Sistema complemento

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Sistem� complement�
Introdução- imunidade inata humoral.
- Os anticorpos podem ir no local neutralizar o corpo estranho com também pode destruir. (
neutralizadores ou opsônicos) ;
- Histórico- os anticorpos funcionam muito bem presente no soro sanguíneo. Quando se pegava
o soro de algum animal e esse soro era adicionado com antígenos, o anticorpo ligava a bactéria e elas
morriam;
- Quando se fazia o aquecimento do soro em 66ºc por 30 minutos a reação deixava de
existir,mas o antígeno continuava vivo;
- Por que se perde a atividade a 65 graus? Isso ocorre porque são proteínas instáveis que
funcionam com cascata de autoativação ED, atração proteína-proteína, e o aquecimento dentro de um
período curto de tempo e significante, promove a degradação dessas proteínas. O anticorpo funciona,
mas o sistema complemento deixa de funcionar;
- A 30 graus celsius os anticorpos continuam vivos, mas sem funcionar;
- O que estava acontecendo com esse soro? o que ocorria era que algo complementar a ação dos
anticorpos. Isso também foi chamado de sistema complemento, pois complementa a função dos
anticorpos.
Ele apresenta três vias:
- A clássica: precisa de anticorpos.Os anticorpos servem como local de ligação ao sistema
complemento. A primeira proteína detectada foi chamada de C1. Chamadas por letras e números.
- Via da lectina: depende de uma proteína de ligação manose/manama, proteína presente no
soro que vai se ligar no glicocálice de fungos ou paredes de bactérias. Proteínas que se ligam a
carboidratos são chamadas de lectinas.
- Via alternativa: perceberam que existia uma proteína c3 que se auto ativa na parede de
microorganismo.
- A imunidade inata pode ativar o sistema complemento.
- Para ter anticorpo tem que ter contato com patógenos.
Cascat� d� sinalizaçã�
-
- 3 vias: clássica ( anticorpo) - ( antígeno)
- Lectina ( manose)- ativa outras proteínas
- Alternativa- mais diferente. O c3 em contato com a superfície de micróbios se cliva e gera uma
ativação.
Rota:
- nós temos os componentes:
→ proteínas ativadoras(c1 e c3)
→ Moléculas subsequentes: são moléculas ativadas em cascata e clivadas.Ao serem quebradas,
interagem com outras moléculas da mesma rota, formando uma nova proteína com ação
enzimática.
- Via clássica:
● Ela é ativada pela proteína (C1qr2s2), a mais importante. Esse complexo tem a característica de
ser a junção de 3 proteínas que vão se ligar em C1 ( primeira proteína da via clássica)
● O C1q liga e serve como um arcabouço para ligar aos anticorpos para assim se ligar em R2 e
S2. Rs e s2 juntos têm a função serina protease, ou seja, são proteínas que quebram outras proteínas.
Mas, elas só fazem isso se ligando no anticorpo. C1 é o que se liga na fração Fc do anticorpo.
Porque Fab( ponto preto na figura está ligada ao antígeno.
● Essas proteínas estão normalmente circulando no soro. Assim,elas só ativam se tiver se elas
encontrarem um anticorpo ligado a um antígeno.
● Ao ligarem a um antígeno, a ativação de RS realiza duas ações paralelas: o RS clivam C4 e
também cliva C2. Quando cliva C4 vai produzir C4b e C4a e quebra C2 → C2b e C2a. Em via de regra
quando se fala B, na maioria das vezes, é o fragmento. O A é, na maioria das vezes, pedaço pequeno,
ele vaza para a circulação sanguínea.
● C4b serve de arcabouço para a ligação a C2, que também C1 quebra. Irá formar C2b e C2a.
Alguns livros dizem que C2b é que fica ligado e c2a é que sai e outras dizem ao contrário.
● No caso do C2b não tem consenso, como ele não tem fragmento menor que o outro eles vão
ficar ligados ou não.
● Quando C4b fica ligado na membrana da bactéria e C2a é formado eles irão interagir e formam
uma nova enzima chamada de C3 convertase chamada de C4b2a/ C4b2b ( contradição de alguns
livros). Gera C3 convertase da via clássica. Ela converte C3 em algo. Essa enzima encontra C3 (solto no
sangue) e quebra C3 → C3b e C3a ( pedaço pequeno)
● C3a é o pequeno. C1 ativa C4. Formou C4b2a → se transforma em C3 convertase da via
alternativa → quebra c3 em C3b que fica próximo, pois terá uma ação. C3a, C4a e o 5a têm ações de
ativar mastócitos, funcionam com quimiotáticos, ou seja, atraem neutrófilos para o local da infecção.
● C3 convertase → converteu C3 em C3b → C3b tem forte atração C4b2a → se liga e forma
uma nova enzima chamada de C4b2a3b ( C5 convertase da via clássica). Ela então quebra o C5 da
próxima via em C5a ( maior ativador quimiotático e anafilotóxico) que sai e C5b vai continuar ligado e
se liga sozinho fora dos outros 3 que estão ligados (4b2a3b).
● Pergunta: então, o anticorpo já tem a função de opisonizar e ele atrai as proteínas do
complemento e elas têm a capacidade de opisonizar ainda mais? Ainda mais! Mastocitos e
macrofagos têm receptores para componentes do sistema complemeno
Via da lectina:
- Na via da lectina, existe uma proteína- MBL ( proteína de ligação de manose), que se liga na
parede da bactéria e ativa uma outra proteína que se liga nela que é MASP( serina protease ativada
por manose- manana). Esse complexo é muito semelhante ao C1. Depois que a MBL se liga na parede
celular e se junta a MASP → elas duas são ativadas e vão quebrar C4 e C2 → formando C4b2a (C3
convertase) → C3 convertase vai C3 → formando C3a e c3b → C3b vai se juntar com C4b2a → forma
C4b2a3b ( C5 convertase). Muito parecido com as outras vias, só muda o momento inicial.
Ativação da via alternativa:
- C3 se auto-ativa e quebra sozinha em C3a e C3b → C3b se liga de forma solitária → ele atrai
outro fator → fator B, quando esse fator se ligar ao C3b, fica vulnerável ao fator D. O fator D então
quebra o fator B em Ba (não tem muita atividade) e Bb→ o Bb se junta ao C3b e forma outra C3
convertase ( C3bbb) → só que ela agora é a C3 da via alternativa- a properdina ( fator P) vai
estabilizar e fortalecer essa ligação entre Bb e C3b . Ela vai lá e quebra o C3 e o C3a quebrado se liga
no C3bbb e forma C3bbb3b gerando a C5 convertase da via alternativa.
- Quando se forma a C5 convertase → quebra C5, ele sempre se liga sozinho, forma dois
fragmentos, C5a ( potente anafilotoxina e quimiotático, assim como C3a) e C5b ele fica ligado.
- O complexo formado de C5b até C9 é chamado de MAC ( complexo de ataque a membrana.
- O C5b recruta C6, c7 e C8 e começam a fazer um poro pequeno e C9 que polimeriza na
membrana da bactéria e forma um buraco. Faz com que o microorganismo perda sua capacidade de
homeostase.
- C3 também forma outra C5 convertase na via clássica, que é composta pelo o que? C3 se liga
em C4b2a e firma C5 convertase. C3 é ativado e se liga em outras moléculas que é a C3bbb → forma
C3bbb3b → c5 convertase da via alternativa.
-
Receptores de complemento
- São de 5 tipos diferentes. E eles são espalhados em um diverso número de células.
Regulação do Sistema complemento
- Sem uma regulação, levaria a um esgotamento dessas diversas proteínas.
- Proteínas deiras pelo fígado e exportadas para a corrente sanguínea.
- Há moléculas capazes de evitar reações auto-imunes
● Inibidor de C1 esterase (c1nh)
- Ela é a proteína séria que vai inibir a primeira etapa da via clássica.
- Ela está presente no nosso plasma.
- C1NH se liga a C1r e C1s causando dissociação de C1q
- Age como um pseudosubstrato → lembre que c1rs vai se ligar em c1q e depois quebrar c4 →
esse inibidor de C1 esterase vai se ligar no c1rs e vai dissociar o complexo do c1rs de c1q → cres é
retirada da membrana celular, tendo sua atividade controlada 57.
● C48p- proteína de ligação de C4Bb no soro.
- Como é um processo enzimático, quanto mais C3b é produzido mais o processo é amplificado.
- Controla a super estimulação do sistema complemento.
- Ela se liga em C4b e C2a e ajuda a dissociar esse complexo. Há também a ativação do fator de
aceleração da dissociação (DAF,CD55), o receptor CR1 do complemento, e a proteína cofator de
membrana (MCP, CD46), amplamente distribuída na superfície celular regulam (C3 convertase)
-
- Evita o S. complemento criar situação de super exacerbação ou de um problema autoimune.
● Regulação da via alternativa:
-Existe outra proteína chamada de fator.
- Fator H- dissocia c3b de Bb, e Bb sai e fica sem ação. A c3 convertase da via alternativa fica
sem atividade. Se esse fator se ligar à C3b a via é inativada.
● Fator I (inibidor) presente no soro cliva c4b na superfície celular após C2a ter se deslocado.
Quando ele acha C4b sem o C2a ligado, ele vai lá e cliva o C4b.
● As proteínas (MCP, CD46) servem como cofatores. DAF dissocia C4a2b mas não atua como
cofator → isso acaba bloqueando a via da lectina.
Via alternativa:
- Ação do fator I- só que fica ligado é C3b → ele ligado recebe influência do fator i e quebra em
ic3b ( opsonina) → quebrando em ic3b, c3c e c3b
● Fator i cliva C4b → forma ic4b, C4c e C4d → o C4c fica na fase fluida e C4d permanece ligado (
mas sem atividade)
● Outra via de regulação do sistema complemento
- Bactérias não têm o ácido siálico na parede de suas células que favorece a ligação do faro B ao
C3b.
- O ácido siálico presente na membrana das células eucariontes favorece a ligação do fator h.
Forma de ativar contra as nossas próprias células.
● Ultima porta de regulão- final da cascata
- complexo de ataque a membrana- MEC
- proteína S ( fibronectina) - previne a ligação de C5b a C7
- Protectina - proteína de superfície celular que liga c8 e c9 evitando a polimerização e a
inserção de c9.
- Fator de restrição homóloga- é uma proteína de superfície celular que interage e interfere na
polimerização de c9.
Funções do sistema complemento
- Etapas intermediarias:
- opsonização: c3, ic3b e menos forte c4b → tem receptores em macrofagos e em neutrofilos,
esses receptores \Cr1,2,e 4 interagem fortemente nesses componentes do sistema, fazendo
fagocitose e captura.
- A ativação intensa do sistema complemento libera fragmentos que não ficam ligados nas
membra.as → c5a, c3a, c4a ( grau de potência) → vão causar degranulação de mastócitos ( têm
receptores para esses fragmentos) → descarrega mediadores da inflamação( vasoativas) →
característica inflamatória → efeito anafilotóxica. → processo de quimiotaxia
- C5a, c4a, c3a → vazam do vaso → e ativam
● lise celular:
- C5 convertase dos 3 sistemas elas se convergem c4b2a → ativam componentes terminais como
c6,7,8 e 9
- C7 tem um local de ligação a lipídios, por isso liga a membranas
- C8 é um poro transmembrana pequeno 10A
- C9 polimeriza com a membrana das células bacterianas com 12-15 moléculas
- Com várias moléculas os poros formados chegam a 100A
- C9 tem estrutura relacionada à perforina.
● Formação de imunocomplexos:
- São formados e depositados nos rins e articulações; causam problemas inflamatórios.
- O sistema complemento é formado em cima desses imunocomplexos. Ao se formarem em cima
desses imunocomplexos quebrando-os, facilitando com que receptores de macrofagos, receptor Fc e
do sistema complemento que liga c3b e eritrócitos ficam modificados, pois ligam ac3b. Eritrócitos
eliminados
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- Participa das remoção das células necróticas e membranas subcelulares
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- As células mortas eliminam sinalizadores
- As mitocôndrias nunca tiveram contato com o meio externo e também por apresentar estruturas
parecidas com componentes bacterianos são capazes de ativar o sistema complemento.
● Manifestações clínicas decorrente de defeito no sistema complemento.
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