LEPTOSPIROSE

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LEPTOSPIROSE
A leptospirose apresenta distribuição mundial, com predomínio em países da região tropical, nas estações chuvosas (verão) e com importante relação com condições sociais (locais que tem roedores no esgoto)- relação com o saneamento básico 
A leptospirose é uma doença aguda, resultante da infecção por espiroquetas (bactérias espiraladas) do gênero Leptospira. Tem diferentes espécies e causam diferentes sintomatologias 
Microscopia
Tem alto poder penetrante e pode atingir vasos linfáticos e sanguíneos
Introduçāo
A infecção é na maior parte das vezes assintomática e adquirida pelo contato direto com animais infectados ou mais frequentemente, pela exposição à água, lama ou solo contaminados com urina infectada. Em 90% dos casos, as manifestações clínicas são benignas e autolimitadas, e não permitem distinguir com segurança entre a leptospirose e inúmeras outras síndromes febris e mialgicas semelhantes- monolike e pode ser confundida com um simples quadro viral/ gripe. Por isso é importante fazer uma boa anamnese
Cachorros e gatos também podem transmitir mas roedores muito mais
É uma doença infecciosa febril de início abrupto, cujo espectro clínico pode variar desde quadros oligossintomáticos, leves e de evolução benigna a formas graves chamada de síndrome de Weil (forma hiperhemorrágica- alta letalidade)
As pessoas ficam doentes quando entram em contato com a água suja, ou lama de enchentes e esgotos, sendo muito comum em períodos chuvosos 
Saúde pública
Doença endêmica de caráter mundial;
Alta incidência de casos;
Alto custo hospitalar dos pacientes internados e causa perda de vários dias de trabalho;
Alta letalidade dos casos graves.
Afeta homens e animais, causa prejuízos sanitários e econômicos;
Ocorrência relacionada às precárias condições de infra-estrutura sanitária e elevado número de roedores infectados.
Surtos de caráter sazonal em regiões de clima tropical e subtropical
Elevada temperatura e períodos do ano com altos índices pluviométricos; (janeiro-março)
Inundações propiciam a disseminação e a persistência do agente causal no ambiente.
Características Epidemiológicas
Doença endêmica que torna-se epidêmica em períodos chuvosos, principalmente em centros urbanos maiores, devido à aglomeração populacional de baixa renda em condições inadequadas de saneamento e à alta infestação de roedores infectados.
No Brasil
Bactéria helicoidal (espiroqueta) aeróbica obrigatória do gênero Leptospira;
As leptospiras patogênicas para o homem pertencem à espécie Leptospira interrogans do gênero Leptospira, com 70% dos casos graves causados por este sorotipo
Agente Etiológico
Possui um elevado grau de variação antigênica; Libera toxinas que desencadeia cascata de coagulação intravascular- vasculite 
Alta capacidade de sobrevivência no meio ambiente - até 180 dias;
Ampla variedade de animais suscetíveis que podem hospedar o microrganismo.
No Brasil, o Sorotipo Interrogans com seus sorovares (subsorotipos) Icterohaemorrhagiae e Copenhageni frequentemente estão relacionados aos casos mais graves.
A doença pode ser transmitida por ratos, gatos, cães e outros animais, principalmente pelos ratos, com distribuição sazonal com picos de incidência no verão e no outono.
A infecção em humanos ocorre tanto por cortes e soluções de continuidade na pele ou em tecidos, que servem de porta de entrada para o patógeno após exposição ambiental, assim como pela imersão prolongada em água contaminada.
Transmissāo
A transmissão indireta por água contaminada pela urina de rato é, de longe, a maior causa de infecção.
Outras vias de transmissão são descritas como contaminação de fornecimento de água, mordidas de animais, aspiração de aerossóis (muito raro)
Os seres humanos são apenas hospedeiros acidentais e terminais dentro da cadeia de transmissão. O principal reservatório é constituído pelos roedores sinantrópicos, das espécies Rattus norvegicus (ratazana ou rato de esgoto), Rattus rattus (rato de telhado ou rato preto) e Mus musculus (camundongo ou catita).
Os ratos ao se infectarem, não desenvolvem a doença e tornam-se portadores, albergando a leptospira nos rins, eliminando-a viva no meio ambiente e contaminando, dessa forma, água, solo e alimentos.
Também
O R. norvegicus é o principal portador do Icterohaemorraghiae, um dos mais patogênicos para o homem.
Outros reservatórios de importância são: caninos, suínos, bovinos, equinos, ovinos e caprinos- também podem ter urina contaminada
Período de transmissibilidade 
Os animais infectados podem eliminar a leptospira através da urina durante meses, anos ou por toda a vida, dependendo da espécie animal e do sorotipo envolvido.
Varia de 1 a 30 dias (média entre 5 e 14 dias).
Período de incubação
Variam desde formas assintomáticas e subclínicas até quadros clínicos graves associados a manifestações fulminantes.
Duas formas:
Anictérica 90%
Ictérica (Íctero – hemorrágica /S. Weil)- forma grave
Duas fases:
Fase precoce ou leptospirêmica- resposta humoral e produção de imunoglobulinas
Fase tardia ou imune.
Manifestações Clínicas
Entre expostos, 15 a 40 % são infectados sem desenvolver sintomas;
Entre sintomáticos, 90% apresentam a forma branda da doença;
5 a 10% apresentam a forma grave ictero‐ hemorrágica (Síndrome de Weil);
Forma grave mais comum no adulto jovem, 90% do sexo masculino
Quadro Clínico
Forma Anictérica (90%)
Forma Ictérica/Síndrome de Weil (10%)
Fase de Leptospiremia
Fase Imune
Período de incubação de uma a duas semanas, variando de 2 a 30 dias.
Amplo espectro de apresentação clínica;
Forma leve/Anictérica pode apresentar caráter bifásico (ictérica é monofásica)
Fase septicêmica: 4 a 7 dias
Fase imune: 10 a 30 dias
Forma grave / Ictérica manifestações mais graves potencialmente letais.
Manifestações Clínicas
Início súbito com febre alta contínua com calafrios.
Cefaléia intensa frontal ou retrorbitrária (confunde com dengue), podendo haver fotofobia e confusão mental. Pode ter meningite 
Mialgia intensa mais notável em panturrilhas.
Hiperemia conjuntival e sufusões hemorrágicas subconjuntivais- isso porque libera toxina e causa vasculite 
Forma Anictérica
Dor abdominal, diarréia, náusea e vômitos;
Tosse, dor torácica e hemoptise;
Rash cutâneo (macular, máculo‐papular, eritematoso, urticareiforme ou hemorrágico);
Hepatomegalia, linfadenomegalia, faringite e esplenomegalia (tenta fagocitar as bactérias pelo sistema retículo endotelial)
Caracterizada por febre abrupta;
Frequentemente diagnosticada como “síndrome gripal”, “virose” ou outras doenças que ocorrem na mesma época, como dengue ou influenza.
Tende a ser auto-limitada e regride em 3 a 7 dias.
Fase Precoce/Anictérica
Dura 3 – 7 dias:
Febre alta
Calafrios
Cefaléia
Náuseas e vômitos
Mialgia intensa – palpação panturrilha é dolorosa
Sufusão conjuntival 30 -40%
Diarréia 15 – 30%
Tosse seca / dor de garganta 20%
Erupção cutânea 10%
Fase tardia/ ictérica 
Associada com manifestações mais graves e potencialmente letais;
Em aproximadamente 15% dos pacientes com leptospirose, ocorre a evolução para manifestações clínicas graves, que tipicamente iniciam-se após a primeira semana de doença
Geralmente não apresentam curso bifásico, os sintomas são mais intensos e de maior duração;
Enquanto a letalidade geral para os casos de leptospirose notificados no Brasil é de 10%, a letalidade para os pacientes que desenvolvem síndrome de Weil com hemorragia pulmonar é maior que 50%.
Ictérica/Síndrome de Weil
Forma Ictérica
Também chamada ictero‐hemorrágica ou síndrome de Weil, caracteriza‐se por icterícia, insuficiência renal, distúrbios hemorrágicos e alta mortalidade.
Apresentação clínica inicial idêntica, com agravamento após 4 a 9 dias de doença;
A icterícia assume coloração alaranjada ou rubínica (icterícia com vasculite), sem necrose hepática grave.
Hepatomegalia é comum e esplenomegalia aparece em 20% dos casos.
Insuficiência renal aparece normalmente na segunda semana. Necrose tubular aguda com anúria ou oligúria (sinal de mau prognóstico). Muitas vezes é indicado hemodiálise precoce -> melhor resposta e diminui mortalidadeTosse, dispnéia e hemoptise;
Epistaxe, petéquias, púrpura e equimoses.
Descritos também rabdomiólise (lesão muscular), hemólise, miocardite, pericardite, ICC, choque cardiogênico e insuficiência de múltiplos órgãos. Tudo isso por conta da inflamação e consequente sepse 
Fase Tardia/Ictérica
Recrudescimento da febre – IgM leptospira:
Meningite asséptica 15 – 40% dos casos, dura 1 – 3 semanas, cefaléia intensa, vômitos, alteração do sensório, LCR pleocitose linfocítica, glicose normal, proteína discreta elevação e aumento dos leucócitos
Uveíte 10%dos casos, geralmente é tardia
Outras manifestações neurológicas
Fenômenos hemorrágicos: devido vasculite cutânea e mucosas, agravadas pela plaquetopenia;
Petéquias, equimoses, hemorragia pulmonar, hemorragia GI alta/baixa (hematêmese, melena, enterorragia);
Comprometimento cardíaco: decorrente da miocardite e alterações eletrocardiográficas. 
A leptospira libera toxinas que destroem tecido conectivo e induz produção de enzimas que lisam as nossas células -> inflamação -> aumento da permeabilidade -> extravasamento de líquido. Por isso lembra muito a dengue 
Síndrome de Weil
PATOGENIA
Penetração do agente ocorre através de pele lesada e mucosas, ou pele íntegra, desde que tenha ficado imersa em água por longo período (dilatação dos poros).
Disseminação por via hematogênica e linfática
Fase Leptospirêmica/Precoce (primeira fase)
Ocorre extensa disseminação hematogênica das leptospiras. Com disseminação intensa nos tecidos devido à sua alta mobilidade ou à sua capacidade de produzir enzima hialuronidase. A fase "leptospirêmica" termina com a elaboração de anticorpos IgM opsonizantes, que promovem a rápida desaparição das espiroquetas. Também ocorre formação de imuno-complexos -> depósito -> vasculite 
Sintomas desaparecem, ficando apenas a doença aguda febril e miálgica, bastante inespecífica, correspondente à fase "leptospirêmica".
Os sintomas são geralmente atribuídos à ação direta das leptospiras, à presença de metabólitos tóxicos e mediadores químicos liberados pelo hospedeiro
As leptospiras, antes disseminadas, passam a persistir apenas na medula renal e na câmara anterior do olho, dando início a segunda fase chamada de fase Imune
Os sintomas podem agravar-se nesta fase "imune" são atribuídos a fatores tóxicos provenientes das bactérias mortas, ou decorrentes da ação do sistema imune do hospedeiro.
Fase imune/ Tardia (Segunda fase)
Patogênese
Fatores de Virulência
Adesão
Produção de toxinas
Mecanismos imunes
-complexos imunes (IgM/ IgG)
-ác. Anticardiolipina
-ác. Antiplaquetas
Proteínas de superfície
Lipopolissacárides
-fraca atividade endotóxica
Injúria vascular severa
-hemorragia Pulmonar
-isquemia do Córtex Renal
-necrose Túbulo-Epitelial
-destruição da arquitetura Hepática -> destruição dos hepáticos -> bilirrubina não conjugada aumentada
 -icterícia
 -injúria celular hepática
Açāo no fígado: a necrose hepatocelular é focal, há colestase intra-hepática com hipertrofia e hiperplasia das células de Kupffer. A lesão hepática fundamental é produzida por alteração dos sistemas enzimáticos. Há também descrição de lesões hepatocelulares decorrentes do comprometimento vascular.
Rins. A insuficiência renal é, fundamentalmente, resultante de lesão tubular por hipóxia devido à isquemia.
A isquemia é consequência da hipovolemia e hipotensão causados pela sepse que ocorrem nos casos graves, como resultado da desidratação de hemorragias maciças, ou da permeabilidade alterada dos capilares, secundária à vasculopatia.
Pulmões
Nos pulmões, são comuns a congestão e a hemorragia, com infiltração dos espaços alveolares por monócitos e neutrófilos. Pode haver formação de membrana hialina.
Forma pulmonar: grave de leptospirose, evolui muito rápido e aumenta a taxa de letalidade para 60 a 70%; Mais comum em jovens adultos infectados pelo sorovar Copenhageni;
Hemorragia pulmonar intensa e grave, levando à insuficiência respiratória e à morte por asfixia. Início entre 4 e 6 dias de doença, inicialmente brandos com agravamento súbito, e óbito em até 72h;
Alterações da coagulação na leptospirose: Nos casos graves de leptospirose, os fenômenos hemorrágicos são atribuídos à vasculopatia e à lesão endotelial. Há consumo periférico das plaquetas, em decorrência de sua adesão ao endotélio vascular lesado, seguida de agregação. O tempo de sangramento está prolongado devido a redução dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, atribuída à lesão hepática.
A convalescença dura de 1 a 2 meses, período no qual podem persistir febre, cefaléia, mialgias e mal-estar geral, por alguns dias.
A icterícia desaparece lentamente, podendo durar semanas.
A eliminação de leptospiras pela urina (leptospirúria) pode continuar por 1 semana até vários meses após o desaparecimento dos sintomas.
Convalescença
Reações sorológicas
Reação de soroaglutinação microscópica (MAT)
Reação de soroaglutinação macroscópica (SAT)
Ensaio imunoenzimático (ELISA)
MAT, SAT são tipo específicas
SAT utiliza Ag mortos ou formalizados, sensibilidade moderada a boa, utilizada como teste de triagem
MAT utiliza Ag vivos de leptospira, são utilizadas cepas representativas de cada sorovar, muito sensível e alta especificidade, recomendado pela OMS
Elisa IgM alta sensibilidade e especificidade
PCR leptospira
Diagnóstico
Reações sorológicas
Reação de soroaglutinação microscópica (MAT)
Reação de soroaglutinação macroscópica (SAT)
Ensaio imunoenzimático (ELISA)
MAT, SAT são tipo específicas
SAT utiliza Ag mortos ou formalizados, sensibilidade moderada a boa, utilizada como teste de triagem
MAT utiliza Ag vivos de leptospira, são utilizadas cepas representativas de cada sorovar, muito sensível e alta especificidade, recomendado pela OMS
Elisa IgM alta sensibilidade e especificidade
PCR leptospira
Microscopia em Campo escuro (Soroaglutinação Microscópica)
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles
Diagnóstico Microscopia em Campo escuro (Soroaglutinação Microscópica)
Diagnóstico Inespecífico 
Hemograma
Anemia, Plaquetopenia, Leucocitose com desvio à esquerda
VHS aumentado
Provas de Função Hepática
Transaminases (aprox 100)- inflamação hepática
Hiperbilirrubinemia direta
CPK
Radiologia
Infiltrado intersticial segmentar ou difuso
Renal
Uréia e Creatinina
K normal ou diminuído
Leucocitúria, hematúria, proteínuria e cilindrúria
Diagnóstico Diferencial
Fase precoce:
-dengue
-influenza
-malária
-riquetsioses
-doença de chagas aguda
-toxoplasmose
-febre tifóide
Fase tardia
-hepatites virais aguda
-hantavirose
-febre amarela
-pielonefrite aguda
-sepses
-meningites
-colangites
-síndrome hemolítica-urêmica
-vasculites
Tratamento
Tratamento da leptospirose associada à síndrome hemorrágica
Monitorização cárdio-respiratória
Reposição hidro-eletrolítica
Drogas vasoativas: dopamina / nor-adrenalina
Assistência ventilatória invasiva
Tratamento dialítico
Antibioticoterapia
Penicilina cristalina, nas doses de 100 mil unidades por quilo de peso por dia (6 a 10 milhões por dia) durante sete dias- casos mais graves
Amoxicilina por via oral nas doses de 500 mg cada 8 horas- casos mais leves
Doxiciclina, 100 mg duas vezes ao dia pode ser empregada por 7 dias.
A quimioprofilaxia pré-exposição se faz pelo emprego oral de doxiciclina em doses semanais de 200 mg, ministradas enquanto durar o risco.
Pós exposição doxiciclina 100mg de 12 em 12 durante 7 dias.
Quimioprofilaxia
O desenvolvimento de uma vacina humana eficiente enfrenta alguns obstáculos.
Vacinas atuais determinam imunidade específica para o
Lipoproteínas da membrana das leptospiras, ou seja, restrita ao sorotipo (sorovar) imunizante.