TOC - Transtorno Obsessivo-Compulsivo

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Cenário 1 (UC XIV) – Preocupações e pensamentos constantes Transtorno Obsessivo –Compulsivo (TOC)
Maria da Glória, sexo feminino, 42 anos, secretária, busca tratamento por acreditar que é portadora de TOC e precisa de ajuda.
Relata grande sofrimento em função dos seus pensamentos, que causam grande desconforto, e também da grande perda de tempo e energia com os rituais que precisa efetuar todos os dias para se livrar deles. 
Maria conta que vem de uma família muito católica e se sente muito culpada por ter pensamentos “sujos”, relacionados à blasfêmia, e sentimentos ruins, como raiva ou desejo de que coisas ruins aconteçam a algumas pessoas. Segundo ela, ter um coração ou uma mente “impura” seria intolerável, posto que é contra tudo o que lhe foi ensinado por sua família e diferente do que julga como correto. Ela diz que se esforça para ter pensamentos e sentimentos bons. 
Inicialmente, o terapeuta pede para a paciente falar sobre os pensamentos que tem, e ela diz que sabe que são produzidos na sua mente e não são fruto do controle de outras pessoas, de espíritos ou de alguma magia. Depois, ao falar sobre a temática das suas obsessões, ela explica, inicialmente, que grande parte dos seus pensamentos ruins é relacionada ao seu chefe. Maria é secretária de um funcionário do governo, que costuma trabalhar pouco, delegando a ela grande parte de suas responsabilidades, o que faz com que ela sinta-se injustiçada e tenha pensamentos de ódio em relação ao chefe.
“Me sinto mal em pensar que odeio meu chefe, que gostaria que algo de ruim ou até inconveniente acontecesse com ele. Ele é folgado, ganha um salário muito alto e não faz quase nada. Tem horas que penso: “Tomara que ele perca um prazo e seja punido por isso” ou “Tomara que ele se dê mal” e fico ansiosa, pois sei que isso significa que estou concordando com o Diabo, que estou longe de Deus e preciso rezar para que Deus entenda que não sou do Diabo. Isso também acontece quando estou em casa, no trabalho, na rua e, principalmente, quando vou à igreja e tenho o pensamento: “Eu gosto do Diabo e não gosto de Deus”. Então, canto hinos da igreja dentro da minha cabeça mesmo, até sentir que o mal foi embora de mim.” 
Os mesmos tipos de pensamentos são direcionados a outras pessoas em diferentes contextos. Em todos os casos, a paciente sente-se ansiosa e culpada por experimentá-los e costuma rezar mentalmente de forma “concentrada”, ou seja, de forma intencional, clara e “correta” para que Deus entenda que ela está realmente arrependida e não está apenas brincando ou enganando-o. 
A paciente também costuma tocar as imagens pequenas de santos, como Nossa Senhora e Jesus Cristo, que possui sobre a sua mesa de trabalho, ou pensar várias vezes “sou de Deus”, com o objetivo de neutralizar seus pensamentos. Acredita que, se não realizar tais rituais, Deus não vai mais gostar dela, e ela será castigada, indo para o inferno. Diz que se não consegue fazer os rituais de forma aberta, por estar em local público, realiza-os de forma encoberta para que ninguém perceba, principalmente no seu ambiente profissional. 
A paciente não pronuncia as palavras “diabo”, “capeta” e expressões similares, mesmo se fizerem parte de um texto que ela deva ler ou de alguma música. Para mencionar essa entidade, usa eufemismos, como “coisa ruim” ou “inimigo”. Se escutar a palavra, seja porque alguém falou perto dela ou em uma música, na televisão ou em qualquer outro meio, ela desencadeia seus rituais para neutralizar a palavra. Além disso, não usa nenhuma roupa vermelha, por crer que essa seja a cor do mal. Usar vermelho, para ela, significa estar de acordo com o Diabo. Fica extremamente ansiosa e tiver que entrar em contato com alguém vestido com essa cor.
Referências Bibliográficas: 
1. Compêndio Clínica Psiquiátrica (editores Orestes Vicente Forlenza, Euripedes Constantino Miguel. - Barueri, SP: Manole, 2012) / 2. DSM-V, 2013.
1- Compreender TOC e sua epidemiologia
2- Diferenciar obsessão de compulsão
3- Compreender o quadro clínico em diferentes idades
4- Entender a etiopatogenia do TOC
5- Critérios diagnósticos
6- Fatores de risco
7- Diagnósticos diferenciais
8- Tratamento farmacológico e não farmacológico
Definição de TOC 
O TOC traz desconfortos emocionais como ansiedade, medo, dúvida, nojo, culpa, sensação de imperfeição e incompletude.
Apresenta aspectos cognitivos como pensamento mágico e uma confusão entre o que é mundo real e o que é imaginário.
É um quadro crônico, caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões. 
Epidemiologia
O TOC possui apresentação universal, ou seja, pode acometer todas as idades e raças
Possui prevalência de 2% ao longo da vida
Tem início dos sintomas, em geral, no começo da vida adulta, adolescência ou infância
Tende a ser mais precoce em meninos
Seu curso, normalmente, é crônico e flutuante (fases de melhora e piora) – raramente é episódico e deteriorante (piora progressiva)
Estudos demonstraram que quando há familiares de 1º grau com TOC, o risco de desenvolver é de 3-12x maior
Estima-se que de 2 a 3% dos adolescentes apresentem TOC, sendo menos freqüente em crianças.
Já na adolescência, ocorre um aumento da incidência em meninas. 
Na idade adulta, a proporção se iguala a 1:1
Tríade do TOC: TOC + TDAH + TIQUE
Obsessão X Compulsão
Pelo CID-10, obsessões são pensamentos, enquanto que compulsões são os comportamentos observáveis, ou não, do paciente
Obsessões são comportamentos, impulsos ou imagens recorrentes e persistentes, experimentadas como intrusivas e que geram ansiedade e/ou sofrimento ao paciente, o qual tenta ignorá-lo ou suprimi-las ou suprimi-las através de um outro pensamento ou ação. O conteúdo e a forma das obsessões apresentam uma enorme variabilidade, podendo corresponder a qualquer uma das funções mentais, representadas por palavras, pensamentos, medos, preocupações, memórias, imagens, músicas ou cenas. 
Algumas das obsessões mais freqüentemente relatadas pelas crianças são: 
a) Idéias de contaminação: a criança fica ansiosa, preocupada e com medo que germes, secreções corporais (urina, fezes, saliva), poluentes ambientais (radiação, poeira), ou simplesmente o contato com substâncias pegajosas ou nojentas, possam fazer mal a ela ou a alguém de sua família. 
b) Pensamentos e/ou imagens de conteúdo agressivo: a criança tem medo de ferir a si mesma ou aos outros (às vezes deixa de comer, pois não suporta o medo de chegar perto da faca), medo de dizer involuntariamente algo obsceno ou xingamentos, medo de ser responsável por algo terrível, como incêndios e inundações).
Compulsões são comportamentos repetitivos ou atos mentais executados que habitualmente têm o objetivo de prevenir ou reduzir o sofrimento e/ou ansiedade causados pelas obsessões ou por sensações desconfortáveis. 
Na criança, as compulsões tendem a começar antes das obsessões, não estando ainda claro se isso está relacionado à imaturidade cognitiva da criança, que não conseguiria relatar a presença de uma obsessão, ou se o TOC da infância seria um quadro distinto do observado nos adultos.
Algumas das compulsões mais freqüentemente observadas em crianças incluem: 
a) Rituais de limpeza e lavagem: podem envolver partes do corpo ou objetos (algumas vezes, estes sintomas só são percebidos quando o paciente começa a apresentar irritações, rachaduras ou até sangramento na pele).
b) Comportamentos de verificação: repetidamente verificar portas, fechaduras, fogão e janelas, checar se não se feriu ou se não feriu outras pessoas, verificar se nada de terrível vai acontecer, checar se não cometeu erros (a criança levanta da cama várias vezes para verificar se a porta da casa está trancada). 
c) Comportamentos de simetria e ordenação: necessidade de ter objetos em um determinado lugar ou que os fatos aconteçam de acordo com uma ordem específica e precisa; os objetos precisam estar simetricamente alinhados ou pareados (as crianças contam que a maneira como a arrumação érealizada é mais importante que o fato de o ambiente estar arrumado, pois se não fazem o comportamento de uma maneira correta, surgem sensações de desconforto, mal-estar ou ansiedade). 
d) Colecionismo: comportamento de colecionar e guardar coisas, geralmente objetos sem valor (por exemplo, jornais, revistas, papéis de bala), de forma exagerada. 
e) Compulsões tic-like: comportamentos semelhantes a tiques, porém realizados com o objetivo de diminuir a ansiedade, medo ou preocupação causados por uma obsessão (exemplos de compulsões tic-like: tocar, esfregar, dar pancadinhas, piscar os olhos ou olhar fixamente). Essas compulsões de certa maneira reforçam a associação entre TOC e tiques.
Etiopatogenia
A etiologia do TOC baseia-se na interação entre fatores genéticos e ambientais
· Esses genes específicos relacionados a maior chance de desenvolvimento podem ser ativados ou desativados ao longo da vida.
Genes associados as manifestações do TOC:
- gene SLC6A4, responsável pela produção do transportador de serotonina
- gene dos receptores do glutamato - gene SAPAP3, codifica uma proteína de densidade pós-sináptica
A maioria dos estudos com famílias portadoras de ST sugerem que o modo de herança é autossômico dominante com penetrância incompleta
· Os fatores ambientais, de risco ou de proteção, influenciam na expressão gênica. 
Exemplo de eventos que já foram associados ao desenvolvimento do TOC acontecimentos na gravidez ou durante o parto, experiências traumáticas 
Por isso que a interação gene-ambiente promove a ativação de circuitos neuronais específicos, os quais constituem a base neurobiológica que leva a expressão fenotípica dos vários subtipos de TOC.
Essa base neurobiológica envolve os gânglios da base e do lobo frontal. Ocorre um aumento da atividade metabólica no córtex orbitofrontal, porção anterior do giro do cíngulo anterior e no núcleo caudado, ou seja, áreas pertencentes aos circuitos orbitofronto-estriado-tálamo-cortical e do cíngulo-estriado-tálamo-cortical. 
**No TOC, o modelo utilizado para o entendimento da fisiopatologia preconiza que gânglios da base não filtrariam adequadamente os impulsos corticais, acarretando uma certa liberação na atividade talâmica (Figura 2). 
Assim, os impulsos excitatórios originados no tálamo atingiriam o córtex órbito-frontal, criando um reforço que impediria o sujeito de retirar do foco de sua atenção certas preocupações que normalmente seriam consideradas irrelevantes
Uma maneira simplificada de entender o papel dos gânglios da base no TOC é considerar o circuito fronto-córtico-estriato-tálamo-cortical como um sistema elétrico fechado. Nessa idéia, o núcleo caudado (a porção estriatal da alça) deveria funcionar como um disjuntor elétrico e interromper o circuito toda vez que este apresentasse uma sobrecarga. Na criança, contudo, teríamos uma falha desse disjuntor, que, não interrompendo o circuito, deixaria o comportamento acontecendo sem parar.**
Depois de tratamento farmacológico e comportamental, observa-se uma redução da atividade metabólica nessas regiões
RESUMO: gânglios da base, núcleo caudado, giro do cíngulo anterior (pertencem aos circuitos orbitofronto-estriado-tálamo-cortical e cíngulo-estriado-tálamo-cortical presentes no córtex orbitofrontal) apresentam uma hipertaividade. Os núcleos da base deveriam conter essa hiperatividade, ao identificar uma sobrecarga, deveria interromper o circuito cessando os pensamentos obsessivos. Como não há uma interrupção, esses pensamentos ficam constantes. 
A hiperatividade dos genes promovem que a recaptação da serotonina na fenda sináptica seja maior e/ou aumento da captação pelos astrócitos, isso reduz a quantidade de serotonina disponível gerando os sintomas de TOC e depressão
Existe também a influência do sistema imunológica fisiopatologia do TOC o quadro se inicia após infecção por estreptococo beta-hemolítico do grupo A – febre reumática – com a hipótese de que os anticorpos contra esse estreptococo estabelecem uma reação cruzada com estruturas dos gânglios da base do cérebro
Estudos têm mostrado uma relação entre coréia de Sydenham, a manifestação da febre reumática no SNC, obsessões e tiques
Outras hipóteses de desenvolvimento são as experiências traumáticas ao longo da vida, fase final da gravidez e período pós-parto. No caso do nascimento de um filho, a hipótese neurológica são as alterações no nível central de ocitocina, além do que, no período pós-parto, normalmente se espera uma sensibilidade muito maior a qualquer tipo de ameaça à criança.
Quadro clínico em diferentes faixas etárias 
As obsessões são indesejáveis/intrusivas (pensamentos que vem de repente, invadem a cabeça e a pessoa não consegue tirar) gerando desconforto ou ansiedade.
· Os conteúdos mais comuns das obsessões são: agressividade, doenças, acidentes e morte (próprias ou de pessoas queridas), sujeira e contaminação, sexualidade e religiosidade e neutros (palavras ou músicas intrusivas) 
· Elas podem se manifestar como pensamentos indesejados ou impulsos egodistônico uma vez que esses impulsos, pensamentos e compulsões expressos NÃO estão consistentes com a autopercepção do indivíduo, ou seja, o paciente percebe que as obsessões são irracionais e, muitas vezes, sofre com isso.
· Preocupações com sujeira e contaminação (ex: medo de contrair Aids); obsessões somáticas (ex: aparência física, câncer); obsessões sexuais e religiosas (ex: idéias proibidas, pecado, sacrilégio, blasfêmia) que geram culpa
OBS: egossintônico X egodistônico
Egossintônico termo que se refere a comportamentos, valores e sentimentos que estão em harmonia com as necessidades do ego.
EX: transtornos em que a pessoa percebe a sua obsessão, perfeccionismo e controle como algo desejável à ela
Egodistônico é o oposto, refere-se a pensamentos e comportamentos (sonhos, impulsos, desejos, etc.) que estão em conflito com as necessidades e objetivos do ego
EX: no TOC, quando o paciente percebe um comportamento equivocado e identifica o seu prejuízo.
Já as compulsões podem ser observáveis ou não (ex: comportamentos mentais como rezar) e tem por objetivo aliviar temporariamente o mal-estar causado pelas obsessões
· As mais frequentes são de verificação (ex: autoexame físico, checar portas, fogão ou data de validade de alimentos por medo de causar um mal, assegurar-se de que não feriu ninguém), limpeza (ex: rituais de higiene, lavagem de objetos), ordenação ou simetria (ex: roupas no varal, sapatos e livros), contagem e repetição (ex: somas e divisões, repetir ações um certo número de vezes), colecionismo (ex: medo de se desfazer de jornais, embalagens, coletar coisas encontradas na rua)
· Pode ocorre dúvidas obsessivas sobre a fidelidade do parceiro (a) e tentativas de certificar se estão sendo traídos (ex: perguntas repetidas, procurar indícios de traição em roupas, celulares, emails, etc.)
A apresentação clínica é praticamente igual em crianças e adultos. 
Nas crianças, são mais freqüentes as obsessões de agressão, rituais de colecionismos e pior crítica. 
Já nos adultos, o mais freqüente são as obsessões sexuais.
Infância e adolescência
Os critérios diagnósticos para crianças e adultos são os mesmo, mas na infância não é essencial que o sintomas sejam excessivos ou irracionais.
Os sintomas presentes nas crianças são parecidos com os em adultos com TOC.
Na infância predominam pacientes do sexo masculino e tendem a ter início da sintomatologia mais precocemente está associado a comorbidades com tiques, presença de compulsões tic-like, pior crítica (quando a pessoa não avalia bem o que passa com ela. Ex: entende que esses comportamentos são ok?) e transmissibilidade genética
OBS: Compulsões tic-like: comportamentos semelhantes a tiques, porém realizados com o objetivo de diminuir a ansiedade, medo ou preocupação causados por uma obsessão (exemplos de compulsões tic-like: tocar, esfregar, dar pancadinhas, piscar os olhos ou olhar fixamente). Essas compulsões de certa maneira reforçam a associação entre TOC e tiques.
OBS: quanto mais precoce oinício, maior a chance de parentes terem TOC e/ou tiques (patogênese comum), sintomas de ordenação/simetria (nada pode estar torto), comorbidade com tricotilomania (impulso incontrolável de arrancar cabelo) e pior resposta ao tratamento medicamentoso.
Apesar de as compulsões serem frequentemente realizadas para prevenir ou diminuir o desconforto causado pelas obsessões, nem sempre elas possuem uma conexão real com o que tentam neutralizar ou prevenir. No caso das crianças, é normal que as compulsões surjam antes das obsessões
A demora no diagnóstico, normalmente, ocorre porque os sintomas só são percebidos de forma indireta, como lesões da pele (ex: lavagem excessiva das mãos) ou na gengiva (ex: escovação repetida), aumento do tempo gasto para realizar as atividades diárias ou quando há algum comprometimento escolar.
Idoso
Tendem a manter os sintomas apresentados na vida adulta, pois parece ser muito raro haver um início de TOC nesta fase da vida 
Fenômenos sensoriais há pacientes que descrevem experiências subjetivas desagradáveis precedendo os rituais, na ausência de obsessões, chamadas de “fenômenos sensoriais”, que são aliviados pelos comportamentos repetitivos
Capacidade crítica a maioria dos pacientes se envergonham dos sintomas e os considera excessivos ou irracionais, o que demonstra a presença de uma crítica boa 
Aspectos cognitivos há 6 domínios principais de crenças disfuncionais inter-relacionadas:
1) Responsabilidade pessoal exagerada
2) Superestimação de riscos
3) Hipervalorização dos pensamentos
4) Preocupação excessiva com a importância de controlar os pensamentos
5) Intolerância à incerteza
6) Perfeccionismo
Por isso que muitos pacientes avaliam exageradamente os perigos ou temem ser responsáveis por alguma catástrofe, ritualizando para “prevenir”.
Também tem os casos em que os pacientes não aceitam os pensamentos intrusivos, o que gera ansiedade e comportamentos de busca de segurança, os quais acabam reforçando crenças, gerando o círculo vicioso.
Subtipos
· TOC associados a tiques predominante em homens, inicio precoce dos sintomas, comorbidade com TDAH, tricotilomania, fobia social, transtorno bipolar, dismórfico corporal e uso de substâncias
· TOC de início precoce também associado ao sexo masculino, comorbidades com tiques, compulsões tic-like, maior número de compulsões e comorbidades, pior crítica e maior transmissibilidade genética
· TOC associado à infecção estreptocócica pessoas com histórico de Febre Reumática teriam início dos sintomas mais precoce, mais obsessões de agressão e compulsões de ordenação e mais comorbidade com tiques e transtorno dismórfico corporal (caracterizado pela preocupação com ≥ 1 defeito percebido na aparência física que não é aparente ou aparece apenas ligeiramente para outras pessoas)
Critérios diagnósticos
Tanto o DSM-V quando o CID-10 utilizam os mesmo critérios diagnósticos para crianças, adolescentes, adultos e idosos
OBS: apenas na infância não é extremamente necessário o reconhecimento de que os sintomas são excessivos ou irracionais
Para o diagnóstico, é necessária a ocorrência repetitiva de obsessões (pensamentos, imagens ou impulsos) e/ou compulsões.
Fatores de risco
Febre reumática, experiências traumáticas, fase final de gravidez e período pós-parto, susceptibilidade genética
· Temperamentais sintomas mais internalizantes, afetividade negativa mais alta, inibição do comportamento na infância
· Ambientais abuso físico e sexual na infância, outros eventos estressantes e traumáticos, infecção prévia por estreptococo beta-hemolítico do grupo A
· Genéticos e fisiológicos tem um parente de 1º grau com TOC dobram as chances de se ter TOC também. Se esse parente teve início precoce (na infância/adolescência), essa taxa aumenta 10x. Na parte das disfunções fisiológicas, estão as disfunções no córtex orbitofrontal, no córtex cingulado anterior e no estriado. 
Comorbidade
É regra no TOC a existência de outros transtornos, principalmente o depressivo e o ansioso. Podem ocorrer também, fobia social, TAG, fobia simples e transtornos de tiques.
Os transtornos de personalidade mais comuns no TOC são do grupo ansioso (dependente, evitador e obsessivo-compulsivo).
Transtornos do grupo dramático (ex: borderline) ou excêntrico (ex: esquizotípico, paranoide) também podem ocorrer, com implicações para o tratamento e o prognóstico
Nas crianças, as comorbidades mais comuns são ansiedade de separação, TDAH e transtornos de tiques costumam preceder o TOC
Nos adolescentes, observa-se maior taxa nos transtornos do espectro obsessivo-compulsivo, TEPT (transtorno de estresse pós-traumático), transtornos do controle de impulso, transtornos alimentares e abuso de substâncias.
Nos adultos, as comorbidades mais freqüentes são os transtornos somatoformes e de humor
Diagnósticos diferenciais
DDX do TOC na infância podem ocorrer sintomas de ansiedade isolados e que mudem ao longo do tempo. Crianças em torno de 2 anos, tem como parte de seu repertório de comportamentos normais a necessidade de que as coisas em seu ambiente estejam corretas, por isso, elas podem insistir em suas preferências de roupas ou alimentos e em rituais antes de dormir. Isso deve ser levado em consideração na hora da avaliação para que sintomas obsessivo-compulsivo sejam distinguidos de queixas de manifestações transitórias da idade
DDX do TOC no idoso mesmas considerações que para os adultos. Lembrar que nesta faixa etária podem ocorrer comportamentos de acumulação de objetos, sucata, lixo ou outras compulsões de colecionamento. A anamnese detalhada, exame psíquico, avaliação neurológica e os exames complementares auxiliam no ddx
Tratamento farmacológico e não farmacológico
A melhor eficiência é o tratamento combinado, farmacológico e psicoterápico.
O tratamento do TOC deve ser mantido por pelo menos 2 anos, devendo-se sempre buscar a dose mínima, segura e tolerável dos medicamentos indicados.
Tratamento em crianças
Há melhores resultados quando o processo é acompanhado de pessoas próximas ao paciente (pais, familiares, cuidadores e professores). Quanto menor a idade do paciente, maior deverá ser a participação da família no seu tratamento.
Recomenda-se iniciar o tratamento com terapia cognitivo-comportamental para casos leves e moderados. Combinação de terapia e farmacoterapia (Inibidor de Recaptação de Serotonina) para casos mais graves, com risco de suicídio ou comorbidade significativa com depressão.
O tratamento farmacológico é iniciado com doses mais baixas que as para o adulto com o intuito de diminuir a freqüência e intensidade dos efeitos colaterais que podem surgir nos primeiros dias de terapia com antidepressivos (vômitos, epigastralgia,sonolência, insônia, tontura).
Recomenda-se aumentar semanalmente a dose até alcançar a dose alvo, ou até a dose máxima tolerada pelo paciente, semelhantes as doses máximas propostas para o tratamento de adultos.
Tratamento no Idoso
Valem as mesmas diretrizes dos adultos, com titulação mais lenta da dose do antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) – fluoxetina, sertralina –e monitoramento mais freqüente das funções renal e hepática.
Tratamento dos casos resistentes e refratários
Considerando a alternativa de associação ISRS + neurolépticos, as doses máximas não costumam passar de 6 mg/dia para a risperidona, 20 mg/dia para olanzapina e 300 mg/dia para a quetiapina. 
Quando os ISRS ou a clomipramina são utilizados em associação com outras drogas serotonérgicas, pode ocorrer a síndrome serotonérgica, que é potencialmente grave e requer cuidados intensivos. Para o diagnóstico dessa síndrome, são necessários três dos seguintes sintomas: rebaixamento do nível de consciência, agitação, mioclonias, hiper-reflexia, sudorese, calafrios, tremores grosseiros de extremidade, diarreia, distúrbios da coordenação motora e febre
Em casos graves e incapacitantes, com comprovada refratariedade a múltiplas intervenções farmacológicas e à TCC, o tratamento cirúrgico pode ser uma opção. Existemdiversas técnicas cirúrgicas para o TOC, cujo alvo encontra-se num dos pontos do circuito córtico-estriado-tálamo-cortical. Algumas complicações podem ser observadas, como hemorragias no parênquima cerebral, crises convulsivas e infecções no sistema nervoso central (para EEP e neurocirurgias ablativas) ou cistos cerebrais (radiocirurgia)
RESUMO:
Tratamento adulto
1ª opção) Inibidor seletivo de recaptação de serotonina
2ª opção) troca do ISRS
3ª opção) inserir uma terapia comportamental + ISRS
4ª opção) associar ISRS + neurolépticos
5ª opção) associar ISRS + clomipramina (inibidor NÃO seletivo)
6ª opção) tratamento cirúrgico 
Crianças TCC + fluoxetina