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Fungos - Degrada materia orgânica - Todos podem existir como heterotróficos ou saprofitas {bioquimicamente versáteis na produção primária, como de ácido cítrico, glicerol e etanol; metabólitos secundários ex: antibióticos} (organismo que se nutrem de materiais mortos ou em decomposição), simbiontes (organismo que vivem em conjunto com o benefício mútuo), comensais (quando vivem em estreita relação em que apenas um organismo é beneficiado e o outro não é prejudicado), parasitas (organismo que vivem a custa de outro e esta relação é prejudicial ao hospedeiro). - Características gerais: Eucariontes, tem parede celular rígida de quitina, glicana, membrana plasmática composta principalmente de esterol (substituto do colesterol), podem ser uni ou pluri celulares, respiração aeróbica ou anaeróbica nos fermentadores. - Leveduras (unicelulares e colônias redondas) ou filamentosos - A levedura se reproduz por brotamento ou fissão em que a célula mãe se modifica e da origem a célula filha. As células filhas podem se alongar em formato de salsicha chamadas pseudo-hifas . - Os fungos filamentosos são multicelulares, constituido de estruturas tubulares chamadas hifas. - Hifas ( conjunto se chama micelo): • Morfologia: - Cenocíticas: asseptadas ou com poucos septos - Septadas: dividas por paredes transversais • Tipos: - Hifa vegetativa: produzida por fungos filamentos no meio Agar ou outra superfície sólida. Crescem sobre/entre a superfície do meio de cultura. - Hifa aéreas: se projetam acima da superfície do meio e podem produzir conídios (estrutura de reprodução assexuada) - Conídios: produzidos por brotamento ou processo tálico (fragmento de hifas que dão origem a células individuais ou artroconídeos). Facilmente despersos no ar e são responsáveis por disseminar os fungos - As colônias dos fungos filamentosos são descritas como filamentosas, aveludadas ou algodonosas - Fungos filamentos e leveduras são chamados de dimorfos quando é no mesmo fungo - Reprodução: Reprodução Assexuada Fragmentação A maneira mais simples de um fungo filamentoso se reproduzir assexuadamente é por fragmentação: um micélio se fragmenta originando novos micélios. Brotamento Leveduras como Saccharomyces cerevisae se reproduzem por brotamento ou gemulação. Os brotos (gêmulas) normalmente se separam do genitor mas, eventualmente, podem permanecer grudados, formando cadeias de células. Esporulação Nos fungos terrestres, os corpos de frutificação produzem, por mitose, células abundantes, leves, que são espalhadas pelo meio. Cada células dessas, um esporo conhecido como conidiósporo (do grego, kónis = poeira), ao cair em um material apropriado, é capaz de gerar sozinha um novo mofo, bolor etc. Para a produção desse tipo de esporo a ponta de uma hifa destaca-se do substrato e, repentinamente, produz centenas de conidiósporos, que permanem unidos até serem liberados. É o que acontece com o fungo penicillium, que assim foi chamado devido ao fato de a estrutura produtora de esporos - o conídio - se assemelhar a um pincel. - Esporos Sexuados (envolvendo meiose, precedida por fusão do protoplasma e fusão dos dois núcleos compatíveis) - forma telemorfa Fungos - Esporos Assexuados: envolve só mitose - forma anomorfa, rapida dispersão e adaptação a novos habitats em relação ao sexual ou telemorfo. - Dois tipos: esporangiósporos (assexuados produzidos no interior de uma estrutura chamada esporângeio) e conídios ( assexuado que se desenvolve em estruturas especializadas) Reprodução Sexuada No ciclo reprodutivo de alguns fungos aquáticos, há a produção de gametas flagelados, que se fundem e geram zigotos que produzirão novos indivíduos. Nos fungos terrestres, existe um ciclo de reprodução no qual há produção de esporos por meiose. Desenvolvendo-se, esses esporos geram hifas haploides que posteriormente se fundem e geram novas hifas diploides, dentro dos quais ocorrerão novas meioses para a produção de mais esporos meióticos. A alternância de meiose e fusão de hifas (que se comportam como gametas) caracteriza o processo como sexuado. O esquema da figura abaixo ilustra um ciclo de reprodução genérico, válido para a maioria dos fungos. Muitos alternam a reprodução sexuada com a assexuada. Em outros, pode ocorrer apenas reprodução sexuada ou apenas a reprodução assexuada. - Classes : Zigomicetos (mucormicetos) – hifas largas, irregulares e com poucos septos, vivem no solo, formam esporos flagelados e menos frequentemente ocorre a reprodução sexuada sem formação dos corpos de frutificação. Nesse grupo, encontram-se os fungos que se associam com as raízes formando micorrizas, envolvidas na produção do molho shoyu, hormônios anticoncepcionais e medicamentos anti-inflamatórios. Basidiomicetos – são os mais conhecidos como os cogumelos e orelhas-de-pau, alguns são comestíveis, entretanto outros contêm substâncias alucinógenas, outros atacam vegetais causando a doença denominada ferrugem. Embora possam se reproduzir assexuadamente, a reprodução sexuada é a mais frequente, onde duas hifas diploides fundem-se e formam hifas dicarióticas que crescem e formam o corpo frutífero (chapéu), chamado basidiocarpo. Na parte inferior dessa estrutura, as hifas fundem-se formando núcleos diploides que sofrem meiose, originando quatro núcleos haplóides que se direcionam para a ponta da hifa que cresce e forma uma projeção denominada basídio que irá originar os esporos chamados basidiósporos, que germinam e reiniciam o ciclo. Ascomicetos (sacaromícetos) – formam o asco, estrutura produtora de esporos. O principal modo de reprodução dos ascomicetos é o assexuado, sendo por brotamento nos seres unicelulares e por esporulação nos pluricelulares, que na extremidade das hifas formam-se os conidióforos, estruturas que formam esporos denominados conídios. Nesse grupo, encontram-se as leveduras, os fungos que produzem a penicilina, alguns desses associam-se às algas formando os líquens, alguns atacam cereais como Claviceps purpúrea e a ingestão do mesmo causa ergotismo, provocando alucinações, convulsões, espasmos nervosos e até a morte. Pneumocistidiomicetos: nova classe antes considerada protozoário. O organismo existe em forma vegetativa que se reproduz assexuadamente por fissão binária. Euascomicetos: apresenta reprodução assexuada. Essa classe possui 12 ordens com algumas sendo patogênicas para o ser humano Imunidade contra fungos As infecções fungicas são endemicas, e essas infecções geralmente são causadas por fungos presentes no ambiente cujos esporos são inalados pelo homem. Outras infecções fungicas são ditas oportunistas, pois os agentes etiológicos causam doença branda ou nenhuma doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes. A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas clinicamente significativas. A deficiência de neutrófilos como um resultado da supressão ou de dano na medula óssea é frequentemente associada a tais infecções. Infecções por fungos oportunistas também estão associadas à imunodeficiência causada pelo HIV e à terapia para o câncer disseminado e rejeição ao transplante. Uma infecção fúngica oportunista grave associada à AIDS é a pneumonia por Pneumocystis jiroveci, mas muitos outros contribuem para a morbidade e mortalidade causada pelas imunodeficiências. Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a estes microrganismos são frequentemente combinações das respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. No entanto, pouco se sabe sobre a imunidade antifúngica quando comparada à imunidade contra bactérias e vírus. Esta falta de conhecimento é em parte devido à escassez de modelos animais para micoses e em parte devido ao fato de que estas infecções ocorrem normalmente em indivíduosque são incapazes de oferecer respostas imunológicas eficazes. Fatores de Virulência dos Fungos Definição: fator que permite o crescimento do fungo sob condições adversas do hospedeiro e que não é necessário para crescimento em cultura. Condições para patogenicidade: -Entrar no hospedeiro (tamanho, adesão). -Multiplicar no tecido do hospedeiro (mudança de forma, composição, metabólica, termotolerância, resistência à drogas). -Resistir ou não estimular os mecanismos de defesa do hospedeiro (cápsula, crescimento intracelular, citocinas, microbiota normal). -Danificar o tecido do hospedeiro (granuloma, fibrose, necrose). Fatores de patogenicidade: -Componentes da parede celular -Adesão -Cápsula -Produção de enzimas -Variabilidade antigênica, genotípica e morfológica -Termotolerância -Receptores hormonais -Toxinas Resistência a antifúngicos -Mecanismos de evasão da defesa do hospedeiro Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos. Os pacientes com neutropenia (contagem anormalmente baixa de um tipo de glóbulos brancos ) são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas. Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas. Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte intracelular. As cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, tais como o TNF e a IL-12 por macrófagos e estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dos macrófagos. A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas. Histoplasma capsulatum, um parasita intracelular facultativo que vive em macrófagos, é eliminado pelos mesmos mecanismos celulares que são eficazes contra bactérias intracelulares. As células T CD4+ e CD8+ cooperam para eliminar a forma de levedura de C. neoformans, que tendem a colonizar os pulmões e o cérebro de hospedeiros imunodeficientes. Pneumocystis jiroveci é outro fungo que causa infecções graves em indivíduos com a imunidade celular defeituosa. Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas em parte pela ativação de células dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este polissacarídeo fúngico. As células dendríticas ativadas através deste receptor de lectina produzem citocinas indutoras de TH17, como IL-6 e IL-23. As células TH17 estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos. Os indivíduos com respostas TH17 defeituosas são suscetíveis a infecções por Candida mucocutânea crônica. As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares, como a histoplasmose, mas estas respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma importante causa de lesão tecidual no hospedeiro nessas infecções. Fungos também induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras. Oque é infecção oportunista? Uma infecção oportunista é uma infecção causada por micro-organismos que se aproveitam da debilidade das defesas do organismo para causar dano. Infecções oportunistas ocorrem em pessoas com sistemas imunológicos comprometidos, permitindo que tais organismos causem uma infecção generalizada. Em indivíduos saudáveis, não seria permitido que os micro-organismos se proliferassem ao ponto de causar infecção, pois o sistema imunológico os manteria afastados. Um número de pessoas está em risco de infecção oportunista, sendo que o exemplo clássico são os pacientes de HIV/AIDS, infectadas com um retrovírus que, basicamente, “desliga” o sistema imunológico. Pessoas submetidas a quimioterapia para o câncer também estão em risco, uma vez que tomam medicamentos para suprimir o sistema imunológico, assim como aqueles em preparação para transplante de órgãos, vítimas de desnutrição, e as pessoas com infecções já existentes, especialmente os idosos. Alguns dos microrganismos que causam infecções oportunistas já se encontram presentes no corpo, ou então entram no corpo com baixo poder de infecção, o que é a razão pela qual as pessoas com febre, tosse e constipações devem ficar longe de pessoas com sistemas imunológicos comprometidos. Uma forma de combater a infecção oportunista é tomar medicamentos profiláticos que são planejados para proteger o organismo dos invasores nocivos. No entanto, é impossível de se proteger contra todas as fontes potenciais de infecção, já que há uma infinidade de micro-organismo. Portanto, é importante para as pessoas com sistemas imunológicos comprometidos receberem exames médicos regulares, de modo que os Imunossupressão: As imunodeficiências congênitas ou primárias são defeitos genéticos que resultam no aumento da susceptibilidade à infecção, que frequentemente se manifesta na infância e início da adolescência, mas às vezes é clinicamente detectada mais tarde na vida. As imunodeficiências adquiridas, ou secundárias, não são doenças hereditárias, mas ocorrem como consequência de desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou infecção das células do sistema imune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Visão geral das doenças por imunodeficiências • A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à infecção. A natureza da infecção em um determinado paciente depende em grande parte do componente do sistema imune que está defeituoso. A imunidade humoral defeituosa normalmente desencadeia o aumento da susceptibilidade à infecção por bactérias encapsuladas, formadoras de pus e alguns vírus, enquanto os defeitos na imunidade mediada por célula levam à infecção por vírus e outros microrganismos intracelulares. As deficiências combinadas, tanto da imunidade humoral como da mediada por células, tornam os pacientes susceptíveis à i n f e c ç ã o p o r t o d a s a s c l a s s e s d e m i c r o r g a n i s m o s . Pacientes imunodeficientes, especialmente aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente apresentam infecções por microrganismos comumente encontradas, mas que são eficientemente eliminadas nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas de oportunistas. Defeitos na imunidade inata podem resultar em diferentes categorias de infecções microbianas, dependendo da via ou do tipo de células afetadas. Por exemplo, as deficiências do complemento e as deficiências de anticorpos assemelham-se na sua apresentação clínica, enquanto as deficiências das células natural killer (NK) resultam principalmente em infecções virais recorrentes. Há evidências crescentes de que adultos com infecções recorrentes ou graves, muitas vezes, apresentam mutações em genes que regulam a função imunológica. A disponibilidade de novas abordagens de sequenciamento de DNA rápido e eficiente tem melhorado exponencialmente a capacidade de identificar o lócus genético específico que, quando mutado, confere suscetibilidade aos patógenos. Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer. Muitos destes cânceres parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr e o papilomavírus humano. Um aumento da incidência de câncer é, mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T, porque, as células T desempenham uma função importante na vigilância contra tumores malignos. • Paradoxalmente, algumas imunodeficiências estão associadas a maior incidência de autoimunidade. Os mecanismos subjacentes desta associação ainda não são totalmente compreendidos. • A imunodeficiência pode ser resultadode defeitos do desenvolvimento ou da ativação dos linfócitos ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. As imunodeficiências são clínica e patologicamente heterogêneas, em parte porque diferentes doenças envolvem diferentes componentes do sistema imune. Imunodeficiências congênitas (primárias) Em diferentes imunodeficiências congênitas, a anormalidade etiológica pode estar em componentes do sistema inato, em diferentes estágios de desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros aos estímulos antigênicos. As anormalidades herdadas relacionadas à imunidade inata mais comumente envolvem a via do complemento ou os fagócitos. Anormalidades no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por mutações em genes que codificam enzimas, proteínas de transporte, adaptadores e fatores de transcrição. Anormalidades no desenvolvimento e na função dos linfócitos B resultam na produção de anticorpos deficiente e são diagnosticadas pelos níveis reduzidos de imunoglobulina (Ig) sérica, respostas defeituosas dos anticorpos à vacinação e, em alguns casos, números reduzidos de células B circulantes ou tecidos linfoides ou ausência de plasmócitos nos tecidos. Anormalidades na maturação e na função dos linfócitos T levam à imunidade mediada por células deficiente e também podem resultar na redução da produção de anticorpos dependentes de células T. Imunodeficiências das células T primárias são diagnosticadas através da redução do número de células T no sangue periférico, baixa resposta proliferativa de linfócitos sanguíneos a ativadores de células T policlonais, como fito-hemaglutinina, e reações de hipersensibilidade cutânea retardada (DTH) deficiente antígenos microbianos ubíquos, como antígenos de Candida. Defeitos tanto na imunidade humoral como na imunidade mediada por células são classificadas como imunodeficiências combinadas graves. Nas seções seguintes descreveremos as imunodeficiências causadas por mutações hereditárias nos genes que codificam componentes do sistema imune inato ou em genes necessários para o desenvolvimento e ativação de linfócitos. Concluiremos com uma breve discussão sobre estratégias terapêuticas para estas doenças. Defeitos na Imunidade Inata A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra organismos infecciosos. Dois importantes componentes da imunidade inata são os fagócitos e o complemento, os quais também participam nas fases efetoras da imunidade adaptativa. Portanto, distúrbios congênitos dos fagócitos e do sistema complemento resultam em infecções recorrentes. As deficiências do complemento foram descritas no Capítulo 13. As deficiências descritas estão relacionadas à via clássica e alternativa do complemento, bem como da via da lectina. Nesta seção do capítulo, discutiremos alguns exemplos de distúrbios congênitos dos fagócitos e defeitos hereditários nas vias do receptor do tipo Toll (TLR, do inglês Toll like receptor) e na via IL-12/IFN-γ. Os defeitos dos fagócitos geralmente resultam em infecções da pele e das vias respiratórias por bactérias ou fungos, que envolvem predominantemente espécies de Aspergillus e Candida. Abscessos profundos e estomatite oral também são comuns. Os defeitos de sinalização de TLR e na sinalização de interferon tipo I podem contribuir para infecções piogênicas recorrentes, bem como para infecções virais graves; defeitos na via de IL-12 e do IFN-γ aumentam a susceptibilidade a patógenos intracelulares, particularmente infecções por micobactérias. Deficiências de Adesão dos Leucócitos As deficiências de adesão de leucócitos compõem um grupo de distúrbios autossômicos recessivos causados por defeitos nas moléculas de adesão dos leucócitos e endotélio. Estas doenças são caracterizadas por uma falha no recrutamento dos leucócitos, principalmente nos neutrófilos, para os locais de infecção, resultando em periodontite grave e outras infecções recorrentes cedo na vida, bem como incapacidade de formar pus. Diferentes tipos de deficiências de adesão dos leucócitos são causados por mutações em genes diferentes. Defeitos nas Células NK e Fagócitos Raros pacientes carecem de células NK devido a mutações dominantes autossômicas no gene que codifica o fator de transcrição GATA-2. A perda da atividade de GATA-2 resulta em diminuição nas populações precursoras na medula óssea e consequente perda de células NK, bem como diminuição de monócitos, células dendríticas e células B. Mutações autossômicas recessivas em MCM4 (componente 4 do complexo de manutenção do minicromossoma), uma DNA helicase, também resulta na perda de células NK acompanhada por insuficiência suprarrenal e retardo do crescimento. Mutações autossômicas recessivas em CD16 (Fcγ RIIIA), um receptor Fc que medeia ADCC, resulta em perda da função das células NK que vai além da perda da atividade de ADCC. Como CD16 é necessária para a função da célula NK ainda não está claro. Os pacientes apresentam infecções graves causadas por vírus, principalmente das famílias Herpesvírus e Papilomavírus. Defeitos no Desenvolvimento Esplênico O desenvolvimento esplênico pode ser prejudicado devido a uma condição autossômica dominante (e às vezes esporádica) chamada de Asplenia Congênita Isolada. Nestes pacientes, mutações de sentido errado (missense) heterozigotas têm sido encontradas em NBX2.5, que codifica uma proteína envolvida na regulação transcricional do desenvolvimento do baço. A asplenia também pode ser causada por mutações em genes que controlam lateralidade esquerda-direita, que também afetam outros órgãos. Pacientes asplênicos congenitamente apresentam infecções graves por bactérias encapsuladas, especialmente Streptococcus pneumoniae. Imunodeficiências Combinadas Graves As imunodeficiências que afetam tanto a imunidade humoral como a celular são chamadas de imunodeficiências combinadas graves (SCID). A SCID é o resultado de problemas no desenvolvimento dos linfócitos T com ou sem defeitos na maturação de células B. Quando não há bloqueio no desenvolvimento das células B, o defeito de imunidade humoral deve-se à ausência de células T auxiliares. A principal manifestação clínica da SCID são as graves infecções que podem ser fatais. Estas infecções incluem pneumonia, meningite e bacteremia disseminada. Entre os organismos mais perigosos está um fungo denominado Pneumocystis jiroveci, que pode causar pneumonia grave. Muitos vírus causam doenças graves em pacientes com SCID. A catapora (varicela) normalmente permanece limitada à pele e membranas mucosas em crianças saudáveis e normalmente se resolve em dias, mas em pacientes com SCID ela pode progredir com envolvimento dos pulmões, fígado e cérebro. O Citomegalovírus (CMV), que está presente como uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e provocar pneumonia fatal em pacientes com SCID. Crianças com SCID normalmente desenvolvem infecções gastrintestinais, em geral, causadas por rotavírus, espécies de Crytosporidium, Giardia lamblia e citomegalovírus, causando diarreia persistente e má absorção. Crianças com SCID também podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, que não são prejudiciais em crianças que apresentam a imunidade normal. Vacinas para varicela, sarampo, caxumba, rubéola e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as crianças com SCID podem contrair as infecções a partir destas vacinas. Pacientes com SCID também podem desenvolver uma erupção cutânea crônica da pele que frequentemente é confundida com uma infecção. O prurido é causado por uma reação enxerto-versus-hospedeiro na qual as células T maternas entram no feto, mas não são rejeitadas (porque o feto não apresenta um sistema imune competente) e reagem contra os tecidos do bebê. Mutações em genes envolvidos em diferentes etapas do desenvolvimento de linfócitos podem causar SCID. O processo de maturação de linfócitos T e B a partir de células-tronco hematopoéticas em linfócitosmaduros funcionalmente competentes envolve a proliferação de células progenitoras de linfócitos inicialmente, rearranjo do lócus que codifica uma cadeia do receptor de antígeno seguido pela seleção de células que se formaram nos rearranjos produtivos inframe (estruturais) em um ponto de checagem do receptor pré-antígeno, a expressão de ambas as cadeias do receptor de antígeno e a seleção de células com especificidades úteis. Já foram descritos defeitos em muitas destas etapas nas várias formas de SCID. Cerca de 50% das SCID são autossômicas recessivas; o restante é ligado ao X. A causa mais comum de SCID autossômica recessiva é a deficiência da enzima adenosina desaminase, necessária para o metabolismo da purina. A SCID ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica um componente do receptor de citocina chamado de cadeia γ comum. Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T, ou no desenvolvimento de ambas células T e B contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em desordens nas quais a anormalidade primária acontece na produção de anticorpos . Algumas destas doenças são causadas por defeitos no desenvolvimento das células B , e outras são causadas pela ativação da célula B e a síntese de anticorpos anormais. No entanto, em um subconjunto de síndromes hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez, resulta em uma atenuação da imunidade mediada por células. Defeitos na Ativação e Função do Linfócito T À medida que nosso conhecimento aumenta e a compreensão das bases moleculares melhora, são descobertas cada vez mais anomalias congênitas na ativação dos linfócitos T. Incluem-se nesta categoria geral alguns distúrbios de composição do grânulo celular de células CTL e NK ou de exocitose. Embora as doenças ligadas à expressão defeituosa do MHC sejam classificadas com as desordens ligadas ao desenvolvimento de células T, estas anormalidades também resultam na ativação deficiente das células T que amadurecem e emergem do timo. Imunodeficiências adquiridas (secundárias) As deficiências do sistema imunológico, muitas vezes se desenvolvem devido a normalidades que não são genéticas, mas adquiridas durante a vida. Doenças de imunodeficiência adquirida são causadas por diversos mecanismos patogênicos. Em primeiro lugar, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo de doença. Em segundo lugar, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas mucosas em crianças saudáveis e normalmente se resolve em dias, mas em pacientes com SCID ela pode progredir com envolvimento dos pulmões, fígado e cérebro. O Citomegalovírus (CMV), que está presente como uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e provocar pneumonia fatal em pacientes com SCID. Crianças com SCID normalmente desenvolvem infecções gastrintestinais, em geral, causadas por rotavírus, espécies de Crytosporidium, Giardia lamblia e citomegalovírus, causando diarreia persistente e má absorção. Crianças com SCID também podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, que não são prejudiciais em crianças que apresentam a imunidade normal. Vacinas para varicela, sarampo, caxumba, rubéola e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as crianças com SCID podem contrair as infecções a partir destas vacinas. Pacientes com SCID também podem desenvolver uma erupção cutânea crônica da pele que frequentemente é confundida com uma infecção. O prurido é causado por uma reação enxerto-versus-hospedeiro na qual as células T maternas entram no feto, mas não são rejeitadas (porque o feto não apresenta um sistema imune competente) e reagem contra os tecidos do bebê. Mutações em genes envolvidos em diferentes etapas do desenvolvimento de linfócitos podem causar SCID. O processo de maturação de linfócitos T e B a partir de células-tronco hematopoéticas em linfócitos maduros funcionalmente competentes envolve a proliferação de células progenitoras de linfócitos inicialmente, rearranjo do lócus que codifica uma cadeia do receptor de antígeno seguido pela seleção de células que se formaram nos rearranjos produtivos inframe (estruturais) em um ponto de checagem do receptor pré-antígeno, a expressão de ambas as cadeias do receptor de antígeno e a seleção de células com especificidades úteis. Já foram descritos defeitos em muitas destas etapas nas várias formas de SCID. Cerca de 50% das SCID são autossômicas recessivas; o restante é ligado ao X. A causa mais comum de SCID autossômica recessiva é a deficiência da enzima adenosina desaminase, necessária para o metabolismo da purina. A SCID ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica um componente do receptor de citocina chamado de cadeia γ comum. Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T, ou no desenvolvimento de ambas células T e B contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em desordens nas quais a anormalidade primária acontece na produção de anticorpos . Algumas destas doenças são causadas por defeitos no desenvolvimento das células B , e outras são causadas pela ativação da célula B e a síntese de anticorpos anormais. No entanto, em um subconjunto de síndromes hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez, resulta em uma atenuação da imunidade mediada por células. Defeitos na Ativação e Função do Linfócito T À medida que nosso conhecimento aumenta e a compreensão das bases moleculares melhora, são descobertas cada vez mais anomalias congênitas na ativação dos linfócitos T. Incluem-se nesta categoria geral alguns distúrbios de composição do grânulo celular de células CTL e NK ou de exocitose. Embora as doenças ligadas à expressão defeituosa do MHC sejam classificadas com as desordens ligadas ao desenvolvimento de células T, estas anormalidades também resultam na ativação deficiente das células T que amadurecem e emergem do timo. Imunodeficiências adquiridas (secundárias) As deficiências do sistema imunológico, muitas vezes se desenvolvem devido a normalidades que não são genéticas, mas adquiridas durante a vida. Doenças de imunodeficiência adquirida são causadas por diversos mecanismos patogênicos. Em primeiro lugar, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo de doença. Em segundo lugar, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas podem se desenvolver como complicações do tratamento de outras doenças. Em terceiro lugar, a imunodeficiência pode ser adquirida por uma infecção que depleta as células do sistema imune Doenças nas quais a imunodeficiência é um elemento complicador frequente incluem desnutrição, neoplasias e infecções. A desnutrição proteico- calórica é comum nos países em desenvolvimento e está associada à imunidade celular e humoral diminuída contra microrganismos. Grande parte da morbidade e mortalidade que atingem as pessoas desnutridas deve-se a infecções. A base para a imunodeficiência não está bem definida, mas é razoável presumir que os distúrbios metabólicos globais nestes indivíduos, causados pela ingestão deficiente de proteína, gordura, vitaminas, minerais afeta de forma adversa a maturação e a função das células do sistema imune. Os pacientes com câncer generalizado avançado, geralmente, são suscetíveis à infecção por causa do comprometimento da resposta imune celular e humoral contra vários organismos. Tumores da medula óssea, incluindo os cânceres metastáticos para a medula óssea e as leucemias que se desenvolvem na medula, podem interferir no crescimento e desenvolvimento dos linfócitos e outros leucócitos.Além disso, os tumores podem produzir substâncias que interferem no desenvolvimento ou na função dos linfócitos. Um exemplo de imunodeficiência associada à malignidade é o comprometimento da função das células T, normalmente observada em pacientes com um tipo de linfoma chamado de doença de Hodgkin. Os pacientes são incapazes de produzir reações DTH à injeção intradérmica de vários antígenos comuns aos quais foram previamente expostos, como Candida ou o toxoide tetânico. Outras medidas in vitro da função das células T, como a resposta proliferativa a ativadores policlonais, também são defeituosas nos pacientes com doença de Hodgkin. Esta deficiência generalizada nas respostas imunes mediadas por células tem sido chamada de anergia. A causa destas anormalidades das células T é desconhecida. Vários tipos de infecções levam à imunossupressão. Alguns vírus, além do HIV, são conhecidos por prejudicar as respostas imunes; exemplos deles incluem o vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1). Ambos os vírus podem infectar os linfócitos, o que pode ser a base para os seus efeitos imunossupressores. Tal como o HIV, o HTLV-1 é um retrovírus com tropismo para as células T CD4+; no entanto, em vez de matar as células T auxiliares, ele as transforma e produz uma neoplasia maligna agressiva chamada de leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL). Os pacientes com ATL normalmente desenvolvem uma imunossupressão grave, com múltiplas infecções oportunistas. Infecções crônicas por Mycobacterium tuberculosis e vários fungos frequentemente resulta em anergia para muitos antígenos. Infecções parasitárias crônicas também podem levar à imunossupressão. Por exemplo, as crianças africanas com malária crônica apresentam depressão da função das células T, e isso pode ser uma razão pela qual estas crianças têm maior propensão a desenvolver tumores malignos associados ao EBV. A imunossupressão iatrogênica é mais frequentemente causada por terapias com fármacos que eliminam linfócitos ou os inativam funcionalmente. Alguns fármacos são administrados intencionalmente para imunossuprimir os pacientes, seja para o tratamento de doenças inflamatórias ou para evitar a rejeição de aloenxertos de órgãos. Os medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores mais comumente utilizados são os corticosteroides e a ciclosporina, respectivamente, mas atualmente muitos outros estão sendo amplamente utilizados. Vários fármacos hemoterápicos são administrados a pacientes com câncer, e estes medicamentos geralmente são citotóxicos para proliferação de células, incluindo linfócitos maduros e em desenvolvimento, bem como para outros precursores de leucócitos. Assim, quimioterapia para o câncer é quase sempre acompanhada por um período de imunossupressão e risco de infecção. A imunossupressão iatrogênica e os tumores que envolvem a medula óssea são as causas mais comuns de imunodeficiência nos países desenvolvidos. Uma outra forma de imunodeficiência adquirida é causada pela ausência do baço, que pode acontecer por remoção cirúrgica do órgão após um trauma, bem como pelo tratamento de certas doenças hematológicas, ou por infarto na doença das células falciformes. Pacientes sem baço são mais susceptíveis a infecção por alguns organismos, especialmente bactérias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae. Esta susceptibilidade aumentada deve-se, em parte, ao defeito na eliminação fagocitária de microrganismos opsonizados transmissíveis pelo sangue, uma importante função fisiológica do baço, e em parte, deve-se às respostas de anticorpos defeituosas resultantes da ausência de células B da zona marginal. • RESUMÃO Imunodeficiências primárias: são defeitos herdados do sistema imune. Esses defeitos podem ser nos mecanismos específicos ou não específicos imunes. Eles se classificam com base no local da lesão nas vias do desenvolvimento ou de diferenciação do sistema imune. Indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e o tipo de infecção depende da natureza da imunodeficiência. Sistema Imune Específico Existe uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos na diferenciação de células tronco e envolvem células T, células B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses. Um defeito no início da hematopoese que envolve células tronco resulta em disgenesia reticular que leva a defeitos imunes gerais e subsequente susceptibilidade a infecções. Esta condição é frequentemente fatal mas muito rara. -Imunodeficiência da Linhagem Linfóide -Desordens das Células T -Deficiências de células T com graus variados de deficiência de células B -Desordens de linfócitos B Sistema Imune Inespecífico Imunodeficiências primárias do sistema imune não específico incluem defeitos nas células fagocíticas e células NK e no sistema complemento. -Defeitos do Sistema Fagocitário -Neutropenia Cíclica -Doença granulomatosa crônica (DGC) -Deficiência de adesão leucocitária -Síndrome de Chediak-Higashi Desordens do Sistema Complemento Anormalidades do complemento também levam à susceptibilidade aumentada a infecções. Existem deficiências genéticas para vários componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infecções. A mais séria entre elas é a deficiência de C3, que surge da baixa síntese de C3 ou deficiência no fator I ou fator H. Imunodeficiências secundárias (adquiridas): é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição a alguns fatores. Imunodeficiências associadas com infecções Infecções bacterianas, virais, por protozoários, helmínticas e por fungos podem levar a deficiências de células B, T, PMN e macrófagos. A mais importante entre elas é a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Imunodeficiências secundárias são também encontradas em malignidades. Anormalidade imunológicas na SIDA (Vide questão 5) Imunodeficiências associadas com o envelhecimento Estas incluem um decréscimo progressivo no córtex tímico, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo, um decréscimo nas funções celulares e portanto um aumento na auto-reatividade, uma diminuição nas funções das células CD4. Contrariamente as funções das células B podem estar um pouco elevadas. Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças Deficiências de células B têm sido notadas no mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica crônica e em linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin tumores sólidos avançados são associados com células T com funções bloqueadas. A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são usados no tratamento de malignidades são também imunossupressores. Outras condições nas quais imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia por células ciclêmicas, diabetes melitus, malnutrição calórica de proteínas, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, disfunção renal, etc. " Como a quimioterapia causa a imunodeficiência? A redução na produção de leucócitos (células brancas que fazem parte do sistema imunológico) é uma possível consequência da quimioterapia, que pode deixar o organismo do paciente mais vulnerável a infecções. Um dos efeitos colaterais dos medicamentos utilizados durante a quimioterapia é a redução da reprodução das células, o que pode causar a diminuição na produção de leucócitos. Quando o paciente apresenta uma deficiência na produção desse tipo de célula, uma pequena infecção pode rapidamente se transformar em um sério problema de saúde.Neutropenia: consequências da quimioterapia A neutropenia é uma das possíveis consequências da quimioterapia. Ela acontece quando os neutrófilos (primeira linha de defesa dos leucócitos) estão em baixa quantidade, o que deixa o organismo mais predisposto a adquirir infecções. Por apresentar poucos sintomas, a neutropenia geralmente é descoberta por exames de sangue ou por conta de uma infecção. O tratamento com antibióticos é feitosomente quando há febre (maior que 38oC) e a contagem de neutrófilos está abaixo de 500. Quem tem febre deve procurar o médico imediatamente para avaliar se está com neutropenia febril e iniciar o tratamento o quanto antes. Definição:A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica. Como os fatores psicológicos afetam a imunodeficiência? Na depressão ocorre a ativação das respostas imunoinflamatórias. Ou seja, os pacientes podem apresentar, por exemplo, leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos), elevação de PCR (proteína C-reativa produzida no fígado, que indica inflamação no corpo), e redução do número de linfócitos. Esses sintomas são semelhantes aos manifestados por pessoas com patologias físicas crônicas, como doenças cardíacas e diabetes. Estresse O fato de o apoio social ser um importantíssimo modificador dos efeitos deletérios do estresse em experiências com primatas pode sugerir a importância do apoio ambiental na saúde da pessoa estressada. Quando o tipo de resposta do indivíduo ao estresse se caracteriza por uma postura de derrota e pessimismo, o Sistema Imunológico corre sérios riscos. O estresse agudo em humanos, cuja fisiologia é semelhante às reações de luta que se vê no reino animal, geralmente aumenta o número e a atividade das Células NK. Porém isso só ocorre numa primeira fase dessa atitude de defesa. O estresse da vida cotidiana, principalmente nas situações mais exaustivas, tensas e crônicas, pode afetar uma série elementos imunológicos. Entre essas alterações estão as funções de Células T, a atividade de Células NK, a resposta de anticorpos, a função dos macrófagos, a reativação de vírus latentes (como o Herpes Simples), entre outras, com severas implicações na saúde global da pessoa (Glaser). As relações entre o estresse e infecções são bastante antigas e, inúmeras vezes, constatados por trabalhos experimentais, alguns bastante rigorosos (Friedmam). Os hormônios respondem ao estresse, incluindo a adrenalina, os corticoesteróides e as catecolaminas. Esses hormônios têm variadíssimos efeitos na regulação da resposta imune (Buckingham). Em níveis anormais, altos ou baixos, os hormônios afetam a imunidade. A atividade intergrada entre o Hipotálamo, a Hipófise e as glândulas Suprarenais, conhecido por Eixo Hipotálamo-Hipófise- Suprarenal, é ativado por eventos psicológicos, regulando assim a secreção de hormônios produzidos na Hipófise e destinados às Suprarenais, como é o caso da corticotrofina (CRF) e do hormônio adrenocorticotrofico (ACTH). Esses, por sua vez, terão efeitos diretos na imunidade. O hormônio do crescimento, também estimulado por eventos psíquicos, pode aumentar as funções dos Linfócitos T e NK em animais de experiência. Os hormônios sexuais também afetam a imunidade. A atividade da Célula NK é mais alta na fase lútea de ciclo menstrual e é também estimulada pelos hormônios da tireóide. Depressão Pessoas deprimidas estão mais sujeitas à infecções das mais variadas naturezas: herpes, enterocolites, erisipelas, infecções urinárias, ginecológicas e assim por diante. Relacionar a Imunologia com a Psiquiatria tem sido fácil, atraente e extremamente didático. Parece, simbolicamente, que o termo “depressão”; não se restringe ao psíquico e, holisticamente, envolve todo o organismo através da depressão imunológica. Há uma variedade de evidências para o relacionamento recíproco entre Sistema Psicoemocional e vários componentes do Sistema Imunológico, justificando o agravamento e/ou desencadeamento de uma série de doenças físicas por razões emocionais. A reciprocidade entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Imunológico estimula o desenvolvimento de uma nova e interessante área médica; a Psiconeuroimunologia. Os tópicos de estudo da Psiconeuroimunologia seriam as perturbações de um sistema que se refletem no outro e vice-versa. E, de fato, faz muito sentido que estes dois sistemas sejam fortemente integrados, pois ambos são responsáveis pelo relacionamento do organismo com o mundo externo, ambos avaliam se os elementos da realidade externa à pessoa são inócuos ou perigosos, ambos servem à defesa e adaptação, ambos possuem memória e aprendem pela experiência, ambos contribuem para o equilíbrio do ser no mundo e consigo próprio. Os erros nesses dois sistemas podem produzir doenças; por um lado, as doenças imunológicas, auto-imunes, alergias e a vulnerabilidade a toda sorte de infecções e, por outro lado, as fobias, pânico, transtornos adaptativos e por estresse. Antifúngicos Os antifúngicos são fármacos responsáveis pela inibição, proliferação ou destruição dos fungos. As drogas antifúngicas podem ser divididas em duas categorias: as que alteram a membrana celular e as que atuam intracelularmente, interrompendo processos celulares virais, como síntese de RNA, DNA ou proteínas. " Drogas que afetam a membrana celular Derivados poliênicos (antifúngicos bisontetizados por fungos): são antimicóticos, produzidos por vária espécies de Streptomyces, altamente tóxicos para a membrana citoplasmática dos fungos, ligando-se à mesma de forma irreversível. Estas substâncias combinam-se com esteroides da membrana, rompendo a mesma ou tornando-a incapaz de efetuar suas funções normais, causando alterações na permeabilidade celular e levando à perda de constituintes essenciais das células. A sensibilidade de um organismo aos derivados poliênicos está relacionada com a presença de esterois na sua membrana. Quanto menor o seu conteúdo de esterol, maior será sua resistência a esses antifúngicos. Dois agentes poliênicos são mais comumente utilizados como antimicóticos: anfotericina B e nistatina Derivados imidazólicos: são potentes e específicos inibidores da síntese de esterois das células fúngicas. Os mais empregados são: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, itraconazol e fluconazol. Drogas que atuam intracelularmente: inibem a síntese de DNA e RNA. A 5-fluorocitosina (flucitosina) tem sido utilizada contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, entre outros. Há sinergismo entre a atividade da 5- fluorocitosina e da anfotericina B. Essa associação é um dos melhores tratamentos para a meningite criptocócica. Os antifúngicos podem ser tópicos e sistêmicos, usados em pacientes imunodeprimidos (profilática), e terapeuticamente. Os agentes tópicos são a primeira opção para infecções localizadas. Em infecções generalizadas e mais graves usam-se agentes sistêmicos. Antifúngicos Sistêmicos Anfotericina B: A anfotericina é antibiótico antifúngico produzido pelo Streptomyces nodosus. É utilizada contra agentes causadores de micoses profundas. Seu eficaz contra fungos patogênicos e oportunistas, porém ineficiente em relação à dermatofitoses superficiais. Indicado principalmente para o controle de infecções fúngicas sistêmicas graves. Suas principais desvantagens são: dificuldades de administração, reações transfusionais e nefrotoxicidade. Porém é muito convencional, continua sendo um fármaco de primeira escolha devido a sua eficácia e baixo custo. Mecanismo de ação: o efeito fungicida da anfotericina se baseia na diferença da composição lipídica das membranas celulares dos fungos e das células dos mamíferos. Na membrana celular dos fungos encontra-se o ergosterol, onde a anfotericina B se liga e altera a permeabilidade da célula, formando poros associados à anfotericina. Ela se liga fortemente com o ergosterol, através do seu lado rico em duplas ligações, e se associa com moléculas de água através do lado rico em grupos hidroxílicos.. Essa propriedade anfipática facilita a formação de poros por múltiplos moléculas anfóteras da anfotericina B, com as porções lipofílicas em torno do lado exterior dos poros e as regiões hidrofílicasrecobrindo o lado interior desses. O poro falcilita o extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares. O fármaco se liga aos esteróis das membranas das células dos pacientes humanos, o que provavelmente explica a grande toxidade da droga. O corre resistência à anfotericina B se a ligação ao ergosterol é prejudicada, seja por decréscimo da concentração membranosa do ergosterol, seja por modificação da molécula-alvo de esterol, o que reduz sua afinidade pela droga. Fluconazol: O fluconazol é muito hidrossolúvel e penetra na líquor. As interações medicamentosas são mais raras. Disponível em formulações oral e intravenosa. Eficiente para prevenção de infecções fúngicas invasivas e mortalidade total em pacientes não- neutropênicos e criticamente doentes, embora dose ótima e duração de uso não estejam determinadas. Mecanismo de ação: a atividade antifúngica se deve à redução da síntese do ergosterol, através da inibição das enzimas fúngicas do citocromo P450. Utilizado no tratamento da candidíase mucocutânea, e na profilaxia secundária de meningite criptocócica. Antifúngicos tópicos Cetoconazol: O cetoconazol foi o primeiro derivado azólico oral usado em clínica, tem um grande espectro de ação, tem ação sistêmica após absorção oral, o cetoconazol se distingue dos triazóis pela sua maior influência em inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos, isto é, ele é menos seletivo para o P450 fúngico do que os mais novos derivados azólicos. Por tal motivo, a administração sistêmica do cetoconazol não é usada sistemicamente por existir outros fármacos que garantem o mesmo efeito sendo menos tóxicos, tendo agora indicação dermatológica. Miconazol: É usado topicamente. Não tem emprego sistêmico devido à toxicidade. É ativo contra todos os fungos patogênicos e oportunistas, exceto Aspergillus e Phycomycetes. Raramente existe resistência a ele. Utilizado no tratamento da maioria das dermatofitoses e é útil nas candidíases cutâneas e vaginal. Apresenta varias formas farmacêuticas que propiciam tratamento em micoses de diferentes localizações. Mecanismo de ação: interfere na biossíntese do ergosterol, provocando desorganização da membrana plasmática dos fungos. Nistanina: Mesmo dada oralmente, não possui absorção sistêmica, atuando localmente no trato digestivo. Tem mais indicação em tratamento de candidíase esofágica. É contra indicado o uso da nistanina profilática em pacientes imunodeprimidos. Nistatina é restrita a tratamento de infecções cutâneas e mucosas superficiais por Candida. Outros fungos causadores de micoses superficiais não respondem à nistatina, pois esta não penetra suficientemente na pele para atingir o foco de infecção.
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