na clínica: Variam quanto seletividade, perfil de ativação, potência 
(cirurgias podem aplicar os de alta potência e de curta duração, durando o tempo necessário 
ao procedimento; se tomados em casa, devem ter margem maior de segurança sendo de 
menor potência para evitar intoxicação) e eficácia; Morfina < Fentanil (maior potência, em 
dose inferior; 100x) < etorfina (1000x). Alguns são agonistas parciais. Exemplos: morfina, 
metadona, fentanila, codeína, oxicodona, buprenorfina. 
 
 Efeitos dos opioides e locais de ação: 
- Analgesia (μ): principal efeito dos opióides; agem em Tálamo, Tronco encefálico (PAG, Nu. 
trigêmeo) e Medula espinal (I, II, III e V); Dores agudas e crônicas (algumas), e Dores 
moderadas/intensas; Pouco efetivo em dor neuropática (melhor anticonvulsivante e 
antidepressivos); como desvantagem (em geral), causa sedação; Tramadol: também tem 
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inibição da captação de monoaminas (serotonina e noradrenalina), facilitando as duas vias 
descendentes analgésicas, assim é o melhor (principalmente para dores crônicas). 
- Euforia (μ) / disforia (κ) / alucinação (κ) / depressão (κ): Contentamento e bem-estar 
(aplicado para pacientes com dor crônica); redução do componente emocional da dor 
(ansiedade); atuam modulando em outros locais (vantajosos em algumas situações) como 
Locus coeruleus, hipotálamo, amígdala e córtex, o que pode ser desvantajoso em algumas 
situações se atingir o Núcleo Accumbens, causando prazer e dependência (↑DA). 
- Depressão respiratória (μ): redução do controle do centro respiratório (tronco 
encefálico/ME), mesmo em doses terapêuticas (nem sempre indesejada, causando supressão 
da tosse); ‘Causa mortis’ em intoxicação (único que causa somente parada respiratória), pois 
sem envolvimento cardiovascular (+tolerado) não há percepção da depressão respiratória; 
Supressão da tosse (codeína, folcodina). 
- Aumento do Tônus da musculatura lisa em todo o corpo (μ/δ): aumenta a contração e reduz 
Motilidade em algumas vísceras (TGI e GU; Constipação e retenção urinária); a diminuição do 
Esvaziamento gástrico reduz a absorção fármacos; Contra-indicado em cólica biliar; usado em 
Controle da diarreia (codeína, morfina; mas não são os fármacos de primeira escolha); 
Loperamida: ativamente retirada do SNC sem acumular (atravessa a barreira 
hematoencefálica e volta), com efeito restrito à periferia (sem efeitos que atingem o SNC 
como analgesia, depressão respiratória). 
- Indução de náusea e vômito (μ): Área postrema do tronco encefálico (gatilho do vômito), 
induzindo vômito (administração endovenosa deve ser lenta, pois se for rápida causa vomito 
instantâneo). 
- Miose: opióide é o único depressor que causa constrição pupilar (μ/κ) ao invés de dilatação, 
atingindo Núcleo Oculomotor e afins (pupila puntiforme/ponta de agulha; não responsiva à 
luz); Não sofre tolerância (dependentes continuam tendo constrição, facilitando diagnóstico 
de intoxicação); Exceção entre drogas que induzem coma. 
 Metabolismo e eliminação: alguns opióides possuem metabólitos ativos prolongam o efeito; 
Codeína e heroína metabolizados a morfina (codeína sempre sendo ativada à morfina; 
heroína em única hidrólise, possui intermediário ativo, assim possui efeito mais prolongado); 
morfina conjugada ao ácido glicuronico é mais ativa; “Resistência” a codeína em 10% 
população (sem enzimas necessárias) não deixa que ocorra a metabolização e ativação 
(diferentes aplicações terapêuticas); Morfina-6-glicuronídeo: +ativa. 
 
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 Tolerância a opióides: Após semanas de uso contínuo causa tolerância (redução da 
intensidade do efeito em doses iguais); é Cruzada para vários opióides (mesmo receptor a 
todos os opióides; anestesia depende da tolerância); para não causar síndrome de abstinência 
ou rebote deve haver descontinuação gradativa (“desmame” gradual) em dependentes. Não 
são todos os efeitos de opióides que possuem a mesma tolerância (constrição pupilar e 
constipação intestinal nunca terão tolerância). 
 Dependência a opióides: Abstinência (organismo já se adaptou) com sintomas físicos e 
psicológicos (principalmente em fins recreativos) causam Irritação, tremor, sudorese,coriza, 
diarreia e convulsão, compulsão, fissura (‘craving’; vontade); Hiperalgesia “rebote” 
(abstinência quando usada para analgesia causa dor maior). Ex. Heroína, morfina e oxicodona 
(EUA). 
 Retirada do opióide de abuso: passando ao uso de Opióides de longa ação (ocorre troca de 
opióide para um de menor efeito que dura por mais tempo; metadona), Opioides agonistas 
parciais (baixo grau de dissociação [buprenorfina]; atua como agonista ou antagonista 
dependendo do organismo) e, por fim, antagonistas opioides (manutenção “pós-detox”). 
 Uso de antagonistas opioidérgicos: importante para “Reversão” de estados de intoxicação; 
Induzem abstinência aguda em dependentes. Poucos efeitos por si só (sem dor crônica ou 
dependência) em quem não utiliza opióides; Duração de efeito: naltrexona > naloxona; 
Metilnaltrexona (não atravessa BHE ficando somente na periferia): é mais polar que os outros 
(mais um metil), reduzindo efeitos indesejados (reduz constipação sem perder efeito 
analgésico em pacientes com câncer, por exemplo). Pincipais são naloxona, naltrexona e 
metilnaltrexona.